盧　琦(綜述)，連小蘭(審校)

(1.北京市延慶縣醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 102100； 2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 100730)

銅與甲狀腺疾病的關(guān)系

盧琦1(綜述)，連小蘭2※(審校)

(1.北京市延慶縣醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 102100； 2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 100730)

1928年威斯康星大學(xué)哈特(Hart)研究證明，銅是生物正常生長發(fā)育所必需的微量元素之一。迄今為止，在人體已發(fā)現(xiàn)20余種含銅酶，包括酪氨酸酶、單胺氧化酶、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、血銅藍(lán)蛋白等，對于維持血紅蛋白、骨骼、心臟、中樞神經(jīng)、免疫系統(tǒng)等的正常功能有重要影響。其中與甲狀腺關(guān)系最為密切的是SOD。SOD在甲狀腺抗氧化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及甲狀腺激素的合成，活化，代謝過程中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)著重闡述銅與甲狀腺疾病的關(guān)系。

1銅在人體內(nèi)的含量及代謝

人體平均含銅150 mg，兒童較少。銅主要來自食物攝入，于小腸上部吸收，在肝臟與α-球蛋白牢固結(jié)合而合成銅藍(lán)蛋白(約占成人血漿銅的95%)，銅藍(lán)蛋白運(yùn)至外周，與細(xì)胞表面受體結(jié)合，銅釋放進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，后隨膽汁排出體外。血漿銅藍(lán)蛋白與銅含量可以調(diào)節(jié)小腸黏膜對銅的吸收，當(dāng)血漿銅藍(lán)蛋白和銅含量超過正常值時，腸道中的銅不再吸收。美國華盛頓大學(xué)2001年公布了銅的推薦攝入量[1]，人體銅需要量隨年齡增長，從新生兒200 μg/d增至成人的900 μg/d。特殊時期銅的需要量增加,如妊娠期增加至1000 μg/d，哺乳期增加至1300 μg/d。人體耐受最大銅攝入量同樣隨年齡波動，1～3歲1000 μg/d，成年10 000 μg/d。

2銅的生物化學(xué)和生理學(xué)作用

銅是正常人體必需的微量元素，是多種酶的活性組成成分。人體含銅酶，如包括銅藍(lán)蛋白的鐵氧化酶，參與血紅蛋白的合成，活性降低會導(dǎo)致類似鐵缺乏的貧血；賴氨酰氧化酶，參與結(jié)締組織中膠原和彈力蛋白的交聯(lián)，活性降低會影響骨、結(jié)締組織及血管的正常結(jié)構(gòu)及功能；多巴胺β羥化酶，催化大腦內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素，活性降低會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能異常；SOD是自由基的清除劑，活性降低與氧化應(yīng)激損害有關(guān)；單胺氧化酶，催化5-羥色胺的合成，在腦內(nèi)調(diào)節(jié)睡眠、攝食、體溫、精神情感性疾病等，在心血管系統(tǒng)參與血管收縮、血小板凝集及平滑肌細(xì)胞增殖；酪氨酸酶，參與黑色素的合成，活性降低會導(dǎo)致色素減少。

3銅與人體疾病

少量銅缺乏時，因為銅藍(lán)蛋白合成穩(wěn)定，血銅水平改變不明顯。嚴(yán)重銅缺乏時，可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減少、骨異常、骨骺纖維化。持續(xù)臨界銅缺乏導(dǎo)致心臟病、關(guān)節(jié)炎、頭發(fā)色素脫失和神經(jīng)系統(tǒng)異常(類似維生素B12缺乏)[2-3]。嚴(yán)重的基因紊亂導(dǎo)致銅代謝紊亂，繼而威脅患者生命[4]，如以銅吸收障礙為表現(xiàn)的門克斯病(Menkes disease)，一種罕見的致命的X連鎖疾病，銅聚集于腸黏膜，不能運(yùn)送到全身，導(dǎo)致肝臟和其他組織缺銅，血銅和銅藍(lán)蛋白降低，出現(xiàn)動脈發(fā)育缺陷、腦細(xì)胞退化、嚴(yán)重智力障礙，甚至死亡，而在營養(yǎng)性銅缺乏中常見的貧血和中性粒細(xì)胞減少，在本病中未見發(fā)生[5]；銅代謝異常，如肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson′s disease)，一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙疾病，銅在體內(nèi)過度蓄積，表現(xiàn)為不同程度的肝損害，腦退行性病變和角膜邊緣銅鹽沉著(K-F環(huán))。

