豆路沙(綜述)，溫俊平(審校)

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福州 350003； 2.福建中醫(yī)藥大學(xué) 福建省立醫(yī)院內(nèi)分泌科 福建省立醫(yī)院內(nèi)分泌研究室，福州 350001)

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分子生物醫(yī)學(xué)

胎球蛋白A與礦物質(zhì)代謝及血管鈣化的研究進展

豆路沙1△(綜述)，溫俊平2※(審校)

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福州 350003； 2.福建中醫(yī)藥大學(xué) 福建省立醫(yī)院內(nèi)分泌科 福建省立醫(yī)院內(nèi)分泌研究室，福州 350001)

摘要：人體血清中鈣磷水平是由調(diào)鈣素和排磷素共同嚴(yán)密調(diào)節(jié)的，這兩類物質(zhì)主要作用于腸道、腎臟和骨骼。然而，鈣磷的異位沉積卻是人體中常見的病理過程。因此，人體需某種機制來阻止上述病理過程，即阻止異位鈣化。胎球蛋白A(Fetuin-A)通過形成可溶性礦物質(zhì)復(fù)合物來抑制鈣磷的異位沉積，這種可溶性的礦物質(zhì)被命名為胎球蛋白礦物質(zhì)混合體或卡爾奇蛋白顆粒。病理性鈣化可影響所有的軟組織，尤其是血管鈣化，然而Fetuin-A在抑制血管鈣化方面仍未達成共識。

關(guān)鍵詞：胎球蛋白A；血管鈣化；礦物質(zhì)代謝

胎球蛋白A (Fetuin-A)最先是從牛的血清中提取出來的，現(xiàn)在常被稱為Fetuin-A或a2-HS糖蛋白(alpha-2-HS-glycoprotein，AHSG)；Fetuin-A是個多功能蛋白，通過結(jié)合礦物質(zhì)、脂質(zhì)和凝集素，抵抗轉(zhuǎn)化生長因子和胰島素受體信號與蛋白酶相互作用等機制參與生物礦化、炎癥反應(yīng)及代謝性疾病等病理生理過程[1]。2008年，Jahnen-Dechent等[2]通過剔除小鼠基因進行的遺傳學(xué)研究證實Fetuin-A在維持礦物質(zhì)平衡方面發(fā)揮重要作用。眾所周知，病理性鈣化可影響體內(nèi)所有的軟組織，而血管鈣化最常見；多數(shù)臨床研究已證實，透析患者易發(fā)生血管鈣化，F(xiàn)etuin-A與血管鈣化的相關(guān)性在該類患者表現(xiàn)較為突出，因此多數(shù)學(xué)者以透析患者為對象研究Fetuin-A與血管鈣化的相關(guān)性[3-4]。但在非透析患者中兩者的相關(guān)性研究尚未達成共識?，F(xiàn)就近幾年國內(nèi)外Fetuin-A對礦物質(zhì)代謝及血管鈣化作用的相關(guān)性研究予以綜述。

1Fetuin-A與礦物質(zhì)代謝

1.1Fetuin-A與生物礦化Fetuin-A是肝源性血清糖蛋白，而研究卻發(fā)現(xiàn)其是骨組織中含量最豐富的非膠原蛋白[5]。早在1978年，Triffitt等[6]就已研究證實，F(xiàn)etuin-A通過和羥基磷灰石緊密地結(jié)合而積聚在礦化的組織中。隨后又一項體外研究發(fā)現(xiàn)，脫鈣骨在Fetuin-A耗盡的血清中不能被再次鈣化，而在加入Fetuin-A后則發(fā)生了礦化[7]。最近，Seto等[8]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)etuin-A基因缺乏的小鼠(Ahsg-/-)出現(xiàn)股骨頭發(fā)育不良、骨皮質(zhì)增厚及股骨長度明顯短于野生型小鼠的現(xiàn)象，推測Fetuin-A可調(diào)控出生后骨骼的生長和重構(gòu)及抑制骨骺軟骨過早鈣化。另外，臨床研究還發(fā)現(xiàn)，低水平的Fetuin-A與多種疾病伴發(fā)的鈣化相關(guān)，例如透析患者的血管鈣化和心血管病死率、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者營養(yǎng)障礙性的鈣化、2型糖尿病患者大動脈瓣膜鈣化、動脈粥樣硬化及周圍血管病變[9-10]。Fetuin-A不僅參與生理性礦化，在病理性礦化中也發(fā)揮重要作用。

