陳苗苗 周青峰 朱雪瓊

高遷移率族蛋白B1(high mobility group box -1，HMGB1)是一種與DNA 結(jié)合的高度保守的核蛋白，隨著所處位置以及轉(zhuǎn)譯后修飾的不同而表現(xiàn)出不同的功能［1］。在細(xì)胞核內(nèi)能與染色體結(jié)合，從而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄、DNA 的修復(fù);在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)能參與細(xì)胞的自噬作用;也可以在炎性介質(zhì)的刺激下主動分泌至胞外或在細(xì)胞壞死時被動釋放出胞，參與炎性反應(yīng)和細(xì)胞的增殖、分化以及遷移［2］。

近年來，許多研究表明HMGB1 基因的擴(kuò)增和過表達(dá)與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，而且HMGB1的高表達(dá)與惡性腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)［3］。本文就HMGB1 在婦科惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展、早期診斷、治療和預(yù)后中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、乳腺癌

1.HMGB1 在乳腺癌中的表達(dá)及其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系:Chalmers 等［4］采用實時定量PCR 研究7種損傷相關(guān)分子模式在乳腺癌細(xì)胞系與正常乳腺細(xì)胞中的差異表達(dá)時，發(fā)現(xiàn)HMGB1 和熱休克蛋白60在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)均上調(diào)，差異表達(dá)倍數(shù)≥2。魯凱等［5］通過實時熒光定量PCR 檢測到100 例乳腺癌組織中HMGB1 的表達(dá)較癌旁正常組織上調(diào)79%，該差異表達(dá)經(jīng)熒光原位雜交技術(shù)進(jìn)一步證實。進(jìn)一步分析HMGB1 的表達(dá)與乳腺癌患者臨床病理因素的關(guān)系時，魯凱等［5］發(fā)現(xiàn)HMGB1 的表達(dá)在晚期癌腫、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的乳腺癌患者中明顯增高，提示HMGB1 基因過表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。

2.HMGB1 對乳腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響:Jiao等［6］發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞中HMGB1 蛋白與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白之間是相互作用的，HMGB1 能提高視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白抑制乳腺癌細(xì)胞的能力。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，不管是體外實驗還是體內(nèi)實驗都證實在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白的參與下，外源性增加HMGB1 的表達(dá)，能減少處于G1期的細(xì)胞、抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，增加細(xì)胞凋亡。Chalmers 等［4］則采用RNA 干擾技術(shù)沉默HMGB1 和熱休克蛋白60 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)只有同時沉默HMGB1 和熱休克蛋白60 的表達(dá)時，乳腺癌細(xì)胞的生長才受到抑制。加入抗HMGB1 抗體后乳腺癌細(xì)胞的生長速度減慢，流式細(xì)胞儀檢測到處于S 期細(xì)胞的百分比增大，G1和G2期的下降，但是細(xì)胞的壞死數(shù)并未明顯增加，推測HMGB1 通過改變細(xì)胞周期來影響乳腺癌細(xì)胞的生長，而不是通過細(xì)胞壞死。

3.HMGB1 在乳腺癌治療中的作用:(1)HMGB1在乳腺癌化療中的作用:Buoncervello 等［7］選取了3個不同侵襲能力的乳腺癌細(xì)胞系，包括高轉(zhuǎn)移性的MDA-MB -435 細(xì)胞，侵襲性生長的MDA - MB -231 細(xì)胞，低侵襲性的MCF -7 細(xì)胞，聯(lián)合運用中、高劑量的組蛋白去乙酰酶抑制劑和多西他賽處理48h，在共聚焦激光掃描顯微鏡下可以見到MDA -MB -435 的胞質(zhì)中有明顯的HMGB1 聚集，MDA - MB -231 中相對較少，而MCF-7 未見到HMGB1 的聚集;同時收集細(xì)胞上清液，采用Western blot 法發(fā)現(xiàn)藥物作用后MDA -MB -435 細(xì)胞上清液中也可檢測到HMGB1 的表達(dá)，提示組蛋白去乙酰酶抑制劑和多西他賽作用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞后，HMGB1 從胞核到胞質(zhì)最后釋放到上清中誘導(dǎo)細(xì)胞壞死達(dá)到抗腫瘤的目的。Stoetzer 等［8］選取51 例行新輔助化療的局部晚期乳腺癌患者作為研究對象，取第1 個化療周期前、第2 個化療周期前以及化療結(jié)束時3 個時間點的血液樣本，發(fā)現(xiàn)新輔助化療過程中HMGB1 的變化與療效結(jié)果相關(guān)，完全緩解和部分緩解的患者治療前HMGB1 表達(dá)較化療療效為穩(wěn)定的患者低。Amold等［9］采用表柔比星/多西他賽為基礎(chǔ)方案的新輔助化療處理人乳腺癌細(xì)胞HCC1143，發(fā)現(xiàn)處理過的細(xì)胞上清液中HMGB1 的釋放較未處理組明顯增多;進(jìn)一步取乳腺癌患者新輔助化療前和第1 個化療周期第1 ～4 天的血樣進(jìn)行分析，結(jié)果顯示:HMGB1 只在化療有反應(yīng)組(病理完全緩解或部分緩解)升高，在無反應(yīng)組(穩(wěn)定或進(jìn)展)無明顯變化。推測化療后血漿中HMGB1 增加得越多，腫瘤越趨向于退化，療效越好。(2)HMGB1 在乳腺癌放療中的作用:Jiao 等［6］運用HMGB1 重組腺病毒轉(zhuǎn)染乳腺癌MCF - 7 和BT-549 細(xì)胞，并用4Gy 的γ 射線照射24h，采用四甲基偶氮唑藍(lán)比色法檢測轉(zhuǎn)染后細(xì)胞活性的變化發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染HMGB1 組細(xì)胞的活性降低85%～87%，較轉(zhuǎn)染空病毒組(細(xì)胞活性降低60%～65%)明顯，提示HMGB1 能提高乳腺癌細(xì)胞的放療敏感度。

