·綜述·

基于代謝物組學的中藥質(zhì)量控制應用研究進展

陳綺，宋洪杰*(第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院藥學部，上海 200433)

[摘要]代謝物組學是繼基因組學、轉(zhuǎn)錄組學和蛋白質(zhì)組學后新興的一門組學技術(shù)，它從整體角度研究生物的切入點與中醫(yī)藥的整體觀念在很大程度上相一致，如今已廣泛應用于中藥研究的各個領(lǐng)域。本文對近年來國內(nèi)外代謝物組學在中藥質(zhì)量控制方面的研究，從藥材鑒別、產(chǎn)地區(qū)分、確定采收時間和炮制加工等方面綜述進展情況，并總結(jié)了目前存在的局限性。

[關(guān)鍵詞]代謝物組學；中藥；質(zhì)量控制；綜述

[中圖分類號]R282[文獻標志碼]A

DOI：10.5428/pcar20150103

作者簡介陳綺(女).E-mail：fangfa1234@sina.com

[收稿日期]2014-04-08

Research advances in quality control of Chinese materia medica based on metabolomics

CHEN Qi，SONG HongJie*(Department of Pharmacy，Changhai Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China)

ABSTRACT[]Metabolomics, a new technique which emerged after genomics，transcriptomics and proteinomics, has been widely used in various fields of Chinese materia medica (CMM) researches，with the entry point being consistent with the holism of Traditional Chinese Medicine and CMM to some extent.The application of metabolomics in quality control of CMM was reviewed comprehensively in this article，including drug identification，origin distinction，determination of harvest time and processing technology.Existing limitations were also summarized.

[KEY WORDS]metabolomics；Chinese materia medica；quality control;review

[Pharm Care Res，2015，15(1): 10-13]

*通信作者(Corresponding author)：宋洪杰，E-mail：h_jsong@126.com

中藥是我國特色的藥物體系，但因作用機制復雜，很多中藥的有效成分不完全明確，給中藥的生產(chǎn)工藝、過程規(guī)范和質(zhì)量控制帶來了困難?，F(xiàn)在越來越多的技術(shù)方法已應用于中藥質(zhì)量控制的各個方面?！吨腥A人民共和國藥典》(2010年版)中90.2%的中藥制劑采用HPLC法進行含量測定。除此之外，薄層色譜法和氣相色譜法也用于幾十種中藥制劑的質(zhì)量控制，還有6個品種收錄了指紋圖譜的檢測方法[1]。但是，色譜法往往通過測定一個或幾個成分的含量進行質(zhì)量控制，無法反映中藥藥效的整體性。指紋圖譜可以看作是代謝物組學在中藥質(zhì)量控制中的初級應用，通過共有特征峰來鑒別藥材真?zhèn)魏唾|(zhì)量評價，具有簡單直觀的優(yōu)勢。但指紋圖譜一般只對其中的幾個特征峰進行鑒別，必然會有信息遺漏，且指紋圖譜的解析方法一般為簡單的主觀判斷或單一的識別模式。與之相比，代謝物組學技術(shù)可以對中藥的所有小分子質(zhì)量代謝物進行定性和定量研究，不僅可以反映藥物中所有化學成分的種類和含量，還可以全局性地比較在不同條件下藥物成分的變化和差異，并通過多元的識別模式進行分析，更為全面、直觀，也更符合中醫(yī)藥理論。

1代謝物組學簡述

代謝物組學是系統(tǒng)生物學的一部分，在英文中有兩個單詞可以表述，分別是metabonomics和metabolomics，但兩者又有區(qū)別。Metabonomics由英國帝國理工大學Jeremy Nicholson教授的研究組提出，定義為“the quantitative measurement of the multi-parametric metabo1ic response of living systems to pathophysiological stimuli or genetic modifications”[2]，即生物系統(tǒng)對生理病理刺激或基因改變的多參量代謝應答的定量分析。而metabolomics則是由德國植物學家Fienh等在植物代謝物研究的基礎(chǔ)上所做的定義，為“the quantitative measurement of all low molecular weight metabo1ites in an organism’s cells at a specified time under specific environmental conditions”[2]，即在特定時間和特定環(huán)境條件下對一個生物體細胞中所有小分子質(zhì)量代謝物的定量測定。在中藥質(zhì)量控制中，通過代謝物組學技術(shù)進行生藥鑒定、含量測定和炮制加工等研究，都歸結(jié)為研究外界因素對中藥質(zhì)量的影響，故本文的代謝物組學采用metabolomics表示。