4銅與甲狀腺疾病的關(guān)系

4.1銅與甲狀腺激素合成正常的甲狀腺功能依賴一定的營養(yǎng)狀態(tài)，尤其是碘、硒和酪氨酸[6-7]。碘和硒在甲狀腺激素穩(wěn)態(tài)中的作用已明確[8]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，銅對甲狀腺功能也有重要的影響。銅是酪氨酸代謝所必需的微量元素。甲狀腺激素合成過程中，碘的有機(jī)化及3-單碘酪氨酸、3,5二碘酪氨酸之間的偶聯(lián)都需要甲狀腺過氧化物酶催化，甲狀腺過氧化物酶的活性有賴于過氧化氫(H2O2)的存在。在H2O2生成的過程中，首先形成超氧陰離子，后者在SOD的作用下形成H2O2，H2O2在過氧化氫酶及谷胱甘肽過氧化物酶的催化作用下轉(zhuǎn)化為水和氧分子。在某種因素作用下，氧自由基及H2O2的產(chǎn)生超過機(jī)體對其的清除能力，可誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞凋亡[9]。細(xì)胞內(nèi)的SOD主要為銅/鋅SOD，鋅離子的作用主要是維持酶的二級結(jié)構(gòu)，銅離子的作用主要是保持酶的活性，如去除銅離子，酶活性喪失。升高的甲狀腺激素增加肝銅藍(lán)蛋白的合成和輸出，同時競爭性下調(diào)細(xì)胞內(nèi)含銅蛋白如金屬硫蛋白及SOD等在信使RNA水平的表達(dá)[10]。

4.2銅與甲狀腺疾病

4.2.1甲狀腺腫血銅水平與甲狀腺腫密切相關(guān)。Kazi等[11]的一個流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，甲狀腺腫患者的血銅、尿銅濃度均增加，鐵和碘相反，血促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone，TSH)顯著升高，游離三碘甲腺原氨酸、游離甲狀腺素降低。這種血銅和血鐵負(fù)相關(guān)可能與它們在小腸的競爭性吸收有關(guān)，升高的TSH可能沒有明顯的不利的臨床作用，但提示臨床甲狀腺功能減退危險增加。在另一個研究中，Giray等[12]觀察到與沒有甲狀腺疾病的健康對照者相比，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者的血銅升高，而且與三碘甲腺原氨酸、甲狀腺素比值相關(guān)，這種現(xiàn)象提示銅與甲狀腺激素代謝有關(guān)。

4.2.2甲狀腺功能亢進(jìn)癥甲狀腺功能亢進(jìn)時血銅升高。有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能亢進(jìn)癥時，升高的甲狀腺激素使銅藍(lán)蛋白濃度增加，同時體內(nèi)分解代謝增強(qiáng)，銅利用受阻，共同導(dǎo)致血銅增高[13]。陳新宇和胡云良[14]研究顯示，與健康對照組比較，30例甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者血銅明顯升高。

4.2.3甲狀腺炎關(guān)于甲狀腺炎時血銅水平的研究，結(jié)果不一致。既往研究認(rèn)為，微量元素影響甲狀腺功能[15]，甲狀腺激素影響微量元素尤其是鋅和銅的代謝[16]。Erdal等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在碘充足的土耳其安卡拉地區(qū)，與49例無甲狀腺疾病的對照者比較，伴亞臨床甲狀腺功能減退癥的43例橋本甲狀腺炎患者血硒、鐵濃度明顯低，血鎂濃度高，鋅和銅濃度無差異。橋本甲狀腺炎組經(jīng)甲狀腺激素替代治療甲功恢復(fù)正常后，與治療前相比，血硒、鐵、鎂、鋅、銅的濃度無差異，提示甲狀腺功能狀態(tài)與微量元素含量可能無關(guān)。這個研究結(jié)果與既往的研究是矛盾的，考慮可能與研究對象的碘充足狀態(tài)有關(guān)，在缺碘地區(qū)可能有不同的結(jié)果。

