張園園(綜述)，朱　筠(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，烏魯木齊 830011)

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活性維生素D3及其受體對(duì)糖尿病腎病的影響

張園園△(綜述)，朱筠※(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，烏魯木齊 830011)

摘要：半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，活性維生素D3，即1，25-二羥維生素D3[1-25(OH)2D3]在糖尿病相關(guān)治療研究中成為熱點(diǎn)。由于1-25(OH)2D3及其特異性受體在糖尿病腎病中有一定抑制腎臟纖維化作用而備受關(guān)注。其可能通過(guò)參與抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、減少纖維化因子釋放及氧化應(yīng)激等過(guò)程發(fā)揮作用，目前機(jī)制尚未完全明確。該文針對(duì)1-25(OH)2D3及其受體在腎臟中的表達(dá)及其相互作用進(jìn)行闡述,以期為糖尿病的預(yù)防和診治帶來(lái)新的契機(jī)。

關(guān)鍵詞：糖尿病腎??；活性維生素D3；維生素D受體

糖尿病腎病作為糖尿病重要的慢性微血管并發(fā)癥之一，其基本病理變化是腎小球基膜增厚、系膜基質(zhì)增生、細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行性沉積等，最終導(dǎo)致腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化。近些年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)活性維生素D3，即1，25-二羥維生素D3[1，25-dihydroxy vitamin D3，1，25(OH)2D3]除調(diào)節(jié)鈣磷代謝之外，還具有保護(hù)腎臟的新功能，同時(shí)，1,25-(OH)2D3特異性受體——維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)的介導(dǎo)作用也備受關(guān)注?，F(xiàn)就1,25-(OH)2D3及VDR在延緩糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展中的作用予以綜述。

1活性維生素D3對(duì)糖尿病腎病的影響

1.1活性維生素D3的體內(nèi)合成方式1,25-(OH)2D3的主要來(lái)源是人類(lèi)的光轉(zhuǎn)化，皮膚中的7-脫氫膽固醇在紫外線(xiàn)作用下，形成異構(gòu)前體維生素D3，又在體溫作用下轉(zhuǎn)變成維生素D3，隨之被輸送到肝臟,經(jīng)歷了第一次25-羥化酶修飾，形成生產(chǎn)循環(huán)形式的維生素D，即25-OH-D3；在生理濃度范圍,25-OH-D3沒(méi)有自己的作用,而只是活性激素的前體，在甲狀旁腺激素促進(jìn)下,由1α-羥化酶將25-OH-D3轉(zhuǎn)變成1,25-(OH)2D3,即活性或激素型維生素D3；1,25-(OH)2D3,形成主要在腎,特別是在近曲小管細(xì)胞[1-2]。同時(shí)有研究已證實(shí),腎外多處也可合成1,25-(OH)2D3,如皮膚和巨噬細(xì)胞中都有1α-羥化酶,有可能起自分泌或旁分泌的作用，具有將25-OH-D3轉(zhuǎn)變成1,25-(OH)2D3的能力[3-4]。但這種轉(zhuǎn)變其量甚微，目前對(duì)其生理意義尚不清楚。