代謝物組學的研究平臺主要有氣相色譜-質(zhì)譜法(GC-MS)、液相色譜-質(zhì)譜法(LC-MS)、核磁共振法(NMR)等，其中氣相色譜-飛行時間質(zhì)譜(GC-TOF MS)、超高效液相色譜-質(zhì)譜(UHPLC-MS)和1H-NMR應用較多。結(jié)合主成分分析(principal component analysis,PCA)、簇類分析、簇類獨立軟模式法(soft independent modeling of class analogy,SIMCA)和偏最小二乘辨別分析法(partial least squares discriminant analysis,PLS-DA)等多元識別模式方法處理數(shù)據(jù)，可對所得結(jié)果進行較全面且準確的分析。由于在全面性、靈敏性、高通量方面的特點，代謝物組學已經(jīng)被應用于中藥質(zhì)量控制中品種鑒定、中藥不同物候期化學成分的變化、生長環(huán)境對中藥質(zhì)量的影響、確定最佳采收時間、加工炮制對中藥質(zhì)量的影響等方面研究[3]。

2代謝物組學在中藥質(zhì)量控制方面的應用

2.1用于中藥品種鑒定代謝物組學在中藥品種的分類和鑒定中得到了廣泛的應用，也是目前研究最多的一項應用。《中華人民共和國藥典》收錄的黃連有3種，分別是黃連CoptischinensisFranch.、三角葉黃連CoptisdeltoideaC.Y.Cheng et Hsiao和云連CoptisteetaWall.。Fan等[4]對這3種藥材用1H-NMR結(jié)合主成分分析和方差分析，發(fā)現(xiàn)黃連中巴馬汀、黃連堿、表小檗堿、非洲防己堿和脂肪酸類成分含量較高，而藥根堿含量較低；三角葉黃連和云連中分別含有最多的蔗糖和綠原酸。該研究表明可以通過代謝指紋圖譜對黃連的正品進行鑒別。Choi等[5]應用1H-NMR技術(shù)和PCA法，分析了12種大麻Cannabissativa栽培品系，發(fā)現(xiàn)可以從兩個方面區(qū)分這些品系，一方面是Δ9-四氫大麻酚酸和大麻二醇酸，另一方面是含有一些碳水化合物和氨基酸的水提取物，如蔗糖、葡萄糖、天冬氨酸、谷氨酸等。Hou等[6]用比較代謝物的方法，整合超臨界流體萃取、GC-MS分析和數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)可以根據(jù)代謝物的分布和百分含量區(qū)分紫錐菊Echinaceapurpurea、白色紫錐菊E.pallida和狹葉紫錐菊E.angustifolia的提取物。Xiang等[7]采用GC-MS法結(jié)合PCA、PLS-DA研究3種姜黃屬的藥用植物，蓬莪術(shù)Curcumaphaeocaulis、廣西莪術(shù)C.kwangsiensis和溫郁金C.wenyujin，并對藥材質(zhì)量做評價。研究發(fā)現(xiàn)，莪術(shù)酮、吉瑪酮、莪術(shù)二酮和表莪術(shù)酮等多種酮類化合物在3種植物中的含量各不相同，可以根據(jù)植物代謝物的差異進行區(qū)分，并采用代謝物組學的方法對3種中藥材進行質(zhì)量控制。Lee等[8]研究了人參屬PanaxginsengC.A.Mey的不同品種、變種和商業(yè)產(chǎn)品的代謝物，結(jié)合代謝物指紋圖譜和分析提出，葡萄糖、延胡索酸和各種氨基酸可作為對人參進行質(zhì)量控制的生物標志物。以上例子都表明，采用代謝物組學方法鑒定中藥的品種，不但可以辨別藥物真?zhèn)?，控制藥材質(zhì)量，還可以通過比較同屬植物中的代謝物差異，尋找稀缺藥材的替代品，并且制定相關(guān)替代藥材或相似藥物的質(zhì)量標準，有效地進行藥材把關(guān)。

2.2用于研究生長環(huán)境對中藥材質(zhì)量的影響溫度、濕度、光照強度、光照時間、土壤中營養(yǎng)成分的種類和含量等因素都對中藥材的最終代謝產(chǎn)物有著深刻的影響，因此藥用植物的生長環(huán)境是栽培的重要條件。不同地區(qū)所產(chǎn)的同種藥材質(zhì)量可能相差甚遠，故而中醫(yī)藥歷來重視藥材的產(chǎn)地?！暗赖厮幉摹敝傅木褪亲詈虾踔兴庂|(zhì)量標準的藥材，表現(xiàn)的是其產(chǎn)地優(yōu)質(zhì)性[9]。Tianniam等[10]利用GC-TOF MS法分析了不同產(chǎn)地和不同品種的東當歸Angelicaacutiloba的根的代謝物，包括糖類、氨基酸、有機酸等22種化合物。根據(jù)產(chǎn)地的不同，通過PCA法成功地將東當歸根分成品質(zhì)良好、一般和差3個等級，發(fā)現(xiàn)果糖和葡萄糖這兩種還原糖在質(zhì)量差的東當歸根中積累最多，而在質(zhì)量良好或一般的東當歸根中則是磷酸、脯氨酸、蘋果酸和枸櫞酸含量較多。這表明不同的氣候條件下東當歸產(chǎn)生不同的代謝物，進一步影響藥材的質(zhì)量。Sun等[11]應用LC/MS和指紋圖譜法對美國和中國栽培的西洋參Panaxquinquefolius進行代謝物組學分析，發(fā)現(xiàn)美國栽培的西洋參中人參皂苷R(c)、人參皂苷R(d)、quinquenoside Ⅲ/偽人參皂苷RC(C1)、丙二酰人參皂苷 R(b1)和人參皂苷R(b2)較中國栽培的西洋參高，而人參皂苷R(b1)較低，表明不同地區(qū)環(huán)境下同一植物的代謝過程有所不同，代謝產(chǎn)物也不盡相同。

