·短篇報(bào)道·

一例直腸癌化療誘發(fā)糖尿病的案例分析

徐偉佳1，孟曉暉2，吳雪1*

(1.解放軍第一八一醫(yī)院藥劑科，桂林 541002；2.江西省人民醫(yī)院藥劑科，南昌 330006)

[關(guān)鍵詞]直腸癌；糖尿?。凰幬锆煼?；藥物副反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)

[中圖分類號(hào)]R735.37,R979.1[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

DOI：10.5428/pcar20150126

作者簡(jiǎn)介徐偉佳(女)，藥師.E-mail:xwj0723@163.com

[收稿日期]2014-06-09

DOI您知道《藥學(xué)服務(wù)與研究》論文號(hào)的功能嗎？

DOI由美國(guó)出版協(xié)會(huì)(AAP)于1994年提出，為互聯(lián)網(wǎng)上的數(shù)字對(duì)象提供了獨(dú)一無二的標(biāo)識(shí)，它具有可靠性和永久性的特性，方便了計(jì)算機(jī)的互操作，并可逐步實(shí)現(xiàn)各種數(shù)字產(chǎn)品的流通和交易，因而被形象地稱為“互聯(lián)網(wǎng)上的條形碼”。讀者可根據(jù)每篇文章正文上方的DOI號(hào)，在http://dx.doi.org查找到本刊的原始電子文獻(xiàn)，并實(shí)現(xiàn)在各文獻(xiàn)檢索平臺(tái)中由引文到全文的鏈接，有利于本刊論文數(shù)字資源的長(zhǎng)久保存和唯一識(shí)別。DOI號(hào)的另一個(gè)重要功能是：只需點(diǎn)擊本刊每篇論文后參考文獻(xiàn)表中的某條文獻(xiàn)，即能看到該文獻(xiàn)的文題、作者、摘要和出處。本刊已與全世界近2萬種期刊實(shí)現(xiàn)了跨平臺(tái)鏈接。

*通信作者(Corresponding author)：吳雪，E-mail:snow26w@hotmail.com

隨著生活習(xí)慣的改變，我國(guó)直腸癌的發(fā)病率逐年上升，以氟尿嘧啶(5-FU)為主的化療方案是直腸癌的一線治療方案，廣泛應(yīng)用于臨床[1]。此類化療方案的不良反應(yīng)以腹瀉、口腔黏膜炎及外周神經(jīng)毒性常見，少見繼發(fā)糖尿病的報(bào)道?，F(xiàn)報(bào)道一例臨床藥師參與治療的直腸癌化療后血糖升高案例，探討直腸癌化療誘發(fā)糖尿病的原因及治療用藥，為臨床合理用藥提供參考。

1臨床資料

摘要1.1病史病人，女，38歲，體表面積1.58 m2。2012年無明顯誘因出現(xiàn)左下腹鈍痛，大便5～6次/d，里急后重，偶有黑便，未診治。2013年7月疼痛增加，大便10多次/d，至當(dāng)?shù)啬橙揍t(yī)院消化科診斷為直腸癌。入院行直腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理示：直腸潰瘍性中分化管狀腺癌，T3N2M0，Ducks C期。術(shù)前測(cè)空腹血糖7.8 mmol/L，但病人否認(rèn)糖尿病史，否認(rèn)糖尿病家族史，隨后復(fù)查均未見血糖異常，未予處理。

