李玲妹 綜述 曹文楓 審校

·綜述·

FAK與腫瘤關系的研究進展

李玲妹 綜述 曹文楓 審校

著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）是一種細胞質(zhì)內(nèi)的蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK），因其與細胞粘附功能密切相關而得名。近年來，人們對FAK的了解逐漸深入，國內(nèi)外大量研究表明FAK在多種腫瘤組織中表達增高，并與腫瘤的多個過程有著密切的關系。FAK已經(jīng)成為新的腫瘤治療靶點之一，為腫瘤的治療帶來新的方法和希望。

粘著斑激酶 腫瘤 轉(zhuǎn)移 凋亡

細胞外基質(zhì)不僅是單純提供腫瘤細胞存在的微環(huán)境，更重要的是涉及到復雜的信號傳導。研究細胞表面粘附分子種類、結(jié)構(gòu)和可能作用的機制，探討這些粘附分子所介導的信號傳導過程已經(jīng)成為新的研究熱點［1］。整合素家族作為細胞粘附分子的一種，是存在于細胞表面的受體［2］。

腫瘤細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移時，整合素會使同質(zhì)性粘附性降低，異質(zhì)性粘附升高，促進腫瘤細胞的移動和侵襲［3］。FAK本身作為整合素信號通路中的關鍵分子，又與細胞粘附密切相關，這就引起了人們的關注。FAK參與了腫瘤細胞的多個信號途徑的傳導，可以將細胞外的信號經(jīng)整合素及生長因子受體傳導至細胞內(nèi)［4］。本文將著重討論近幾年來國內(nèi)外關于FAK的結(jié)構(gòu)、表達及其與腫瘤發(fā)生、發(fā)展關系的研究進展。

1 FAK的結(jié)構(gòu)和功能

上世紀90年代早期，Schaller等［6］在轉(zhuǎn)染的v-src雞胚成纖維細胞中首次發(fā)現(xiàn)FAK并將其克隆鑒定出來，他們發(fā)現(xiàn)FAK具有酪氨酸激酶活性，在受到原癌基因產(chǎn)物和細胞外基質(zhì)-整合素的刺激后發(fā)生磷酸化［6］。此外，小神經(jīng)肽、內(nèi)皮素和血管升壓素等都能使其磷酸化。這就引起了人們對FAK蛋白的興趣以及對其功能的不斷研究。編碼FAK的基因定位于人體第八號染色體上，其相對分子質(zhì)量為125kD，生物進化過程中高度保守，故各種生物種間的同源性高達90%。FAK的結(jié)構(gòu)主要由N端約370個氨基酸組成的FERM結(jié)構(gòu)域、中心激酶結(jié)構(gòu)域、C端區(qū)域脯氨酸富集區(qū)域和粘著斑靶向結(jié)構(gòu)域組成，這些區(qū)域都是FAK發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導功能的關鍵部位［7］。

FAK屬于蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosinekinase，PTK）超家族，因而也被稱為PTKⅡ。蛋白酪氨酸激酶能催化多種底物蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，在細胞生長、增殖、分化中具有重要作用，根據(jù)其是否存在于細胞膜受體可將其分成非受體型和膜受體型。FAK蛋白是一種非受體酪氨酸激酶，缺乏跨膜區(qū)，是純粹的細胞質(zhì)酪氨酸激酶，但又不含有胞質(zhì)酪氨酸激酶常有的SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，可見FAK結(jié)構(gòu)之特殊性［5］。

2 FAK在腫瘤組織中的表達

正常生理狀態(tài)下，F(xiàn)AK廣泛分布在成纖維細胞、血小板、表皮細胞、單核細胞和滋養(yǎng)層細胞等的細胞質(zhì)中［8］。近年來的研究表明在多種不同組織起源的腫瘤細胞，如大腸癌，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌和甲狀腺癌中，都有不同程度的FAK核酸及蛋白表達，并且其表達水平與腫瘤的分化程度及轉(zhuǎn)移狀態(tài)密切相