4.HMGB1 在乳腺癌預(yù)后評價中的作用:許云寶等［10］對比研究了乳腺癌根治術(shù)后5 年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)者(41 例)和未復(fù)發(fā)仍存活者(40 例)HMGB1 的表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組HMGB1mRNA 表達(dá)水平較未復(fù)發(fā)組明顯上調(diào)，但進(jìn)一步采用COX 多因素分析，未發(fā)現(xiàn)HMGB1mRNA 基因表達(dá)水平與乳腺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)相關(guān)。

二、宮頸癌

1.HMGB1 在宮頸癌中的表達(dá)變化及其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系:通過觀察HMGB1 在正常宮頸組織、原位癌、宮頸浸潤癌中的表達(dá)變化，趙靈等［11］發(fā)現(xiàn)HMGB1 主要表達(dá)于細(xì)胞核，其陽性表達(dá)率隨著宮頸病變嚴(yán)重程度的增加而升高。Pang 等［12］采用免疫組化的方法也發(fā)現(xiàn)，HMGB1 蛋白在宮頸癌組織中的表達(dá)率明顯增高，其表達(dá)與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移及FIGO 分期相關(guān)，而與宮頸癌分化程度無關(guān)。Sheng 等［13］的研究結(jié)果表明，HMGB1 在71.2%(47/66)的復(fù)發(fā)性宮頸癌中過表達(dá)，高于非復(fù)發(fā)性宮頸癌的41. 7% (33/70)，其表達(dá)量還與腫瘤的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，而與年齡、腫瘤直徑和分化程度無關(guān)。

2.HMGB1 對宮頸癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響:邱媛媛等［14］通過RNA 干擾技術(shù)阻斷HeLa 細(xì)胞中HMGB1 基因的表達(dá)，采用四甲基偶氮唑藍(lán)比色法、侵襲小室和細(xì)胞劃痕實驗觀察到HMGB1 表達(dá)抑制后，細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力顯著降低。王冬穎等［15］分析了宮頸癌中淋巴管生成與HMGB1 表達(dá)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Ⅰb2 和Ⅱb 期宮頸癌的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞體積百分比較慢性宮頸炎、宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級、宮頸癌Ⅰb1、Ⅱa 組的顯著增高;同時發(fā)現(xiàn)HMGB1 在宮頸癌Ⅱa ～Ⅱb 期的表達(dá)增強(qiáng)，在慢性宮頸炎，宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級和宮頸癌Ⅰb 期中的表達(dá)相對較弱，但淋巴管生成和HMGB1 的表達(dá)之間并沒有相關(guān)性，提示抑制炎性因子分泌與抑制淋巴管生成可能是兩種相互獨立又可能有交叉的腫瘤生物學(xué)治療基礎(chǔ)。