1.2診療經(jīng)過病人術(shù)后一個(gè)月轉(zhuǎn)入腫瘤科，排除化療禁忌證后給予3周期奧沙利鉑130 mg靜滴(d 1)+亞葉酸鈣0.2 g靜滴(d 1～d 3)+5-FU 0.5 g靜注(d 1)+5-FU 3.25 g靜脈泵(48 h)(mFOLFOX6 方案)化療及一療程盆腔定位放療5000 cGy×25 d，輔助用藥包括地塞米松6 mg靜滴(d 1～d 3)，昂丹司瓊、異甘草酸鎂等。醫(yī)師采納臨床藥師建議密切監(jiān)測(cè)血糖。病人前3周期化療期間無特殊不適，血糖正常。按原方案行第4周期化療后，復(fù)查空腹血糖10.2 mmol/L，臨床藥師建議查糖耐量實(shí)驗(yàn)以明確是否為糖尿病，醫(yī)師未予重視。病人繼續(xù)原方案行第5周期化療后，臨床藥師再次建議復(fù)查血糖水平，醫(yī)師采納，測(cè)得空腹血糖13.7 mmol/L，餐后2 h血糖18.5 mmol/L，口服糖耐量試驗(yàn)15.8 mmol/L，糖化血紅蛋白8.9%。病人無明顯的多飲、多食、多尿，體重下降2 kg，偶有皮膚瘙癢，初步診斷為糖尿病。醫(yī)師與臨床藥師討論用藥方案后，給予病人口服阿卡波糖50 mg，tid+鹽酸二甲雙胍片1 g，bid?；诓∪思韧熡休p度惡心，無嘔吐，臨床藥師建議減少地塞米松劑量，慎用甘草酸類護(hù)肝藥，醫(yī)師采納。用藥后病人血糖水平穩(wěn)定，繼續(xù)完成第6周期原方案化療。病人結(jié)束化療并休息2個(gè)月后，復(fù)查空腹血糖6.3 mmol/L，口服糖耐量試驗(yàn)結(jié)果為8.8 mmol/L，醫(yī)囑停降糖藥物治療。6個(gè)月后復(fù)查血糖正常，增強(qiáng)CT未見腫瘤復(fù)發(fā)。

2討論

2.1血糖升高原因該病人為直腸癌術(shù)后并mFOLFOX6 方案化療后血糖異常升高。胰島功能損害通常與感染、免疫、藥物性損傷、氧化應(yīng)激等多種因素相關(guān)，故分析其化療后血糖升高的原因主要有：病人本身糖耐量低下、腫瘤引發(fā)糖代謝紊亂、化療用藥誘發(fā)糖尿病等，其中關(guān)鍵因素為化療用藥。

2.1.1病人個(gè)體因素該病人術(shù)前有空腹血糖一過性升高，考慮既往已存在胰島儲(chǔ)備代償力不足，而在腫瘤細(xì)胞、化療用藥、大量葡萄糖靜脈輸液及放療損傷等因素的刺激下，病人機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，變?yōu)轱@性糖尿病。

2.1.2腫瘤細(xì)胞因素該病人的血糖升高可能與腫瘤有關(guān)。腫瘤引起糖代謝紊亂的機(jī)制可能為：腫瘤細(xì)胞可通過分泌大量腫瘤壞死因子、白介素及多種可溶性細(xì)胞因子影響肝臟的糖代謝通路，干擾胰島素的外周作用，引起肝臟、骨骼肌及脂肪組織的胰島素敏感性降低及胰島素抵抗[2]。

2.1.3化療用藥因素盡管化療前存在病人個(gè)體因素、腫瘤細(xì)胞因素，但病人的血糖并未持續(xù)升高，但進(jìn)行4周期含5-FU和奧沙利鉑的mFOLFOX6方案化療后血糖異常升高，且完成全部化療后兩個(gè)月血糖恢復(fù)正常，故血糖升高很可能與化療相關(guān)。有報(bào)道含5-FU的聯(lián)合化療后繼發(fā)空腹血糖升高的病人，多數(shù)在化療結(jié)束2～7個(gè)月后空腹血糖水平恢復(fù)正常[1]，而該病例化療結(jié)束后2個(gè)月空腹血糖水平恢復(fù)至正常，與該結(jié)果吻合，故考慮病人的血糖升高很可能與5-FU有關(guān)。5-FU一方面可能通過改變胰島細(xì)胞群和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)等對(duì)胰腺B細(xì)胞的直接毒性而引起B(yǎng)細(xì)胞功能受損，另一方面通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、線粒體腫脹等導(dǎo)致了胰島素分泌相對(duì)不足，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[3]。鉑類藥物對(duì)胰腺有直接毒性作用，可抑制胰腺B細(xì)胞合成和分泌胰島素，誘發(fā)糖尿病[4]，但奧沙利鉑是否會(huì)加重血糖異常未見報(bào)道。同時(shí)，化療藥物損害肝、腎功能，使肝糖原的合成能力減弱，肝糖原儲(chǔ)存減少，糖異生及胰島素滅活減弱，也可導(dǎo)致肝臟、腎臟對(duì)血糖的調(diào)節(jié)作用減弱，胰島素受體不敏感[5]。此外，該病人的輔助用藥包括地塞米松、異甘草酸鎂等，其中糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用可使糖耐量正常的病人發(fā)展為糖尿病，這種糖尿病通?？稍谕Ｓ锰瞧べ|(zhì)激素后消除；而異甘草酸鎂有類固醇作用，可升高血糖，藥師不推薦用于糖尿病病人。另外，化療導(dǎo)致的嘔吐和化療藥物對(duì)腎小管重吸收功能的損害均可導(dǎo)致低鉀、低鎂，長(zhǎng)期未糾正的低鉀可加重糖耐量異常；而糾正電解質(zhì)紊亂所采取的大量靜脈補(bǔ)液也可沖擊胰島功能[6]。