1.2Fetuin-A與骨密度Fetuin-A的骨礦化作用在體外及動物實驗中均得以證實[6，8]，而人類相關(guān)的研究并不多見。一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)etuin-A與老年女性的骨密度呈正相關(guān)，而在老年男性中無明顯相關(guān)性[11]。該研究有意義的結(jié)果僅限于老年女性，且對于骨質(zhì)疏松癥或脆性骨折診斷有價值的相關(guān)指標(biāo)還不完善。隨后有研究發(fā)現(xiàn)，在非糖尿病的老年女性中，血清中的Fetuin-A與骨密度呈正相關(guān)，但與骨吸收生物標(biāo)志物Ⅰ型C端肽膠原蛋白呈負(fù)相關(guān)，由此推測Fetuin-A可通過提高骨礦化和抑制骨吸收的作用來維持骨密度水平[12]。近期，一項關(guān)于2型糖尿病患者Fetuin-A與骨代謝生物標(biāo)志物相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，在女性患者中，F(xiàn)etuin-A與C端肽膠原蛋白呈負(fù)相關(guān)，而男性患者中Fetuin-A與骨堿性磷酸酶呈正相關(guān)[13]。以上研究均為橫斷面研究，未來需要大樣本的前瞻性研究致力于Fetuin-A與骨折風(fēng)險的相關(guān)性研究，為Fetuin-A作為骨質(zhì)疏松癥及脆性骨折生物標(biāo)志物提供強有力的依據(jù)。

2Fetuin-A與血管鈣化

2.1Fetuin-A與透析患者血管鈣化的相關(guān)性Fetuin-A阻止磷灰石形成過程已在體外試驗中被明確證實[7-8]，但在臨床人群研究方面尚未達成共識。動脈血管硬化是機體異位鈣化的常見部位，而在透析患者中表現(xiàn)較為突出[14-15]，所以，不難推測Fetuin-A抑制血管鈣化的功能在此種患者體內(nèi)表現(xiàn)最明顯。Ketteler等[16]發(fā)現(xiàn)，血液透析患者血清中Fetuin-A的水平明顯低于正常人；在體外試驗中，低水平Fetuin-A患者的血清不能阻止磷灰石形成；更重要的是，低水平的Fetuin-A與血液透析患者的心血管病變及全因病死率相關(guān)，其機制可能是低水平的Fetuin-A加速了血管的鈣化。有學(xué)者就Fetuin-A與冠狀動脈硬化程度做了相關(guān)研究，通過多層螺旋CT對冠狀動脈進行鈣化積分評估，發(fā)現(xiàn)在血液透析患者中Fetuin-A水平與其冠狀動脈鈣化積分呈負(fù)相關(guān)[3-4]。因此有學(xué)者提出，F(xiàn)etuin-A水平可作為血液透析患者冠狀動脈鈣化1年內(nèi)增長值的生物預(yù)測指標(biāo)[17]。由上述的研究可知，F(xiàn)etuin-A可能是預(yù)測透析患者病死率及血管鈣化程度的一個全新的生物指標(biāo)。

2.2Fetuin-A與非透析患者血管鈣化的相關(guān)性Fetuin-A在非透析人群中的鈣化抑制作用仍未達成共識。與上述研究結(jié)果相反，Mehrotra等[18]發(fā)現(xiàn)，血清Fetuin-A水平與未透析糖尿病腎病患者的冠狀動脈鈣化積分呈正相關(guān)。然而，Mikami等[19]臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清Fetuin-A水平與未透析糖尿病腎病患者的冠狀動脈鈣化積分無明顯相關(guān)性。一項以社區(qū)人群為對象的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)etuin-A血清水平與其冠狀動脈鈣化積分呈負(fù)相關(guān)[20]。又有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)etuin-A水平與缺血性卒中及心肌梗死發(fā)生率均存在相關(guān)性[21]。雖然以上研究結(jié)果不一致，但仍可推斷在粥樣硬化鈣化發(fā)展過程中，F(xiàn)etuin-A作為血管鈣化的生物標(biāo)志物可能存在一個短暫的過渡相，但具體原因不清。

2.3Fetuin-A評價血管鈣化的影響因素對于不同研究得出Fetuin-A與血管鈣化關(guān)系不一致的研究結(jié)果，主要是Fetuin-A自身對其他影響血管鈣化代謝因素的作用[22]、透析患者血清中Fetuin-A-礦物鹽復(fù)合物(fetuin-mineral complexes，F(xiàn)MC)對Fetuin-A的測定干擾[23]以及其他血管鈣化抑制物質(zhì)等的影響造成的。

2.3.1Fetuin-A與胰島素抵抗及血管鈣化Laughlin等[24]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)etuin-A與心血管疾病病死率的關(guān)系在非糖尿病和糖尿病人群中呈現(xiàn)雙向性，即低Fetuin-A水平增加非糖尿病人群76%心血管死亡風(fēng)險，而降低糖尿病人群57%的心血管死亡風(fēng)險。而這被認(rèn)為與Fetuin-A除了抑制血管鈣化外還參與胰島素抵抗和代謝失調(diào)節(jié)有關(guān)；與野生型小鼠比較，F(xiàn)etuin-A 基因剔除小鼠的嚴(yán)重異位鈣化而胰島素敏感性增加的表型也證實了Fetuin-A的雙向作用[22]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病自身的存在及服用的對抗糖尿病伴發(fā)的代謝性疾病(血脂異常、高血壓)藥物，均可影響Fetuin-A的功能和改變其水平[19]。因此，在評價Fetuin-A與血管鈣化相關(guān)性的研究中，糖尿病等代謝因素及腎功能不全等混雜因素都必須考慮，避免其掩蓋最初的相關(guān)性。