1.2活性維生素D3對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)的抑制作用眾所周知，血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)、血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)是RAS的主要效應(yīng)分子，AGT及AngⅡ的持續(xù)活化不僅引起高血壓，還對(duì)腎實(shí)質(zhì)造成損害，這也是糖尿病腎臟疾病發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)主要原因，貫穿了糖尿病腎臟疾病的眾多病理途徑[如腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變、細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的沉積、細(xì)胞因子的產(chǎn)生、氧化應(yīng)激、足細(xì)胞的破壞、腎間質(zhì)纖維化等]。Liao等[5]研究發(fā)現(xiàn)，坎地沙坦可減少尿Ⅳ型膠原蛋白和白蛋白排泄，改善腎小球肥大和系膜基質(zhì)沉積，降低巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及腎小球硬化程度。因而，1,25-(OH)2D3可能通過(guò)抑制RAS在糖尿病腎小管病變的進(jìn)展中起保護(hù)作用。研究表明，核因子κB參與AGT的表達(dá)，1,25-(OH)2D3可能通過(guò)兩種方式減少RAS相關(guān)因子的合成，①1,25-(OH)2D3可通過(guò)減少核因子κB抑制劑(IκB-α)的磷酸化，使非磷酸化的IκB-α水平升高，減少核因子κB核異位，降低核因子的活性，并通過(guò)上述途徑抑制高糖誘導(dǎo)的AGT表達(dá)[6]；②核因子κB的活性亞基p65/p50可與AGT基因啟動(dòng)子結(jié)合，刺激暴露在高糖環(huán)境下的系膜細(xì)胞及腎小囊臟層細(xì)胞AGT的表達(dá)，1,25-(OH)2D3的干預(yù)可干擾這種結(jié)合，阻斷高糖誘導(dǎo)的核因子κB通路過(guò)度活化，抑制AGT的表達(dá)，減少AngⅡ的合成；同時(shí)，1,25-(OH)2D3可阻斷腎素信使RNA啟動(dòng)子上的CAMP反應(yīng)元件抑制腎素基因的轉(zhuǎn)錄，降低腎素、AngⅡ水平[7]。故由AngⅡ增加所致的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增殖、肥大、腎間質(zhì)纖維化及腎小球硬化均有不同程度減輕。Forman 等[8]對(duì)184例受試者血清25-OH-D3水平與RAS相關(guān)因子進(jìn)行了研究，通過(guò)對(duì)血25-OH-D3不同水平的受試者檢測(cè)血漿中血管緊張素I及腎血流量對(duì)AngⅡ的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)血25-OH-D3缺乏的受試者中AngⅡ水平較高，而且其對(duì)腎血流量及對(duì)AngⅡ的反應(yīng)明顯要遲鈍。推測(cè)血漿25-OH-D3水平能下調(diào)RAS相關(guān)因子，抑制RAS的激活。研究顯示，通過(guò)1,25-(OH)2D3治療后，AngⅡ 1型受體、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶2、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶4和p67 phox表達(dá)降低；在血壓正常人中給予1,25-(OH)2D3處理20 h后，可阻止腎臟血管中AngⅡ誘導(dǎo)的活性氧類(lèi)增加和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶2、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶4及p67phox的過(guò)表達(dá)；人VDR特異性拮抗劑(TEI-9647)可削弱1,25-(OH)2D3對(duì)上述的作用[9]。理論上，AngⅡ受體阻滯劑對(duì)糖尿病腎病有一定的保護(hù)作用，但由于負(fù)反饋調(diào)節(jié)引起繼發(fā)性腎素增加，又削弱了其抑制RAS的效果。研究顯示，聯(lián)合使用Ang Ⅱ 1型受體阻滯劑和維生素D類(lèi)似物可減少尿蛋白水平、調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過(guò)功能、減輕腎間質(zhì)纖維化[10]。Ohara等[11]觀(guān)察AngⅡ受體阻滯劑和1,25-(OH)2D3聯(lián)合治療對(duì)糖尿病腎病小鼠的療效，以尿蛋白/肌酐比、腎素及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)β1水平作為療效判斷；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病腎病中，1,25-(OH)2D3及AngⅡ受體阻滯劑聯(lián)合使用可抑制TGF-β1的表達(dá)，抑制繼發(fā)性腎素升高，進(jìn)一步降低尿蛋白水平，減慢糖尿病腎病的進(jìn)展。

