王龍 張雪 綜述 劉巍 審校

·綜述·

食管胃交界處腺癌的臨床研究進(jìn)展

王龍 張雪 綜述 劉巍 審校

食管胃交界處腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，EGJA）有其獨(dú)特的解剖學(xué)位置，同時(shí)又位于鱗狀上皮與柱狀上皮交界之處，其生物學(xué)特性不同于食管癌和胃癌，診斷分型一直存在眾多的爭(zhēng)議，治療模式在學(xué)術(shù)界也始終沒(méi)有公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，特別是局部進(jìn)展期EGJA的治療策略更是難以抉擇。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和各項(xiàng)大型臨床研究結(jié)果的公布，EGJA的治療日益?zhèn)€體化，同時(shí)也凸顯了多學(xué)科協(xié)作的重要性。本文將針對(duì)以上問(wèn)題對(duì)EGJA的最近進(jìn)展做一綜述。

胃食管交界處腺癌 治療 診斷 進(jìn)展

食管胃惡性腫瘤是一種頗具挑戰(zhàn)性的疾病，特別是食管胃交界部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，EGJA）近些年來(lái)發(fā)病率增長(zhǎng)迅速，但是對(duì)于其診斷分型和治療策略選擇上的規(guī)范化還遠(yuǎn)遠(yuǎn)做不到，在具體的臨床診治層面，同一國(guó)家、地區(qū)，甚至同一家醫(yī)院內(nèi)部也有很大不同?？赡苁怯捎贓GJA很難明確是原發(fā)于食管還是胃，或當(dāng)做一種獨(dú)立的疾病看待。

1 診斷分型標(biāo)準(zhǔn)的爭(zhēng)議

在修訂后的第七版美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)（AJCC）指南中，將EGJA定義為位于胸下段食管、食管胃交界部，以及胃近端5 cm延伸至食管胃交界部或食管的病變，且具有單中心病灶的腫瘤。實(shí)際將EGJA納入食管癌范疇，分期也常參考食管癌TNM分期。

然而并非所有學(xué)者都對(duì)此表示認(rèn)同，在近期《外科腫瘤學(xué)年鑒》（Annals of Surgical Oncology）雜志上，日本神奈川癌癥中心Hasegawa等［1］對(duì)Ⅱ/Ⅲ型食管胃結(jié)合部腺癌（AEG）更適合食管癌還是胃癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究。研究人員按照第七版AJCC食管癌及胃癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)163例患者進(jìn)行分期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)根據(jù)胃TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)呈逐步增加趨勢(shì)，Ⅱ期與Ⅲ期患者生存率曲線出現(xiàn)明顯分離（P=0.019），而根據(jù)食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)則沒(méi)有出現(xiàn)該現(xiàn)象（P=0.204）。在具體的生存分析中，按照胃癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，ⅢA、ⅢB及ⅢC期患者的5年生存率分別為52.0%、43.4%及33.9%。而根據(jù)食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)則分別為69.0%、100%及38.9%。也就是說(shuō)，在研究中EGJA按照食管癌分期并不能很好地甄別出患者的預(yù)后，應(yīng)用胃癌分期更為適合。該研究同時(shí)指出EGJA由于其特殊的解剖位置導(dǎo)致其淋巴結(jié)引流非常復(fù)雜，原發(fā)腫瘤位置和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況關(guān)系密切，很難用傳統(tǒng)的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)反映真實(shí)的轉(zhuǎn)移情況。筆者認(rèn)為下一版EGJA患者TNM分期方法修訂應(yīng)該將這些研究結(jié)果作為重點(diǎn)參考。

當(dāng)前越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該將EGJA看做一

種獨(dú)立的疾病，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行獨(dú)立的分期分型，目前關(guān)于EGJA的診斷分型標(biāo)準(zhǔn)中，Siewert等［2］比較精確地描述了EGJA的位置以便更好地指導(dǎo)治療。此分型將病變中心位于胃食管交界線（又稱鱗柱交界線、Z線、EGJ線）上下各5 cm范圍內(nèi)的腫瘤定義為EGJA：Ⅰ型腫瘤中心位于EGF線上1～5 cm；Ⅱ型在EGJ線以上1 cm及以下2cm；Ⅲ型在EGJ線下2～5 cm。在最新的2014年NCCN指南中也建議食管胃交界部腺癌應(yīng)用此種分型標(biāo)準(zhǔn)，其最大的意義在于可以指導(dǎo)治療，除了手術(shù)方式的選擇不同以外，很多圍手術(shù)期治療的選擇也建立在此分型基礎(chǔ)之上，如近端EGJA（Ⅰ、Ⅱ型）的主要策略是按照食管癌行圍手術(shù)期的放化療，遠(yuǎn)端（Ⅲ型）則依據(jù)胃癌制定不同的方案，建議臨床腫瘤學(xué)家予以關(guān)注。