4.2.4甲狀腺激素抵抗綜合征血銅水平對甲狀腺激素抵抗綜合征的診斷有一定價值。甲狀腺激素通過甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptors,TR)發(fā)揮作用。TR分為TRα1和TRβ，β受體缺陷引起甲狀腺激素抵抗綜合征β(resistance to thyroid hormone β，RTHβ)，實驗室表現(xiàn)為血三碘甲腺原氨酸、甲狀腺素升高，及不被抑制的TSH，典型臨床表現(xiàn)如甲狀腺腫和注意缺陷多動綜合征少見，有些人無臨床表現(xiàn)或甲狀腺功能正常。同時，其他病理情況如垂體TSH分泌腺瘤或甲狀腺激素結(jié)合蛋白異常也可以表現(xiàn)為相似的實驗室檢查結(jié)果，使RTHβ的診斷更困難，最終，需要檢測突變的TRβ基因，然而，15%的RTHβ患者未發(fā)現(xiàn)突變基因[18]。如RTHβ被誤診為甲狀腺功能亢進(jìn)癥并予抗甲狀腺治療，除治療不良反應(yīng)外，對于兒童患者，嚴(yán)重干擾其生長發(fā)育。故此，需要一個簡單的生化標(biāo)志物診斷RTHβ。Mittag等[10]通過動物模型發(fā)現(xiàn)，升高的甲狀腺激素分別通過TRα1、TRβ調(diào)節(jié)硒、銅的代謝，經(jīng)三碘甲腺原氨酸處理的小鼠血硒/銅比值明顯改變，RTHβ時顯著升高，RTHα?xí)r顯著下降。相應(yīng)的在人類，與對照組比較，RTHβ者血硒/銅比值顯著升高。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，推斷RTHα患者血硒/銅比值改變應(yīng)與動物模型類似。而垂體TSH瘤所致的甲狀腺激素升高同時影響血硒和銅，凈影響輕微，故血硒/銅比值變化不大。綜上，血硒/銅比值有助于診斷RTH。

4.2.5甲狀腺癌甲狀腺癌患者存在銅代謝的異常。Kucharzewski等[19]測定了130例血和甲狀腺組織中銅、鋅及硒的濃度，其中包括50例無甲狀腺疾病的健康對照者及80例甲狀腺疾病患者(41例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、21例甲狀腺癌、18例彌漫性毒性甲狀腺腫)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有甲狀腺疾病者血銅、血鋅濃度高于對照組，血硒濃度低于對照組；與上述其他疾病相比，甲狀腺癌患者的血及甲狀腺組織中銅/鋅、銅/硒比值最高，這可能提示甲狀腺組織增生的進(jìn)展，具體機(jī)制不清，可能與銅參與DNA、RNA合成及細(xì)胞的分裂有關(guān)。Hasegawa等[20]研究20例正常甲狀腺、24例甲狀腺乳頭癌、23例甲狀腺濾泡狀腺瘤、13例甲狀腺濾泡癌及5例甲狀腺未分化癌的病理組織中過氧化物酶的表達(dá)，與正常甲狀腺組織比較，各種甲狀腺腫瘤組織Cu/Zn-SOD及過氧化氫酶的信使RNA表達(dá)減少(P<0.01)；與正常組織和分化型腫瘤相比，5例未分化癌的過氧化氫酶、Cu/Zn-SOD信使RNA的表達(dá)降低，提示未分化癌細(xì)胞比正常甲狀腺組織及分化型腫瘤細(xì)胞更容易受到氧自由基的損害。

5結(jié)語

銅與甲狀腺病理生理之間關(guān)系密切，并可能與其他微量元素產(chǎn)生交互作用，故銅/鋅、銅/硒比值可能是診斷甲狀腺激素抵抗綜合征、甲狀腺癌等比較好的生化指標(biāo)。但是，一些生理及病理變化可增加血銅及銅藍(lán)蛋白的活性，包括血容量改變、急性感染和炎癥反應(yīng)、妊娠、激素干擾、某些癌及吸煙等，使其不能準(zhǔn)確反映細(xì)胞內(nèi)銅依賴酶的活性。細(xì)胞色素氧化酶和紅細(xì)胞內(nèi)的SOD能否作為評價銅水平的潛在指標(biāo)[21]，尚需進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Copper IOM.Dietary reference intakes for vitamin A vitamin K,arsenic,boron,chromium,copper,iodine,iron,manganese,molybdenum,nickel,silicon,vanadium,and zinc[M].Washington:The National Academies Press,2001:224-257.

[2]Danks DM.Copper deficiency in humans[J].Ann Rev Nutr,1988,8:235-257.

[3]Kumar N,Gross JB,Ahlskog JE.Copper deficiency myelopathyproduces a clinical picture like subacute combined degeneration[J].Neurology,2004,63(1):33-39.

[4]Lalioti V,Muruais G,Tsuchiya Y,etal.Molecularmechanisms of copper homeostasis[J].Front Biosci,2009,14:4878-4903.

[5]Mason KE.A conspectus of research on copper metabolism and requirements of man[J].J Nutr,1979,109(11):1979-2066.

[6]Ordookhani A,Pearce EN,Hedayati M,etal.Assessment of thyroid function and urinary and breast milk iodine concentrations in healthy newborns and their mothers in Tehran[J].Clin Endocrinol,2007,67(2):175-179.