3. HMGB1 在宮頸癌的篩查和早期診斷中的作用:Yu 等［16］選取157 例宮頸液基細(xì)胞樣本，包括36例宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級，32 例宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅱ級，39 例宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級和15 例侵襲性宮頸癌患者，另外選取35 例慢性宮頸炎作為對照組。通過免疫細(xì)胞化學(xué)染色的方法觀察到HMGB1 在侵襲性宮頸癌中的表達(dá)最強(qiáng)，慢性宮頸炎中只有微弱表達(dá)，在宮頸上皮內(nèi)瘤變中其表達(dá)量隨著癌前病變級別的增加而增高。p16 是高危型HPV 感染及高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的標(biāo)志物，通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)HMGB1 在宮頸上皮內(nèi)瘤變及侵襲性宮頸癌中的表達(dá)模式與p16 一致，然而在一些p16 陰性的低級別的宮頸上皮內(nèi)瘤變中可見到HMGB1 弱陽性表達(dá)，提示HMGB1可能有助于早期篩查p16 陰性的低級別的宮頸上皮內(nèi)瘤變。Sheng 等［13］采用ROC 曲線分析HMGB1、血清鱗狀細(xì)胞癌抗原、細(xì)胞角蛋白21 -1 片段、癌胚抗原4 種標(biāo)志物在宮頸癌早期診斷中的臨床價值，結(jié)果顯示血清鱗狀細(xì)胞癌抗原診斷的敏感度及陰性似然比最好，而HMGB1 的特異性及陽性似然比最高，將4種標(biāo)志物中任意兩種標(biāo)志物聯(lián)合檢測時，HMGB1 和血清鱗狀細(xì)胞癌抗原組合的診斷敏感度最高。

4.HMGB1 在宮頸癌預(yù)后評價中的作用:Pang等［12］對術(shù)前有HPV 感染的宮頸癌患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)HMGB1 強(qiáng)陽性表達(dá)的患者其HPV 感染的復(fù)發(fā)率明顯高于HMGB1 弱陽性的患者。Sheng 等［13］采用酶聯(lián)免疫吸附測定發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性宮頸癌患者血清中HMGB1 的量明顯高于非復(fù)發(fā)性患者和正常人，且HMGB1 高表達(dá)患者的5 年總生存時間和5 年無瘤生存時間明顯縮短，進(jìn)一步采用多因素分析生存時間相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)HMGB1 是預(yù)測宮頸癌患者預(yù)后的獨立因素，也是預(yù)測復(fù)發(fā)性宮頸癌患者預(yù)后的獨立指標(biāo)。

三、子宮內(nèi)膜癌

1.HMGB1 在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)變化及其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系:馬本紅等［17］采用免疫組化的方法檢測20 例正常子宮內(nèi)膜、45 例子宮內(nèi)膜不典型增生和120 例子宮內(nèi)膜癌組織中HMGB1 的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌和不典型增生子宮內(nèi)膜分別有80%(96/120)和66.67%(30/45)的HMGB1 染色結(jié)果為陽性，明顯高于正常內(nèi)膜組織的5% (1/20)，并經(jīng)Western blot 法進(jìn)一步驗證，同時發(fā)現(xiàn)在不同分化程度的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系ECC-1、HEC-1 -a、KLE 中HMGB1 也均有表達(dá)，但表達(dá)水平無明細(xì)差異。進(jìn)一步分析子宮內(nèi)膜癌組織中HMGB1 的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)其陽性表達(dá)率與分化程度無關(guān)，但與手術(shù)病理分期、腫瘤浸潤深度以及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

2. HMGB1 對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響:采用基因芯片技術(shù)分析子宮內(nèi)膜癌與正常子宮內(nèi)膜組織人子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞中與腫瘤血管生成有關(guān)的差異表達(dá)基因時，杜雪蓮等［18］發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌中包括HMGB1 在內(nèi)的97 個與腫瘤血管生成相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)，且通過實時定量PCR 和免疫組化法進(jìn)一步驗證HMGB1 mRNA 和蛋白的差異表達(dá)，提示HMGB1 基因可能參與了子宮內(nèi)膜癌血管的生成。馮力 元 等［19］用HMGB1 短 發(fā) 夾RNA (pshRNA/HMGB1)轉(zhuǎn)染子宮內(nèi)膜癌HEC -1 -A 細(xì)胞來抑制HMGB1 的表達(dá)，同時設(shè)置轉(zhuǎn)染非特異性質(zhì)粒(HMGB1/p-NC)的陰性對照組和轉(zhuǎn)染脂質(zhì)體組(Lipo 組)，然后通過侵襲小室和劃痕實驗來分別檢測轉(zhuǎn)染后細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，研究發(fā)現(xiàn)，實驗組細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移能力明顯低于陰性對照組和脂質(zhì)體組。該課題組又通過慢病毒HMGB1shRNA 載體下調(diào)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株HEC - 1 - A 中HMGB1 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HEC-1 -A細(xì)胞的增殖能力明顯下降，細(xì)胞阻滯于G0/G1期同時，細(xì)胞的凋亡率明顯增高［20］。推測HMGB1 的表達(dá)下調(diào)可降低子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