2 多學(xué)科協(xié)作的重要性

手術(shù)是治療局部晚期EGJA最有效的手段，但多診斷時(shí)期別較晚，確診時(shí)雖僅限于局部，但很多患者由于腫瘤過(guò)大、周圍重要組織侵襲等原因不適宜手術(shù)。同時(shí)，EGJA術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，這都使得治療效果不滿意。所以，建立有效的多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)（MDT）共同制定最合適的綜合診治手段逐漸成為趨勢(shì)。

近期很多臨床研究及薈萃分析顯示，對(duì)局部食管胃腺癌患者進(jìn)行術(shù)前放化療可以達(dá)到腫瘤降期，提高R0切除率；圍手術(shù)期的治療可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，并在一定程度上延長(zhǎng)生存。但多學(xué)科不應(yīng)僅局限于普通外科、放療科和腫瘤內(nèi)科。如最近若干大型回顧性分析顯示食管胃癌患者隱匿性的腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率20%～25%［3］。腹腔內(nèi)熱灌注化療（HIPEC）及其新的免疫學(xué)方法成為以治愈為目的一種手段。針對(duì)食管胃結(jié)合部癌的多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)需要囊括更多的學(xué)科，關(guān)注的方面也應(yīng)該更廣。

多年來(lái)一直提倡的個(gè)體化治療很大程度上依賴于多學(xué)科診療技術(shù)的進(jìn)步，如超聲內(nèi)鏡的普及使得術(shù)前分期更加精準(zhǔn)，手術(shù)成功率更高；腹腔鏡的進(jìn)步使得腹膜和腹腔微小轉(zhuǎn)移灶得以早期發(fā)現(xiàn)處理；對(duì)手術(shù)技術(shù)優(yōu)劣的充分認(rèn)識(shí)使得外科醫(yī)生對(duì)經(jīng)胸或經(jīng)腹手術(shù)以及手術(shù)范圍有了更清晰的認(rèn)識(shí)；病理技術(shù)和認(rèn)識(shí)的提高，特別是分子生物學(xué)的發(fā)展使得診斷更加明確化和個(gè)體化，在此基礎(chǔ)上的治療方案才更具有針對(duì)性和合理性。總之，最為合適的個(gè)體化治療策略的制定必然建立在不斷進(jìn)步的多學(xué)科協(xié)作基礎(chǔ)之上。

3 局部進(jìn)展期EGJA圍手術(shù)期治療的爭(zhēng)議

對(duì)于可能接受手術(shù)治療的患者，圍手術(shù)期加入合適的化療或放療，對(duì)比單獨(dú)手術(shù)治療，均可在一定程度上改善患者的預(yù)后，但采取何種具體的治療策略卻存在諸多爭(zhēng)論。歐洲、美洲、東亞等地區(qū)根據(jù)各自不同的臨床研究已經(jīng)建立了不同的圍手術(shù)期治療方案以改善復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存期，主要模式包括：1）術(shù)前放化療（CRT→S）；2）新輔助化療（C→S）；3）術(shù)后輔助化療（S→C）；4）術(shù)后輔助放化療（S→CRT）；5）圍手術(shù)期化療（夾心法）（C→S→C）?？傊饕腥N主流治療模式，即術(shù)前治療（化療或化放療），術(shù)后輔助治療（化療或化放療）以及圍手術(shù)期治療。

3.1術(shù)前治療

研究證實(shí)了術(shù)前TP方案聯(lián)合放療的有效性，一些較小型FP聯(lián)合放療研究及META分析也印證了術(shù)前放化療（CRT→S）的優(yōu)勢(shì)［4］。術(shù)前單純化療方面，OEO2研究（64%EGJA患者）近期的更新數(shù)據(jù)證實(shí)了術(shù)前化療的生存優(yōu)勢(shì)［5］，但EORTC 40954試驗(yàn)因入組困難提前關(guān)閉，結(jié)果也未見(jiàn)明顯獲益［6］。二者均為氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑的新輔助治療方案，但用藥劑量和方式不同，可能是導(dǎo)致其差別的原因之一。MRC OEO5研究正在進(jìn)行中，與OEO2不同之處在于：一是加入表柔比星的三藥聯(lián)合（ECX）；二是治療持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)（4個(gè)周期），實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人期待。