關。Cance等［9］通過分析21例人乳腺癌和15例人結(jié)腸癌的病例，發(fā)現(xiàn)在惡性程度高的乳腺癌組織中，F(xiàn)AK的表達免疫反應活性有顯著增高。有研究通過對配對的未轉(zhuǎn)移的乳腺癌組織和轉(zhuǎn)移的癌組織發(fā)現(xiàn)，高轉(zhuǎn)移性癌組織中FAK基因的表達水平明顯高于未轉(zhuǎn)移的癌組織，提示FAK的表達可能與癌組織的轉(zhuǎn)移有關，研究也對91例人食管鱗狀細胞癌進行免疫分析，證實了FAK的免疫活性與腫瘤的分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度成正比［10-11］。這些都提示FAK與腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移有密切關系，并且FAK的高表達和腫瘤侵襲性的表型、腫瘤的復發(fā)和惡化呈正相關，和患者的生存率呈負相關。

3 FAK與腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移

人類的FAK核心啟動子包含許多轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點，包括NF-κB、p53、AP-1、AP-2、PU-1、TCF-1和EGR-1等，表明FAK受到多種轉(zhuǎn)錄分子的調(diào)節(jié)，是多條信號通路的關鍵交匯點［12］。許多研究表明多種細胞外生長刺激因子的受體以及整合素信號分子都可以引發(fā)FAK分子的磷酸化激活，而這些信號通路和刺激因子都是與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關的［13］。

腫瘤細胞移動是腫瘤細胞轉(zhuǎn)移和惡性轉(zhuǎn)化的重要因素，F(xiàn)AK調(diào)節(jié)腫瘤細胞粘附、遷移，參與腫瘤細胞移動。FAK的自磷酸化位點Tyr397對于蛋白質(zhì)酪氨酸激酶分子，比如c-Src和其它蛋白分子如PI3K，Grb7等有較高的識別力和親和力，而活化的Src對于FAK介導的細胞移動至關重要。Jones等［14］的研究表明Tyr397磷酸化后可以與Src的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，激活下游PI3K/Akt通路。有研究發(fā)現(xiàn)FAK si-RNA可抑制性調(diào)節(jié)下游細胞運動的關鍵節(jié)點FRNK的表達，進而推測FAK可能在細胞運動中發(fā)揮重要作用。該實驗結(jié)果顯示FRNK表達的下降主要是通過影響Src的磷酸化，這就使得FAK/Src復合物的形成受到影響，導致粘著斑的分解受到抑制，從而影響細胞遷移［15］。還有研究證明了細胞外的信號通過與FERM結(jié)合來激活FAK，Cas和Grb2分別通過脯氨酸和Tyr925與活化的FAK結(jié)合并激活Ras/MAPK/ERK通路，控制細胞移動和侵襲［16］。

Paxillin是一種存在于細胞胞質(zhì)內(nèi)關鍵的銜接蛋白，是FAK下游的焦點粘附調(diào)節(jié)蛋白之一。Du等［17］報道，Paxillin的磷酸化在細胞的遷移和移動中扮演著重要的角色。另外，龐霞等［18］的研究顯示Paxillin的表達和激活不僅體現(xiàn)于不同的侵襲性腫瘤組織中，而且在淋巴管的侵襲、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移等調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移的關鍵過程中發(fā)揮重要作用。Paxillin和p130Cas是FAK/Src下游的重要靶分子，二者發(fā)生磷酸化之后可以通過Erk通路介導整合素通路傳導的信號，從而促進細胞的侵襲。最近有研究報道p130Cas和FAK可以形成復合物FAK/v-Src/ p130Cas，伴隨著JNK通路的激活來促進侵襲。另外Grb7通過結(jié)合磷酸化的FAK，二者形成的復合物可以激活paxillin的Y118位點來促進細胞移動［19］。