四、卵巢癌

1.HMGB1 在卵巢癌中的表達(dá)變化及其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系:劉曉燕等［21］采用免疫組化的方法對20 例正常卵巢組織，24 例良性卵巢腫瘤以及56 例惡性卵巢腫瘤中HMGB1 的表達(dá)進(jìn)行研究。在惡性卵巢腫瘤中HMGB1 的陽性表達(dá)率為75%，顯著高于良性卵巢腫瘤(33. 3%)和正常卵巢組織(10%)。同時，其陽性表達(dá)率隨著病理分期的進(jìn)展、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移而增高。另外，通過基因芯片檢測到HMGB1 在高轉(zhuǎn)移單克隆細(xì)胞亞系S1中高表達(dá)，在低轉(zhuǎn)移單克隆細(xì)胞亞系S21中低表達(dá)，兩者的表達(dá)差異經(jīng)免疫細(xì)胞化學(xué)染色、實時定量PCR、Western blot 法進(jìn)一步驗證，提示HMGB1 的表達(dá)與惡性卵巢腫瘤的轉(zhuǎn)移相關(guān)。Zhang 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1 在正常卵巢組織中微量表達(dá)，但在卵巢癌中過表達(dá)，其過表達(dá)與腫瘤晚期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性相關(guān)。與陳曉燕等［23］的研究結(jié)果一致，提示HMGB1 的過表達(dá)與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

2. HMGB1 對卵巢癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響:Chen 等［24］將攜帶HMGB1shRNA 的慢病毒導(dǎo)入高轉(zhuǎn)移單克隆細(xì)胞亞系S1細(xì)胞從而下調(diào)HMGB1 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HMGB1 表達(dá)抑制后細(xì)胞的增殖速度減慢、侵襲及轉(zhuǎn)移能力降低、而細(xì)胞凋亡增加。同時，通過流式細(xì)胞儀觀察到處于G1/G0期的細(xì)胞增多，提示下調(diào)HMGB1 可能通過抑制細(xì)胞由G1～S 期的轉(zhuǎn)變來抑制增殖。Ko 等［25］發(fā)現(xiàn)外源性增加人卵巢癌OVCAR -3 細(xì)胞系HMGB1 的表達(dá)后，可調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，如下調(diào)Bax 和p53 的表達(dá)，同時上調(diào)Bcl -xL、Bcl-2 和cyclin D1 等的表達(dá)，來促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖，抑制癌細(xì)胞的凋亡。Zhang 等［22］的實驗結(jié)果表明，HMGB1 的表達(dá)與卵巢癌的淋巴管密度相關(guān):在49 例淋巴管密度高的卵巢癌組織中有39 例HMGB1過表達(dá)，而在39 例淋巴管低密度組中只有12 例表達(dá)。同時向淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)基加入重組HMGB1，發(fā)現(xiàn)加入重組HMGB1 后淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管道形成能力增強(qiáng)，從而促進(jìn)淋巴管的生成。

3.HMGB1 在卵巢癌治療中的作用:Zhang 等［26］在研究NAC-1 基因?qū)β殉舶┠退幮缘挠绊憰r，發(fā)現(xiàn)NAC-1 由失活態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顟B(tài)時，HMGB1 蛋白的表達(dá)上調(diào)，通過RNA 干擾技術(shù)沉默NAC -1 作用過的卵巢癌細(xì)胞中HMGB1 的表達(dá)后加入順鉑，發(fā)現(xiàn)HMGB1 沉默后，由順鉑誘導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞自噬作用減弱，凋亡增加，推測HMGB1 在介導(dǎo)NAC -1 激活的細(xì)胞自噬中發(fā)揮著重要的作用。

4.HMGB1 在卵巢癌預(yù)后評價中的作用:Parker等［27］研究了雌二醇作用于卵巢癌細(xì)胞后基因的差異表達(dá)時，發(fā)現(xiàn)包括HMGB1 在內(nèi)的14 個基因表達(dá)上調(diào)。有研究表明，HMGB1 高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)，通過多因素COX 比例風(fēng)險回歸分析發(fā)現(xiàn)HMGB1 過表達(dá)的患者生存率降低［23］。與Chen 等［28］的研究結(jié)果一致，認(rèn)為HMGB1 高表達(dá)患者的總生存時間縮短，提示HMGB1 可以輔助預(yù)測卵巢癌的不良預(yù)后。

綜上所述，HMGB1 能改變腫瘤組織局部的微環(huán)境，促進(jìn)血管和淋巴管的生成，為腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移提供有利的條件，另外，可以通過改變細(xì)胞的自噬作用，從而影響其對藥物的反應(yīng)。通過深入探討HMGB1 在婦科惡性腫瘤中的作用，將為婦科惡性腫瘤的篩查、早期診斷、治療和預(yù)后的評價提供新的理論依據(jù)和思路。

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