2.3用于確定中藥材的采收時間藥材植物在不同生長階段所含化學成分的種類和含量有所不同，所以其采收時間影響藥效差異。薛水玉等[12]采用GC/MS法結(jié)合代謝物組學技術(shù)分析不同發(fā)育時期款冬Tussilagofarfara花蕾的代謝產(chǎn)物。研究發(fā)現(xiàn)，款冬花蕾發(fā)育過程中，脯氨酸、賴氨酸和亞油酸在發(fā)育初期含量較低，中期升至最高，在開花后又急劇下降；蘋果酸和檸檬酸在中期含量較低；蔗糖的含量逐漸降低，開花后降至最低。該研究共鑒定了54個代謝產(chǎn)物，PCA結(jié)果顯示，除了傳統(tǒng)采收期12月份以外，10月份和11月份花蕾樣品中的代謝產(chǎn)物與12月份的花蕾接近，而3月份和9月份的成分和12月份相差較大，由此為確定款冬花合理的采收期提供了依據(jù)。Wang等[13]用薄層色譜法(LC)比較了在清晨和晚上兩個不同時間采集的銀杏GinkgoBiloba葉中次級代謝產(chǎn)物，如銀杏苦內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯和黃酮類化合物的含量差異，發(fā)現(xiàn)兩個時間點采集的藥材活性成分變化明顯，晚上采集的銀杏葉中銀杏苦內(nèi)酯和銀杏內(nèi)酯含量增加。上述研究表明，藥用植物在不同時期的代謝產(chǎn)物不同，代謝物組學技術(shù)的應用有助于確定最佳采收時間，提高藥材產(chǎn)量，甚至延長采收期，節(jié)約藥材資源。

2.4用于研究藥材的炮制加工工藝藥材采收之后，需要進行炮制、加工處理，以達到增效減毒、改變藥性的目的，方能為臨床不同的治療需求服務。藥材炮制過程中，其性質(zhì)、藥效、功能主治都可能發(fā)生變化，這其中涉及的藥材成分變化不是一種或者幾種成分，而是藥材整體所有成分的變化。在整體分析中，代謝物組學的方法與中藥藥理的整體性不謀而合。郭娜等[14]采用代謝物組學分析方法對女貞子Ligustrumlucidum生品及不同工藝炮制品的指紋圖譜差異進行了分析，發(fā)現(xiàn)女貞子炮制前后化學成分的含量發(fā)生了明顯變化，m/z137這一可能的化學成分標志物在女貞子生品中的含量較炮制品(蒸制、醋制、酒制)中更高，而ligustaloside B這一成分則是在炮制品中含量較高。王雪潔等[15]對生遠志PolygalaeRadix、蜜遠志和甘草制遠志進行了代謝物組學分析，發(fā)現(xiàn)3者的化學成分各不相同。生遠志中3，6′-二芥子?；酋ズ孔罡?，蜜遠志中最低，同時部分次級代謝產(chǎn)物的量也有所不同。與蜜遠志相比，生遠志與甘草制遠志化學成分更加接近。3者中部分氨基酸、有機酸及糖類化合物含量相差較大。與生遠志相比，蜜遠志中總皂苷含量幾乎不變，而甘草制遠志中總皂苷含量最高。3，6′-二芥子?；酋ゾ哂锌挂钟舻淖饔茫傇碥赵诮笛?、鎮(zhèn)靜、祛痰方面發(fā)揮重要作用。3種遠志的化學成分不同，功效主治也有所區(qū)別，如蜜遠志的止咳作用大于其他兩者。由此可見，經(jīng)過炮制的藥材其化學成分的含量乃至組分都可能發(fā)生變化，而經(jīng)過不同方法的炮制，所得藥材的代謝物也有較大差別。