另有研究表明E-鈣粘蛋白（E-cadherin）在腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，其主要分布在上皮細胞中，與維持上皮細胞形態(tài)、細胞極性及組織結(jié)構(gòu)完整性密切相關。E-鈣粘蛋白在肝、乳腺等的正常組織中表達比較多，在相應癌組織中其表達往往下降或缺如，且與腫瘤的轉(zhuǎn)移及良惡性呈負相關［20］。Serrels等［21］發(fā)現(xiàn)FAK可能參與E-鈣粘蛋白的調(diào)節(jié)以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的過程。EMT過程中，F(xiàn)AK與Src形成復合物調(diào)控E-鈣粘蛋白的表達，上皮細胞失去極性，細胞之間緊密連接和粘附連接能力下降，而獲得了浸潤性和游走遷移能力，演變?yōu)榫哂虚g質(zhì)細胞形態(tài)和特性的細胞，進而增強了細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。Min等［22］證明了通過特異性的si-RNA降低FAK表達可以下調(diào)下游趨化因子MCP-1/CCL2的產(chǎn)生，抑制腫瘤相關成纖維細胞引起的侵襲轉(zhuǎn)移。

腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移的關鍵問題是細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）成分的降解，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）可以降解ECM，從而促進腫瘤細胞的移動侵襲。有研究表明通過啟動子報告實驗和染色質(zhì)免疫沉淀實驗發(fā)現(xiàn)，Krüppel-like factor 8（KLF8）可以直接結(jié)合并調(diào)節(jié)MMP14基因的啟動子，促進乳腺癌的轉(zhuǎn)移，而分別通過抑制劑和si-RNA降低FAK的表達可以明顯抑制MMP14的活性，表明FAK和KLF8存在相互協(xié)同作用，共同促進MMP14的活性，導致乳腺癌的轉(zhuǎn)移［23］。

4 FAK與腫瘤細胞的增殖與凋亡

腫瘤的發(fā)生與細胞的增殖與凋亡失調(diào)有著密切關系，二者平衡的失調(diào)導致細胞凋亡不足、凋亡敏感性降低等。細胞粘附與細胞外基質(zhì)是細胞存活的基本條件。有一種特殊的細胞死亡，是由于細胞與細胞外基質(zhì)或相鄰細胞脫離接觸而誘發(fā)的-失巢凋亡（anoikis），在機體發(fā)育、組織自身平衡、疾病發(fā)生和腫瘤轉(zhuǎn)移中起重要作用。細胞粘附分子FAK通過PI3K/Akt激酶信號通路來維持細胞與細胞外基質(zhì)的粘附，而FAK信號的異常就會導致失巢現(xiàn)象的產(chǎn)生［24］。細胞外基質(zhì)及其分子不僅為細胞提供適宜的微環(huán)境，而且還負責傳導“生存信號”。作為整合素信號通路的“傳感器”，F(xiàn)AK激活之后，可以通過介導Akt和NF-kB通路來抑制腫瘤細胞凋亡［25］。另外Yang等［26］利用特異性FAK的sh-RNA來干擾FAK的表達，結(jié)果表明FAK失活可以通過半胱天冬酶（cas-

pase）介導的信號通路來誘導小鼠骨肉瘤細胞的凋亡。FAK被證明可與半胱天冬酶相互作用，而半胱天冬酶是凋亡途徑的起始者，去除FAK的細胞最終發(fā)生凋亡。Sonoda等［27］的研究證明通過抑制細胞凋亡蛋白酶--半胱天冬酶活性，過表達的FAK可以促進裸鼠的腫瘤形成以及細胞的克隆集落，降低細胞對凋亡的敏感性，另外，F(xiàn)AK的持續(xù)表達可以使細胞外的信號不斷放大，抑制腫瘤細胞失去細胞外粘附后發(fā)生細胞凋亡，并且促進腫瘤細胞的增殖和遷移。有研究發(fā)現(xiàn)p53可以結(jié)合到FAK基因的啟動子上并且抑制其活性，激活相應的通路，發(fā)出凋亡信號［28］。過表達的p53可以抑制FAK的mRNA和蛋白水平的表達，在FAK敲除的小鼠體內(nèi)則未形成腫瘤。2014年Shang等［29］發(fā)現(xiàn)FAK的缺失可以有效地抑制c-MET/β-catenin誘發(fā)的腫瘤形成并且可以延長c-MET/β-catenin導致的肝細胞癌動物模型的生存時間，這些都進一步說明FAK在腫瘤形成過程中起關鍵作用。