3.2術(shù)后治療

術(shù)后輔助化療（S→C）在東亞地區(qū)應(yīng)用比較廣泛，其中包含胃癌與食管胃交界部腺癌的ACTS-GS研究［7-8］（S-1單藥連續(xù)治療1年）以及CLASSIC研究［9］（XELOX方案半年）。但這僅限于亞洲（中日韓）的研究，而西方國(guó)家尚不確認(rèn)術(shù)后單純化療可以作為一種獨(dú)立的治療模式。僅在亞洲國(guó)家，術(shù)后輔助單藥還是雙藥應(yīng)該作為標(biāo)準(zhǔn)方案仍存在眾多爭(zhēng)議。

INT0116研究［10］奠定了氟尿嘧啶聯(lián)合放療術(shù)后輔助治療（S→CRT）在北美的地位。但研究中EGJA患者較少，僅占20%，且僅有46%患者進(jìn)行≥D1手術(shù)切除（只有10%D2）。而亞洲的ARTIST研究中，納入的基本全部為D2淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者，術(shù)后放化療并沒(méi)有比單純化療帶來(lái)更多的獲益，而在淋巴結(jié)陽(yáng)性組獲得陽(yáng)性結(jié)果。所以，很多學(xué)者認(rèn)為術(shù)后加入放療的獲益僅適用于淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，或是抵消手術(shù)方式的不足，即清理一個(gè)非D2的“Bad Surgery”。而對(duì)于D2術(shù)式相對(duì)普及的亞洲，單純的術(shù)后輔助化療可以達(dá)到較好的療效。

目前正在進(jìn)行的ARTIST-Ⅱ試驗(yàn)分為4組，全部納入淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，分別評(píng)估S-1單藥、S-1聯(lián)合放療、SOX方案（S1+奧沙利鉑）、SOX聯(lián)合放療的治療效果，此研究結(jié)果公布后能為淋巴結(jié)陽(yáng)性患者應(yīng)用單藥還是雙藥，以及放療與否等問(wèn)題提供一些值得參考的數(shù)據(jù)。

3.3圍手術(shù)期“夾心”治療

經(jīng)典的MAGIC（ECF方案）和FFCD9703試驗(yàn)（FP方案），證實(shí)圍手術(shù)期化療較單純手術(shù)明顯提高生存率［11-12］，分別納入約25%和75%的EGJ患者。至于圍手術(shù)期治療中是否應(yīng)該在術(shù)前或術(shù)后加入放療，目前研究數(shù)據(jù)較少。

3.4圍手術(shù)期治療新的探索

意大利開(kāi)展了一項(xiàng)ITACA-S試驗(yàn)，評(píng)估術(shù)后密集化療能否改善根治性切除術(shù)后GC或EGJ腺癌患者的預(yù)后。試驗(yàn)組（562例）為FOLFIRI方案（伊立替康180 mg/m2，d1，LV 100 mg/m2d1～2，5-FU 400～600 mg/m2d1～2，Q14），4個(gè)周期；序貫DC方案3個(gè)周期（多西紫杉醇75 mg/m2d1，順鉑75 mg/m2D1，21d為1個(gè)周期）；對(duì)照組（538例）為單藥氟尿嘧啶（LV 100 mg/m2d1～2，5-FU 400～600 mg/m2d1～2，Q14，共9個(gè)周期）。主要終點(diǎn)DFS兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.98，95%CI：0.83～1.16，P=0.83），mOS也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=1.00，95% CI：0.83～1.20，P=0.98）。

2013年SAMIT試驗(yàn)初步報(bào)告顯示，紫杉醇序貫FP方案對(duì)比單純FP方案對(duì)患者DFS改善的趨勢(shì)并不明顯（HR=0.92，95%CI 0.8～1.07，P=0.23）［13］，后續(xù)長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步的隨訪［14］。

以上兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)（SAMIT和ITACA-S）認(rèn)為，相對(duì)于單用氟尿嘧啶，密集化療并不能提高生存率。

3.5圍手術(shù)期放化療的標(biāo)準(zhǔn)治療策略

最近的研究（包括“CROSS”、“CALGB80101”、“CLASSIC”、“ITACA-S”、“MAGIC”、“FFCD9703”和“ARTIST”及2010年前的研究）對(duì)圍手術(shù)期治療的不同策略進(jìn)行了評(píng)估，但目前尚無(wú)EGJA診治的國(guó)際共識(shí)。除“ITACA-S”、“SAMIT”、“ARTIST”、“CALGB80101”和“POET”試驗(yàn)外，所有獨(dú)立的Ⅲ期臨床試驗(yàn)均對(duì)比單獨(dú)手術(shù)治療，使得不同的圍手術(shù)期治療方法之間的比較變得復(fù)雜，同時(shí)納入標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)際入組患者腫瘤位置組織學(xué)差異，分期（即多數(shù)≥Ⅱ期，另外一些≥Ⅰb期；是否進(jìn)行EUS和/腹腔鏡灌洗液分期），還有如D1/D2式手術(shù)、化、放療類型、劑量、區(qū)域/種族等方面存在眾多差異，因此限制了交叉對(duì)比和薈萃分析。