[7]Iftekhari MH,Eshraghian MR,Khosravi HM,etal.Effect of iron repletion and correction of iron deficiency on thyroid function in iron deficient Iranian adeloscent girls[J].Pak J Biol Sci,2007,10(2):255-260.

[8]Ohn KL,Walter RM,Keen CL.Copper deficiency affects selenoglutathione peroxidase and selenodeiodinase activities and antioxidant defense in weanling rats[J].Am J Clin Nutr,1994,59(3):654-658.

[9]陳家倫.臨床內(nèi)分泌學(xué)[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2011:281-287.

[10]Mittag J,Behrends T,Nordstr?m K,etal.Serum copper as a novel biomarker for resistance to thyroid hormone[J].Biochem,2012,443(1):103-109.

[11]Kazi TG,Kandhro GA,Afridi HI,etal.Interaction of copper with iron,iodine,and thyroid hormone status in goitrous patients[J].Biol Trace Elem Res,2010,134(3):265-279.

[12]Giray B,Arnaud J,Sayek I,etal.Trace elements status in multinodular goiter[J].J Trace Elem Med Biol,2010,24(2):106-110.

[13]顏世銘,洪昭毅,李增禧.實用元素醫(yī)學(xué)[M].鄭州:河南醫(yī)科大學(xué)出版社,1999:106-115.

[14]陳新宇,胡云良.甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者血清鋅、鐵、銅、鈣的測定及意義[J].江西醫(yī)學(xué)檢驗,2004,22(6):489-490.

[15]Cooper DS.Subclinical thyroid disease:consensus or conun-drum?[J].Clin Endocrinol(Oxf),2004,60(4):410-412.

[16]Henkin RI.Trace metals in endocrinology[J].Med Clin North Am,1976,60(4):779-797.

[17]Erdal M,Sahin M,Hasimi A,etal.Trace element levels in hashimoto thyroiditis patients with subclinical hypothyroidism[J].Biol Trace Elem Res,2008,123(1/3):1-7.

[18]Reutrakul S,Sadow PM,Pannain S,etal.Search for abnormalities of nuclear corepressors,coactivators,and a coregulator in families with resistance to thyroid hormone without mutations in thyroid hormone receptor β or α genes[J].J Clin Endocrinol Metab,2000,85(10):3609-3617.

[19]Kucharzewski M,Braziewicz J,Majewska U,etal.Copper,zinc,and selenium in whole blood and thyroid tissue of people with various thyroid diseases[J].Biol Trace Elem Res,2003,93(1/3):9-18.

[20]Hasegawa Y,Takano T,Miyauchi A,etal.Decreased expression of catalase mRNA in thyroid anaplastic carcinoma[J].Jpn J Clin Oncol,2003,33(1):6-9.

[21]Shils M,Shike M,Ross AC,etal.Modern nutrition in health and disease[M].10th ed.Philadelphia:Lippincott,Williams & Wilkins,2005:286-299.

摘要：銅是人體必需的微量元素之一，在生命活動中有重要作用。作為某些酶活性中心的組成部分，銅廣泛地參與生物體內(nèi)的氧化還原反應(yīng)，是電子傳遞體和某些氧載體不可缺少的輔因子。甲狀腺激素影響銅的代謝，不適當(dāng)?shù)你~水平干擾甲狀腺激素的合成及作用。在甲狀腺腫、甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺激素抵抗綜合征、甲狀腺癌等多種疾病狀態(tài)均發(fā)現(xiàn)銅代謝的異常，或許可以給甲狀腺疾病的診斷和治療提供一個方向。

關(guān)鍵詞:甲狀腺疾??；銅；含銅酶

Study on the Relationship between Copper and Thyroid DiseasesLUQi1,LIANXiao-lan2.(1.DepartmentofEndocrinology,YanqingCountyHospital,Beijing102100,China; 2.DepartmentofEndocrinology,PekingUnionMedicalCollegeHospitalAffiliatedtoChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China)

Abstract:As one of the essential trace elements,copper acts an important role in varies activities of the organism.Copper that consists of the active center of many enzymes takes part in redox reactions.Thyroid hormones effect on the metabolism of the copper,conversely,impaired copper level obstructs the synthesis and functions of thyroid hormones.Abnormal metabolism of copper has been found in various kinds of thyroid diseases,such as goiter,thyroiditis,hyperthyroidism,resistance to thyroid hormone and thyroid tumor,which may provide new direction to the diagnosis and treatment for thyroid diseases.

Key words:Thyroid diseases; Copper; Copper enzymes

收稿日期：2014-01-08修回日期：2014-09-28編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.010

中圖分類號：R446.1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)06-0986-03