1.3維生素D3拮抗纖維化及其相關(guān)因子的作用在糖尿病腎病進(jìn)程中伴隨多種轉(zhuǎn)化因子、趨化因子的釋放，其通過(guò)促進(jìn)腎小球ECM成分的合成(如各型膠原蛋白、纖維鏈接蛋白)、抑制降解ECM的酶、激活部分炎性因子釋放等機(jī)制，參與腎小球肥大、影響ECM代謝，加速腎臟的損傷，最終導(dǎo)致腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化。TGF-β1就是一個(gè)強(qiáng)力的致纖維化因子，高糖可上調(diào)其在腎小球系膜細(xì)胞中的表達(dá)，并介導(dǎo)成纖維細(xì)胞、生長(zhǎng)因子和血小板衍生生長(zhǎng)因子的致纖維化作用，刺激ECM蛋白的合成，減少基質(zhì)的降解，促進(jìn)足細(xì)胞凋亡，在糖尿病腎小球硬化中起關(guān)鍵作用。有研究認(rèn)為，增高TGF-β1的活性能刺激腎小管上皮和間質(zhì)纖維母細(xì)胞過(guò)度產(chǎn)生基質(zhì)，引起腎小管上皮細(xì)胞損傷或分化導(dǎo)致間質(zhì)纖維化發(fā)生[12-13]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，2型糖尿病基因模型db/db小鼠的腎臟皮質(zhì)檢測(cè)到TGF-β1信使RNA、TGF-βⅡ型受體、SmaD3在細(xì)胞核的聚集和核蛋白結(jié)合淀粉分支酶都上調(diào)，其中Smad3結(jié)合TGF-β1配體后磷酸化，異位進(jìn)入細(xì)胞核，并參與TGF-β1靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)[14-15]。文獻(xiàn)報(bào)道，1,25-(OH)2D3具有抗纖維化、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化以及多種獨(dú)立于鈣、磷代謝之外的作用[16]，可能通過(guò)降低TGF-β1活性，抑制TGF-β1表達(dá)而發(fā)揮作用。有研究證實(shí)，在慢性腎病腎移植的大鼠中，給予1,25-(OH)2D3的移植腎組織均較對(duì)照組有不同程度的病理學(xué)改善，血肌酐水平下降、TGF-β1信使RNA水平降低，同時(shí)移植腎間質(zhì)的纖維化程度也有所改善[17]。Li等[18]在培養(yǎng)大鼠腎臟間質(zhì)成纖維細(xì)胞中，1,25-(OH)2D3可劑量依賴(lài)性地抑制由TGF-β1誘導(dǎo)的α平滑肌抗體(α-SMA)的表達(dá)，同時(shí)抑制1型膠原蛋白的表達(dá)；1,25-(OH)2D3可通過(guò)抑制TGF-β1繼而抑制ECM沉積而發(fā)揮腎臟保護(hù)的作用。此外，1,25-(OH)2D3對(duì)TGF-β1的抑制作用不僅體現(xiàn)在糖尿病腎病中，糖尿病大鼠的心臟中也有類(lèi)似報(bào)道，有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，1,25-(OH)2D3可降低心肌組織中TGF-β1表達(dá)，減輕2型糖尿病大鼠心肌纖維化，起到心臟的預(yù)防保護(hù)作用[19]。上述證據(jù)顯示，1,25-(OH)2D3可部分通過(guò)抑制相關(guān)細(xì)胞因子途徑，降低TGF-β1水平而減輕腎臟纖維化程度，延緩腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展。

2VDR與糖尿病腎病的關(guān)系

2.1VDR的生物學(xué)效用VDR是介導(dǎo)1,25-(OH)2D3發(fā)揮生物效應(yīng)的核內(nèi)生物大分子，屬于核受體超家族成員，VDR分為核受體和膜受體兩大類(lèi)[20]。膜受體主要參與鈣磷平衡的維持；核受體通過(guò)影響基因的表達(dá)，控制相應(yīng)蛋白質(zhì)的合成。1,25-(OH)2D3與核受體結(jié)合后，與維生素D反應(yīng)原件共同作用引起靶基因啟動(dòng)子發(fā)生構(gòu)象改變，影響靶基因信使RNA的表達(dá)及蛋白質(zhì)的合成[21]。VDR在人體內(nèi)廣泛存在，文獻(xiàn)報(bào)道，VDR在多達(dá)30種組織和細(xì)胞中表達(dá)，在腎臟VDR選擇性地分布于腎小球系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、近曲小管、遠(yuǎn)曲小管、集合管和髓袢升支[20]。