2.2治療及預(yù)后病人血糖進(jìn)一步升高后，醫(yī)師邀請(qǐng)臨床藥師共同制定給藥方案。文獻(xiàn)表明，高血糖狀態(tài)可作為營(yíng)養(yǎng)基促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；高水平的胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子均能顯著增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌，利于腫瘤血管的生長(zhǎng)；高水平的胰島素還可通過增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的有絲分裂從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[7]。而糖尿病既可影響化療的療效，也可引起5-FU重度不良反應(yīng)增加、化療后感染增加，甚至導(dǎo)致死亡[1]，從而影響療效和預(yù)后。

臨床藥師考慮到高血糖狀態(tài)對(duì)疾病的負(fù)面影響及腫瘤病人運(yùn)動(dòng)受限，為按時(shí)進(jìn)行后續(xù)治療，應(yīng)給予藥物控制該病人的血糖水平。因《糖尿病學(xué)》雜志曾刊登3項(xiàng)研究提示，甘精胰島素的應(yīng)用可能與糖尿病病人的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[8-10]，故臨床藥師認(rèn)為腫瘤病人繼發(fā)糖尿病時(shí)應(yīng)先口服降糖藥，而不建議首選胰島素長(zhǎng)期治療。最終參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南》，給予該病人聯(lián)用二甲雙胍、阿卡波糖控制血糖；盡量減少皮質(zhì)類激素和葡萄糖注射液的使用，慎用甘草酸制劑和甘精胰島素等藥物。用藥后病人血糖水平達(dá)標(biāo)，順利完成第6周期化療；出院休息2個(gè)月后血糖恢復(fù)正常。

2.3臨床藥師思維該病人住院化療4周期后血糖異常升高，臨床藥師提醒但未引起臨床醫(yī)師重視，未能及時(shí)診斷并為病人以后的生活和治療進(jìn)行正確的指導(dǎo)，延誤了病情，不利于胰島功能的恢復(fù)；不僅增加醫(yī)療費(fèi)用，也加重病人心理負(fù)擔(dān)，還影響了化療的順利進(jìn)行，更降低了其生活質(zhì)量。故臨床藥師對(duì)病人的藥學(xué)監(jiān)護(hù)應(yīng)在理解醫(yī)師的臨床思維基礎(chǔ)上，關(guān)注藥物治療過程的每個(gè)細(xì)節(jié)，監(jiān)護(hù)病人用藥的有效性、安全性及依從性，培養(yǎng)自己的臨床藥師思維并不斷加以總結(jié)，提高與醫(yī)護(hù)人員溝通的技巧，以求協(xié)助醫(yī)師早期診斷、促進(jìn)臨床合理用藥，體現(xiàn)臨床藥師在臨床治療團(tuán)隊(duì)中的價(jià)值。

【參考文獻(xiàn)】

[1]馮覺平，方靜，袁響林，等.5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療對(duì)結(jié)直腸癌患者血糖代謝的影響[J].腫瘤，2010,30(10)：865-869.

Feng JuePing，F(xiàn)ang Jing，Yuan XiangLin，etal. Influence of 5-fluorouracil-based combined chemotherapy on glucose metabolism in patients with colorectal cancer[J].Tumor，2010，30(10)：865-869.In Chinese with English abstract.

[2]Schenk S，Saberi M，Olefsky J M. Insulin sensitivity: modulation by nutrients and inflammation[J].J Clin Invest，2008，118(9):2992-3002.

[3]馮覺平，陳繼貴，袁響林，等.氟尿嘧啶對(duì)大鼠血糖代謝及胰腺病理結(jié)構(gòu)的影響[J].中華胃腸外科雜志，2010,13(12)：935-938.

Feng JuePing，Chen JiGui，Yuan XiangLin，etal. Impact of 5-fluorouracil on glucose metabolism and pancreatic pathology in rats[J].Chin J Gastrointest Surg,2010,13(12):935-938.In Chinese with English abstract.