3.6靶向治療的探索

在諸多惡性腫瘤的治療中，靶向治療的引入使得很多患者的生存獲益能夠超越經(jīng)典的單純化療或化放療。

針對(duì)EGJA的靶向治療最有影響力的是ToGA研究［15］。曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性局部晚期GEJ/GC的圍手術(shù)期治療中的應(yīng)用研究目前正在開(kāi)展，如NCT01472029及RTOG1010研究。

抗EGFR的靶向藥物也進(jìn)行了多項(xiàng)研究，其中與食管癌混合進(jìn)行的SCOPE1［16］（EGJA27%）、RTOG0436（EGJA63%）［17］以及ACASOGZ4051研究［18］中西妥昔單抗和帕尼單抗均未得到陽(yáng)性結(jié)果。與胃癌混合進(jìn)行的研究有兩項(xiàng)大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)，EXPAND［19］試驗(yàn)對(duì)比了XP+/-西妥昔單抗，PFS、OS、ORR均未顯示出加入西妥昔單抗的優(yōu)勢(shì)；REAL-3［20］試驗(yàn)對(duì)比了EOX方案+/-帕尼單抗治療局部晚期食管胃癌，靶向聯(lián)合化療組的PFS和OS反而劣于單純化療組。抗EGFR治療在術(shù)前放化療/圍手術(shù)期化療中治療的相關(guān)研究正在進(jìn)行中（NCT01234324；NCT01107639）。由于前期若干試驗(yàn)得到陰性結(jié)果，因此到目前為止至少在未經(jīng)篩選的患者中，抗EGFR治療在圍手術(shù)期的治療可行性欠佳。

貝伐單抗在AVAGAST研究［21］中以及舒尼替尼、索拉菲尼在治療晚期胃癌（含EGJA）的研究中未見(jiàn)患者明顯獲益，雖然針對(duì)VEGFR2的Ramucirumab在REGARD研究及RAINBOW研究中都顯示出了良好的療效，但均為針對(duì)晚期胃癌二線治療所設(shè)計(jì)的研究，在圍手術(shù)期中的作用還需要進(jìn)一步證實(shí)。針對(duì)MET的靶向藥物近期也備受關(guān)注。MetGastric研究（NCT01662869）對(duì)比mFOLFO X6+/-onartuzum，NCT01697072研究對(duì)比ECX+/-Rilotumumab一線治療晚期MET陽(yáng)性胃癌或食管胃結(jié)合部腺癌。

總之，很少有靶向藥物在EGJA取得成功，臨床研究往往是待晚期疾病治療取得陽(yáng)性結(jié)果后才會(huì)開(kāi)展輔助治療及圍手術(shù)期治療的研究，更為關(guān)鍵的是仍然沒(méi)有發(fā)現(xiàn)特別有指導(dǎo)意義的分子靶標(biāo)。所以，EGJA的靶向治療還需較長(zhǎng)時(shí)間的研究探索。

4 EGJA個(gè)體化治療的探索

在EGJA術(shù)前治療緩解的預(yù)測(cè)方面，涉及較多的是內(nèi)鏡活檢和PET技術(shù)，但在一項(xiàng)回顧性研究中［22］，內(nèi)鏡活檢技術(shù)并未成功預(yù)測(cè)pCR。而PET顯像技術(shù)具有良好的前景，目前相關(guān)的研究也越來(lái)越多，逐漸成為熱點(diǎn)。

MUNICON-I研究［23］納入局部晚期EGJA患者119例，根據(jù)CT、超聲內(nèi)鏡及PET評(píng)估為cT3或cT4，接受FP方案治療14天后重復(fù)PET檢查與基線相比，病灶緩解者繼續(xù)化療12周后接受手術(shù)治療，而無(wú)緩解者直接進(jìn)行手術(shù)治療。結(jié)果顯示，緩解者較非緩解者R0切除率顯著提高（96%vs.74%，P=0.002），在病理反應(yīng)率、中位無(wú)事件生存期、中位生存方面也均有一定優(yōu)勢(shì)。在更早期的研究中，針對(duì)無(wú)緩解者術(shù)前行新輔助化療3個(gè)月，結(jié)果與本試驗(yàn)中類似，因此對(duì)于無(wú)應(yīng)答患者，術(shù)前的化療應(yīng)當(dāng)早期停用，避免過(guò)度治療。