2.2VDR對(duì)糖尿病腎病的調(diào)節(jié)VDR作為1,25-(OH)2D3特異性核受體，可通過(guò)與1,25-(OH)2D3結(jié)合介導(dǎo)其發(fā)揮生物學(xué)作用，而未與1,25-(OH)2D3結(jié)合的受體可存在于循環(huán)中，發(fā)揮類(lèi)似細(xì)胞信號(hào)因子樣作用。近期有研究顯示，VDR可通過(guò)抑制RAS以減弱腎臟纖維化，在VDR基因剔除小鼠中，AngⅡ出現(xiàn)堆積，同時(shí)產(chǎn)生大量ECM(纖維鏈接蛋白，膠原蛋白等)，促使腎臟損傷；VDR可能通過(guò)直接或間接的方式刺激腎臟纖維化相關(guān)靶點(diǎn)(如RAS、ECM等)，激活腎臟纖維化相關(guān)因子通路最終導(dǎo)致間質(zhì)纖維化或腎小球硬化[22]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，人近端腎小管上皮細(xì)胞HK-2在基因和蛋白水平均表達(dá)VDR，高糖可下調(diào)HK-2細(xì)胞VDR 信使RNA和蛋白的表達(dá)；同時(shí)，該實(shí)驗(yàn)研究采用雙熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)系統(tǒng)，將熒光素酶基因報(bào)告質(zhì)粒(或?qū)φ召|(zhì)粒)在高糖環(huán)境下可顯著降低HK-2細(xì)胞內(nèi)VDR的基因轉(zhuǎn)錄活性[23]。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示高糖狀態(tài)下，HK-2細(xì)胞上VDR的表達(dá)及轉(zhuǎn)錄活性均下降，VDR的下調(diào)可能參與糖尿病腎小管病變。Verouti等[24]研究發(fā)現(xiàn)，人足細(xì)胞可表達(dá)VDR和retinoid X receptor(RXR)，在核內(nèi)VDR可與RXR結(jié)合，使VDR降低而失去對(duì)腎臟的保護(hù)作用，其中腎小球足細(xì)胞標(biāo)志蛋白(podocalyxin)的活性明顯降低，尿液podocalyxin水平明顯增高。這種調(diào)節(jié)可能與VDR特異性結(jié)合podocalyxin啟動(dòng)子上游位點(diǎn)有關(guān)。最近有報(bào)道指出，VDR潛在的腎臟保護(hù)機(jī)制與足細(xì)胞VDR信號(hào)通路抗腎小球硬化、ECM堆積有關(guān)；并通過(guò)巨噬細(xì)胞的VDR信號(hào)通路拮抗血管粥樣硬化[25-26]。同時(shí)，Martin等[27]在對(duì)8個(gè)VDR單核苷酸多態(tài)性、CYP2R1及CYP2781基因的研究中，通過(guò)對(duì)1329例1型糖尿病基因型的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)一種罕見(jiàn)的AGT單體對(duì)糖尿病腎病具有明顯的保護(hù)作用。因此，VDR單核苷酸能預(yù)防1型糖尿病患者糖尿病腎病的發(fā)生。