中藥的煎煮是服用前的最后一道加工程序，這也是一門學問。中醫(yī)開出的藥方絕大多數(shù)都是由幾味藥材組成，極少有單味藥成方。復方藥材在煎煮中各自發(fā)生變化，以及相互間發(fā)生的反應更加復雜。Wan等[16]研究大承氣湯通過傳統(tǒng)方法和現(xiàn)代方法煎煮的區(qū)別。大承氣湯出自《傷寒論》，由大黃Rhei Radix et Rhizoma Palmati、厚樸Cortex Magnoliae Officinalis、枳實Fructus Aurantii Immaturus、芒硝Natrii Sulfas煎煮而成，可峻下熱結(jié)，主治大便不通、脘腹痞滿、腹痛拒按等。傳統(tǒng)的煎煮方法為取厚樸、枳實加水煎煮，濾液加大黃再煮，過濾，將芒硝溶于濾液中可得。而現(xiàn)代煎煮方法為將4種藥材混勻一起加水煎煮，取濾液。將兩種方法所得的湯藥采用超高效液相色譜-四極電離子噴霧-飛行時間質(zhì)譜法分析，比較兩者的代謝物組成。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)方法煎煮所得湯藥中的大黃酸、番瀉苷A/B和香葉木素等起緩瀉作用的成分含量較多，即用傳統(tǒng)方法煎煮的大承氣湯復方制劑質(zhì)量較好。

3總結(jié)和展望

中藥在我國使用的歷史源遠流長，但其藥效一直不能被國際主流醫(yī)藥領(lǐng)域所認同。究其原因，在于中藥理論用現(xiàn)代的醫(yī)藥學理論不能完全闡述清楚，中藥的質(zhì)量找不到有效的控制方法。代謝物組學的出現(xiàn)，為解決這一難題帶來了希望。代謝物組學作為系統(tǒng)生物學的一部分，是一種從整體出發(fā)、研究全局作用的科學方法，正適于中藥這一多靶點、多反應途徑的復雜網(wǎng)絡式理論體系。代謝物組學在中藥質(zhì)量控制的各個方面，如鑒別中藥的真?zhèn)?、產(chǎn)地，確定藥材的采收期，優(yōu)化炮制加工的方法等，都表現(xiàn)了巨大的潛力。李文艷等[17]在對白芍的藥理作用和質(zhì)量控制研究中提出，液相指紋圖譜研究結(jié)合統(tǒng)計學分析，如計算相似度、相關(guān)關(guān)系分析、PCA和聚類分析等可以為區(qū)分白芍源植物與其他種植物提供依據(jù)，并能用于白芍藥材、飲片和制劑的質(zhì)量評價。HPLC指紋圖譜基礎(chǔ)上的定量研究較單純定量研究能更全面地評價白芍及其制品的質(zhì)量，既能全面整體性地鑒定中藥材，又可量化其質(zhì)量，從而建立起一定的量效關(guān)系。這也是未來中藥質(zhì)量控制的一個發(fā)展方向。

但是作為一項較新的技術(shù)，代謝物組學在中藥質(zhì)量控制方面仍然有局限性，主要表現(xiàn)在以下幾個方面。(1)代謝物組學技術(shù)還不能做到全譜分析[18]，目前中藥的代謝物組學研究主要是通過PCA，確定其中幾個主要代謝物成分進行比較分析，不能對全部代謝物一一進行分離分析研究，離真正意義上的系統(tǒng)代謝物組學還有距離，分析技術(shù)尚有待提高。(2)還未建立完善的代謝物組學圖譜庫，有很多代謝物尚未鑒定分析，也沒有對代謝物建立統(tǒng)一的定量標準，在研究中藥代謝物成分時找不到標準值作為參比。(3)尚未將標志代謝物的確定與中藥藥效聯(lián)系起來，在確定主成分或標志物時并不清楚這些物質(zhì)在中藥成方中所起的作用，也不能判斷這些物質(zhì)是否為藥效的干擾項。(4)目前進行代謝物組學研究所用的設(shè)備昂貴，技術(shù)要求比較高，需要經(jīng)過培訓的專業(yè)人員才能操作，這也是制約代謝物組學研究發(fā)展的因素之一。盡管存在著局限性，但代謝物組學的發(fā)展不會止步于此，而是已經(jīng)成為生物學和醫(yī)藥學研究的熱點，方興未艾。將體現(xiàn)整體性、系統(tǒng)性的代謝物組學方法與傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論相結(jié)合，將代謝物組學技術(shù)應用于復雜的中藥質(zhì)量控制，在現(xiàn)有質(zhì)控標準的基礎(chǔ)上帶來更全面的評價依據(jù)，建立更符合中醫(yī)藥理論體系的質(zhì)量控制體系，這可能帶來中醫(yī)藥發(fā)展史上的一次飛躍。

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[修回日期]2014-09-16

[本文編輯]蘭芬