[4]朱學(xué)慶，王躍華，李亮亮. 化療對(duì)惡性腫瘤患者血糖水平的影響[J].腫瘤藥學(xué)，2012，2(6)：452-455.

Zhu XueQing,Wang YueHua, Li LiangLiang. Analysis of the impact of chemotherapy on the blood glucose level of patients with malignant tumors[J]. Anti-tumor Pharm,2012,2(6):452-455.In Chinese with English abstract.

[5]陳居敏，賈玲，吳迪，等.乳腺癌化療過程中血糖異常升高的臨床分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2009，4(8):121-122.

Chen JuMin, Jia Ling, Wu Di,etal. Clinical analysis of hyperglycemia in the treatment of breast cancer with chemotherapy[J].China Prac Med,2009,4(8):121-122.In Chinese with English abstract.

[6]王朝華，崔恒，李小平，等.化療后糖尿病發(fā)病相關(guān)因素的分析[J].中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志，2004,5(6)：416-419.

Wang ChaoHua,Cui Heng, Li XiaoPing,etal. Study on factors inducing diabetes mellitus after chemotherapy[J]. Chin J Clin Obstet Gynecol,2004,5(6):416-419. In Chinese with English abstract.

[7]楊梅，鄧華聰. 糖尿病與腫瘤關(guān)系研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013,42(6)：700-702.

Yang Mei, Deng HuaCong. Research progress in the correlation between diabetes mellitus and cancer[J].Chongqing Med, 2013,42(6)：700-702.In Chinese.

[8]Jonasson J M, Ljung R, Talb?ck M,etal.Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies-a population-based follow-up study in Sweden[J].Diabetologia,2009,52(9):1745-1754.

[9]Ruiter R,Visser L E,van Herk-Sukel M P,etal.Risk of cancer in patients on insulin glargine and other insulin analogues in comparison with those on human insulin: results from a large population-based follow-up study[J]. Diabetologia,2012,55(1):51-62.

[10]Hemkens L G, Grouven U, Bender R,etal. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study[J]. Diabetologia,2009,52(9):1732-1744.

[修回日期]2014-08-19

[本文編輯]陽(yáng)凌燕

上海市藥學(xué)會(huì)關(guān)于Ⅱ類學(xué)分發(fā)放的說明

上海市藥學(xué)會(huì)和《藥學(xué)服務(wù)與研究》雜志共同舉辦的Ⅱ類學(xué)分繼續(xù)教育園地受到了廣大讀者的歡迎。為了規(guī)范此項(xiàng)工作，對(duì)學(xué)分證的發(fā)放工作特作如下說明：(1)學(xué)分證的發(fā)放工作一年辦理兩次，日期為每年的6月30日和11月30日，其他時(shí)間不予辦理。(2)學(xué)分證的分值為10分(答6期題目)。(3)學(xué)分證工本費(fèi)為5元，工本費(fèi)必須在學(xué)分證發(fā)放前15天寄到上海市楊浦區(qū)長(zhǎng)海路168號(hào)《藥學(xué)服務(wù)與研究》雜志社，郵編：200433。工本費(fèi)未收到，學(xué)分證不發(fā)，請(qǐng)見諒。

編者按：

本刊從2003年起開辟繼續(xù)教育園地欄目，以專家論壇及問答的形式對(duì)一些醫(yī)藥知識(shí)進(jìn)行介紹，旨在提高醫(yī)師、藥師、護(hù)師們的合理用藥水平，更好地服務(wù)于病人。每期有問答題，請(qǐng)讀者裁下本期問答題(復(fù)印無效)，連同本人的答案于2015年6月25日前寄回本雜志社，地址：上海市楊浦區(qū)長(zhǎng)海路168號(hào)，郵編200433?；卮鹫_者由上海市藥學(xué)會(huì)頒發(fā)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育Ⅱ類學(xué)分。2014年第6期的學(xué)分將與2015年第1～5期的學(xué)分一起統(tǒng)計(jì)。請(qǐng)將學(xué)分證工本費(fèi)5元(無發(fā)票)寄到本雜志社，若要求以掛號(hào)信郵寄學(xué)分證，需寄8元。另外，經(jīng)申請(qǐng)并獲同意，參加本刊全年(共6期)繼續(xù)教育園地答題的讀者，可獲得上海市繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育委員會(huì)辦公室蓋章的繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育學(xué)分(Ⅱ類)5分，工本費(fèi)15元(無發(fā)票)。如需此類學(xué)分的讀者請(qǐng)?jiān)诖痤}時(shí)注明。