2.3.2FMC與血管鈣化Hamano等[23]研究已證實，在嚴(yán)重腎臟功能不全患者血清Fetuin-A可與礦物鹽結(jié)合形成可溶性的FMC來阻止異位鈣化;但在FMC中的Fetuin-A也能被酶聯(lián)免疫吸附法檢測出來而影響臨床評估Fetuin-A與血管鈣化的相關(guān)性，尤其是在透析患者中；同時，他們用離心的方法將慢性腎臟疾病患者血清FMC中的Fetuin-A與上清液中的Fetuin-A(未與礦物質(zhì)結(jié)合的Fetuin-A)分離開來，發(fā)現(xiàn)是上清液中的Fetuin-A水平與冠狀動脈鈣化呈負(fù)相關(guān)而不是血清總Fetuin-A水平。因此，對于Fetuin-A與血管鈣化在糖尿病及慢性腎臟疾病3~4期患者中的相關(guān)性不一致的現(xiàn)象，可以用上清液中的Fetuin-A和(或)FMC/總Fetuin-A測定結(jié)果來解釋。

2.3.3其他血管鈣化抑制劑的存在研究表明，體內(nèi)存在其他血管鈣化調(diào)節(jié)劑(如：基質(zhì)Gla蛋白、護骨素及骨橋蛋白[25-26])，但不排除其他未知鈣化調(diào)節(jié)劑的存在。研究表明，F(xiàn)etuin-A基因缺乏小鼠的表型幾乎正常，然而當(dāng)這些小鼠模型的DBA/2基因被剔除時，則表現(xiàn)出嚴(yán)重的異位鈣化[27]，其結(jié)果表明1個或多個基因參與調(diào)解Fetuin-A的功能。在一些條件下，除Fetuin-A外，其他因素對血管鈣化的影響可能更大，其也可能和Fetuin-A相互作用，共同調(diào)節(jié)血管鈣化；因此了解血管鈣化時，也應(yīng)當(dāng)考慮這些因素。事實上，Emoto等[28]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，血清Fetuin-A與血清基質(zhì)Gla蛋白呈正相關(guān)。文獻報道，基質(zhì)Gla蛋白是FMC結(jié)構(gòu)的組成成分[29]，這預(yù)示基質(zhì)Gla蛋白參與Fetuin-A抑制鈣化的生化過程中。然而，F(xiàn)MC的形成是否是Fetuin-A及基質(zhì)Gla蛋白抑制血管鈣化作用的決定性成分，需進一步研究證實。

3展望

研究證實，在健康的老年女性中血清Fetuin-A水平與骨密度呈正相關(guān)，進一步闡明Fetuin-A對骨結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)解機制，為防止及治療骨質(zhì)疏松癥提供了一個全新的靶點。但對Fetuin-A與骨密度相關(guān)性的研究多為橫斷面研究，未來需要更多的前瞻性研究來證實Fetuin-A對骨質(zhì)疏松癥或脆性骨折的預(yù)測價值。至于血管鈣化，在非透析患者中，F(xiàn)etuin-A對動脈鈣化是促進還是抑制,或是兩者之間無明顯相關(guān)性存在，仍需進一步探索。

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Progress in Study of Fetuin-A Associated with Mineral Metabolism and Vascular Calcification

DOULu-sha1,WENJun-ping2.

(1.FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine，F(xiàn)uzhou350003,China; 2.FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine/DepartmentofEndocrinology，ResearchLaboratoryofEndocrinology,FujianProvincialHospital,Fuzhou350001,China)

Abstract：Calcium and phosphate levels in blood are tightly regulated through the concerted action of calciotropic hormones and phosphatonins,mainly acting on the gut,kidneys,and bone.Nevertheless,ectopic deposition of calcium and phosphorus is a common pathological event in human,and some mechanisms are needed to stop the pathologic process.Numerous studies show that fetuin-A inhibit the ectopic deposition by forming soluble mineral complexes,which are termed as fetuin-mineral complex (FMC).Pathological calcification can affect all of the soft tissue，particularly，vascular calcification.However，the reported findings in the field of vascular calcification are controversial.

Key words：Fetuin-A； Vascular calcification； Mineral metabolism

收稿日期：2014-06-05修回日期：2014-08-28編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學(xué)基金(81170774)；福建省自然科學(xué)基金(2011J01127，2012J01323)；福建省醫(yī)學(xué)創(chuàng)新課題(2011-CXB-2)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.001

中圖分類號：R54

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1153-03