有研究證明FAK可通過其本身的FERM結(jié)構(gòu)域促使p53降解非依賴性激酶活性，使得細胞增殖，這提示FAK與腫瘤增殖密切相關［30］。FAK也可以與其它信號通路產(chǎn)生“互話”，促進腫瘤細胞生存，比如FAK下游的靶基因Src和表皮生長因子受體信號通路的相互協(xié)作，反過來同時抑制Src/FAK和EGFR/ FAK就可以更有效地增加腫瘤細胞的凋亡。

5 FAK對腫瘤治療的影響

FAK在多種惡性腫瘤中表達增強，且大多為較早期事件，可以成為腫瘤診斷的分子標志物。有報道表明FAK可作為胃癌治療的一個重要靶點，抑制FAK的功能可以阻斷多條與腫瘤相關的信號通路。因此抑制FAK的表達，降低其活性成為腫瘤治療的一個新靶點［31］。2002年Kohno等［32］發(fā)現(xiàn)應用FAK的小分子抑制劑可下調(diào)FAK的表達并可減少CD151誘導的腫瘤細胞移動和侵襲。Halder等［33］于2007年在紫杉烷敏感的SKOV3ip1和HeyA8細胞中以及紫杉烷耐藥的HeyA8-MDR細胞中使用FAK的抑制劑TAE226，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在兩種細胞中都能有效阻斷FAK的Y397和Y861位點的磷酸化，抑制腫瘤細胞的生長并且加強了紫杉烷介導的生長抑制。而且，Heffler等［34］發(fā)現(xiàn)利用抑制劑來下調(diào)FAK的表達，不僅可以抑制FAK的表達，而且還增強了腫瘤細胞對氟尿嘧啶等DNA損傷劑的敏感性，引起細胞對化療藥物敏感性的增加。另有研究顯示在使用化療藥物順鉑的同時，下調(diào)FAK的表達可以顯著增加療效，并且協(xié)同應用比單用一種治療方法效果更佳，提示FAK與腫瘤細胞對放療的敏感性有密切關系。綜上，單一抑制FAK的表達不能達到更好的治療效果，而如何將FAK的小分子抑制劑和其它治療方法結(jié)合以及深入了解其中的機制，達到更理想的效果還需要進一步研究。

6 展望

FAK是細胞表面的重要粘附分子，在多種腫瘤中高表達，成為最新的研究熱點之一。近年來，越來越多文獻顯示FAK在惡性腫瘤的形成及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，提示FAK可成為腫瘤診斷的一個有用的標志物和治療靶點，對判斷腫瘤生物學行為及其預后具有重要意義。FAK參與腫瘤細胞的增殖與凋亡、促進腫瘤細胞的遷移，并與腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移有密切關系，但目前FAK在腫瘤治療過程中的作用機制尚未完全闡明，仍需進一步研究與探索。隨著對FAK的深入研究，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展和治療中的重要作用和意義將進一步明確，為腫瘤治療帶來新的思路和方法。

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（2014-08-22收稿）

（2014-10-25修回）

（編輯：周曉穎）

Research progress on the relationship between FAK and cancer

Lingmei LI,Wenfeng CAO

Wenfeng CAO;E-mail:caowenfeng@tjmuch.com

Focal adhesion kinase(FAK),a type of protein tyrosine kinase in the cytoplasm,is highly expressed in many types of malignant tumors.FAK is named as such because of its close relationship with the cell adhesion function.Recent studies show that FAK is expressed in many tumor cells and has a definite relationship with cancer progress,metastasis,and prognosis.Accordingly,FAK has become one of the new tumor therapeutic targets that will bring new methods for tumor therapy.

focal adhesion kinase,cancer,metastasis,apoptosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20141430

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院病理科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

曹文楓caowenfeng@tjmuch.com

Department of Pathology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,

Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China

李玲妹專業(yè)方向為腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移機制研究。

E-mail：li5617038@163.com