隨后進(jìn)行的規(guī)模較小的“MUNICON-II”試驗(yàn)納入56例EGJA患者，PET檢查緩解者繼續(xù)單純化療，

但與“MUNICON-I”試驗(yàn)不同的是無(wú)緩解者改為術(shù)前放化療［24］。結(jié)果顯示，緩解者和非緩解者的2年生存率分別為74%和57%（P=0.035）。非緩解組在“MUNICON-II”的R0切除率為70%，并不優(yōu)于“MUNICON-I”的R0切除率（74%）?！癕UNICON-II”證實(shí)盡管進(jìn)行了解救術(shù)前放化療，使6例患者（16%）得到局部緩解，但PET無(wú)緩解者的預(yù)后仍較差（EGJⅠ/Ⅱ患者約占50%～60%），無(wú)法改變疾病進(jìn)程。研究者認(rèn)為MUNICON-II試驗(yàn)存在一定的缺陷，如放射劑量較低，同時(shí)CRT治療中順鉑和氟尿嘧啶劑量不足，低于預(yù)期的最佳局部控制水平。

目前正在進(jìn)行的CALBG80302（納入食管和食管胃結(jié)合部癌）和NCT00737438研究采取類似MUNICON-II的治療模式繼續(xù)進(jìn)行研究。此外，歐洲的一項(xiàng)大型EUROCON研究將2周誘導(dǎo)化療后無(wú)應(yīng)答者隨機(jī)分為2組，直接手術(shù)或換另外一種化療方案的CRT治療后再手術(shù)，這些結(jié)果都可能會(huì)改變目前的臨床實(shí)踐。

5 展望

EGJA發(fā)生在食管胃交界部，也是鱗柱交界部的一種特殊的腫瘤，有其獨(dú)特的病理生理學(xué)機(jī)制。由于病因、患者種族、腫瘤部位、組織學(xué)及試驗(yàn)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)存在眾多的差異，導(dǎo)致其治療缺乏全球共識(shí)。從目前研究數(shù)據(jù)看來(lái)，所有的圍手術(shù)期治療可將EGJA患者5年生存率提高10%～15%，還有很大的提升空間。接下來(lái)進(jìn)一步的研究，首先需要達(dá)成共識(shí)，明確并區(qū)別開(kāi)食管胃交界部癌與胃癌和食管癌的差別，在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行單獨(dú)的研究。其次，我們要對(duì)EGJA分子異質(zhì)性（患者間的異質(zhì)性）和同一患者內(nèi)部異質(zhì)性進(jìn)行新的認(rèn)識(shí)，在未來(lái)的靶向治療中尋求有效的靶點(diǎn)。第三，在臨床工作中應(yīng)當(dāng)通過(guò)多學(xué)科討論來(lái)制定最終的治療計(jì)劃，在討論中確定腫瘤的定位和侵及食管或胃的程度、術(shù)前放化療的耐受性以及后續(xù)手術(shù)的可能性，以及PET檢查指導(dǎo)術(shù)前治療的可行性等問(wèn)題，希望通過(guò)多學(xué)科討論后優(yōu)化治療模式，給患者帶來(lái)更多的獲益。

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（2014-10-07收稿）

（2014-11-25修回）

（編輯：賈樹(shù)明）

Clinical research progress in adenocarcinoma of the esophagogastric junction

Long WANG,Xue ZHANG,Wei LIU

Wei LIU;E-mail:newhebeiliuwei@163.com

The adenocarcinoma of the esophagogastric junction(EGJA)is located in a unique anatomical position and at the junction of the squamous epithelium and the columnar epithelium.The biological characteristics of this disease are different from those of esophageal or gastric cancer.The diagnostic classification of EGJA has been subject to controversies,and no gold standard therapeutic regimens have been established,especially in the choice of treatment of locally advanced EGJA.Results from large-scale clinical trials and imaging technology development showed that the treatment of EGJA has been individualized.Furthermore,this problem highlights the importance of multidisciplinary collaboration.This article focuses on current progress in studies on EGJA.

adenocarcinoma of esophagogastric junction,treatment,diagnosis,progress

10.3969/j.issn.1000-8179.20141671

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（石家莊市050011）

劉巍newhebeiliuwei@163.com

Department of Medical Oncology,the Fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050011,China

王龍專業(yè)方向?yàn)橄缾盒阅[瘤內(nèi)科綜合治療、腫瘤姑息治療、腫瘤心理干預(yù)研究。

E-mail：125662333@qq.com