3活性維生素D3和VDR的相互作用

1,25-(OH)2D3各種生物學(xué)效應(yīng)多由VDR介導(dǎo)，與各種細(xì)胞上VDR結(jié)合后通過(guò)1,25-(OH)2D3-VDR信號(hào)通路發(fā)揮其生物學(xué)效能。 通過(guò)對(duì)相關(guān)靶細(xì)胞的分析研究顯示，靶細(xì)胞對(duì)1,25-(OH)2D3的反應(yīng)性與細(xì)胞內(nèi)VDR的表達(dá)水平直接相關(guān)，1,25-(OH)2D3對(duì)VDR可能存在正反饋調(diào)節(jié)[28-29]。利用放射配體結(jié)合分析法進(jìn)行的體內(nèi)及離體試驗(yàn)結(jié)果表明，1,25-(OH)2D3對(duì)VDR結(jié)合活性的調(diào)節(jié)作用主要表現(xiàn)為一種向上調(diào)節(jié)，在受體表達(dá)調(diào)節(jié)中，最重要的調(diào)節(jié)機(jī)制是1,25-(OH)2D3對(duì)VDR表達(dá)的自身調(diào)節(jié)；在蛋白水平上1,25-(OH)2D3對(duì)許多組織細(xì)胞的VDR有上調(diào)作用，甚至可在轉(zhuǎn)錄后通過(guò)延長(zhǎng)蛋白的半衰期調(diào)節(jié)蛋白水平；但在信使RNA水平上表現(xiàn)較為復(fù)雜，可為向上調(diào)節(jié)作用或無(wú)調(diào)節(jié)作用[28-30]。Chow等[30]通過(guò)研究1,25-(OH)2D3干預(yù)后，核受體、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及相關(guān)酶類(lèi)在大鼠腎臟中的變化；部分結(jié)果顯示，1,25-(OH)2D3治療后腎臟中VDR信使RNA及蛋白水平有明顯增加(2~20倍)，但在大鼠肝臟和腸道中未出現(xiàn)明顯上述結(jié)果；提示同樣作為VDR表達(dá)豐富的器官，VDR有重要的腎臟特異性作用，可受1,25-(OH)2D3的正向調(diào)節(jié)。有體外實(shí)驗(yàn)顯示，1,25-(OH)2D3可逆轉(zhuǎn)高糖條件下HK-2細(xì)胞VDR信使RNA和蛋白表達(dá)以及基因轉(zhuǎn)錄活性下調(diào)，上調(diào)VDR表達(dá)，并可能通過(guò)正反饋效應(yīng)進(jìn)一步發(fā)揮其生物學(xué)作用[23]。

4小結(jié)

1,25-(OH)2D3可改善糖尿病腎病病理生理過(guò)程：①通過(guò)與VDR結(jié)合后介導(dǎo)1,25-(OH)2D3-VDR信號(hào)通路；②通過(guò)刺激VDR高表達(dá)，未與1,25-(OH)2D3結(jié)合的VDR可存在于循環(huán)中，以細(xì)胞因子的身份發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用。在1,25-(OH)2D3-VDR 信號(hào)通路中作為配體的1,25-(OH)2D3可能通過(guò)正反饋形式促進(jìn)VDR表達(dá)，以擴(kuò)大1,25-(OH)2D3的生物學(xué)效能。但目前機(jī)制并不明確，需要進(jìn)一步研究證明，可能成為未來(lái)研究的潛在方向。同時(shí)，外源性補(bǔ)充1,25-(OH)2D3可能為糖尿病腎病及相關(guān)并發(fā)癥的防治提供新思路。

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The Impacts of Active Vitamin D3and Its Receptor on Diabetic Nephropathy

ZHANGYuan-yuan,ZHUJun.

(DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China)

Abstract：For more than half a century,the research of active vitamin D3 (1,25-(OH)2D3) has been the hot spot of diabetic nephropathy(DN) therapy.Active vitamin D3 and its specific receptors vitamin D receptor (VDR) play a protective role in renal fibrosis of DN.It may suppress the activation of renin-angiotensin system (RAS) system,reduce the release of fibrosis factors and the oxidative stress,though the underlying mechanism is still unclear.Here mainly expounds the positive effects and interaction of active vitamin D3 and VDR in the regulation of DN which may bring a new opportunity for the prevention and treatment of DN.

Key words：Diabetic nephropathy; Active vitamin D3； Vitamin D receptor

收稿日期：2014-09-05修回日期：2014-12-23編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.041

中圖分類(lèi)號(hào):R587.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)07-1257-04