蔡定賢　唐名杰　王世坤　熊文明

作者單位：541001　桂林　廣西桂林市婦幼保健院腫瘤科

臨床經(jīng)驗(yàn)

恩度聯(lián)合GEMOX方案治療復(fù)發(fā)或難治性卵巢癌的臨床觀察

蔡定賢唐名杰王世坤熊文明

作者單位：541001桂林廣西桂林市婦幼保健院腫瘤科

目的 觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素（Endostar，恩度）聯(lián)合GEMOX方案（吉西他濱+奧沙利鉑）二線治療鉑類耐藥復(fù)發(fā)或難治性卵巢癌的近期療效及毒副反應(yīng)。 方法 23例均為一線TP（紫杉醇+鉑類）方案化療或化療停止6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的晚期卵巢癌患者。恩度15mg靜滴5 h，d1～dl4；吉西他濱1 000mg/m2靜滴30min，d1、d8；奧沙利鉑130mg/m2靜滴2 h，d1。每3周為1個(gè)周期，每2個(gè)周期化療后評(píng)價(jià)療效及毒副反應(yīng)。合并大量腹水的患者化療前給予腹腔穿刺引流術(shù)。結(jié)果 23例患者治療后完全緩解（CR）0例，10例（43.5%）部分緩解（PR），8例（34.8%）疾病穩(wěn)定（SD），5例（21.7%）疾病進(jìn)展（PD），疾病控制率（DCR）為78.3%。中位疾病進(jìn)展生存時(shí)間（TTP）為5.4個(gè)月，中位總生存時(shí)間（OS）為10.5個(gè)月。主要毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性：Ⅲ～Ⅳ級(jí)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降7例（30.4%），其中粒細(xì)胞減少性發(fā)熱1例；Ⅲ～Ⅳ級(jí)血小板下降5例（21.7%）。結(jié)論 恩度聯(lián)合GEMOX方案治療晚期卵巢癌有較好的療效，除血液學(xué)毒性外其他毒副反應(yīng)輕微，患者耐受性好，可作為晚期卵巢癌化療的二線方案推廣應(yīng)用。

卵巢腫瘤；恩度；奧沙利鉑；吉西他濱；化學(xué)療法

卵巢癌在女性惡性腫瘤中死亡率最高，2014年癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)卵巢癌每年新發(fā)病例約為21 980例，每年平均死亡14 270例［1］，約70%的卵巢癌患者首次就診時(shí)已屬晚期（Ⅲ期、Ⅳ期）。雖然卵巢癌對(duì)化療敏感，且經(jīng)卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后聯(lián)合TP方案（紫杉醇+鉑類）一線化療患者生存情況有所改善［2～4］，但晚期卵巢癌的5年生存率僅為16%［1］，仍有大部分患者進(jìn)入二線化療。其中晚期復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的卵巢癌二線化療的療效和預(yù)后更差，尤其是鉑類耐藥復(fù)發(fā)或初始化療無(wú)效的難治性患者。目前卵巢癌二線治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案。我院2008年1月至2012年6月采用恩度聯(lián)合GEMOX方案（吉西他濱+奧沙利鉑）二線治療23例鉑類耐藥復(fù)發(fā)或難治性卵巢癌患者，取得一定療效，現(xiàn)總結(jié)如下。

1　資料和方法

1.1臨床資料

入組標(biāo)準(zhǔn)：2008年1月至2012年6月在我院診治的晚期卵巢癌患者；鉑類耐藥復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移（緩解期＜6個(gè)月）或初始化療無(wú)效的難治性患者；ECOG評(píng)分≥2分；預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；患者化療前均有可測(cè)量的病灶（病灶直徑≥2 cm）。排除標(biāo)準(zhǔn)：卵巢癌以外疾病引起的心肺肝腎功能損害的患者；診斷有其他惡性腫瘤的患者。共收集符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病例23例，全組患者年齡為38～65歲，中位年齡58歲。23例患者中有17例行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合TP方案化療，緩解期＜6個(gè)月；6例開(kāi)腹手術(shù)后僅能行腫瘤活檢術(shù)，術(shù)后行TP方案化療期間疾病進(jìn)展。病理組織類型：漿液性腺癌18例，黏液性腺癌3例，子宮內(nèi)膜樣癌1例，透明細(xì)胞癌1例。轉(zhuǎn)移情況：腹部、盆腔包塊轉(zhuǎn)移23例，肝轉(zhuǎn)移4例，肺轉(zhuǎn)移3例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例，腹腔大量積液10例。

1.2治療方法

恩度15mg靜滴5 h，d1～d14；吉西他濱1 000mg/m2靜滴30 min，d1、d8；奧沙利鉑130mg/m2靜滴2 h，d1。每3周為1個(gè)周期。合并大量腹水者化療前予腹腔引流穿刺術(shù)。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

客觀療效的評(píng)價(jià)按照WHO制訂的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 2000），分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD），疾病控制率（DCR）%=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%，觀察中位疾病進(jìn)展生存時(shí)間（TTP）和中位總生存時(shí)間（OS）。毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)采用NCICTCAE 4.0的標(biāo)準(zhǔn)，每個(gè)周期觀察化療毒副反應(yīng)，每2個(gè)周期化療后予CT復(fù)查并評(píng)價(jià)療效。

2　結(jié)果

2.1療效

所有患者均完成2～6個(gè)周期的化療。其中獲CR 0例，10例（43.5%）PR，8例（34.8%）SD，5例（21.7%）PD，DCR為78.3%。6例予TP方案化療期間1例SD，5例PD。10例腹腔大量積液患者中6例積液明顯減少＞50%且維持＞30 d，無(wú)需再次抽液。

2.2生存時(shí)間

全組隨訪時(shí)間截至2014年12月。結(jié)果所有患者均因卵巢癌進(jìn)展而死亡。中位TTP為5.4個(gè)月（1.4～11.3個(gè)月），中位OS為10.5個(gè)月（3.1～20.5個(gè)月）。

2.3毒副反應(yīng)

全組患者化療后Ⅲ～Ⅳ級(jí)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降7例，占30.4%，粒細(xì)胞減少性發(fā)熱1例。Ⅲ～Ⅳ級(jí)血小板下降5例，占21.7%，無(wú)胃腸道出血及腦溢血等并發(fā)癥發(fā)生。見(jiàn)表1。

表1　全組患者化療后的主要毒副反應(yīng)（n）

3　討論

卵巢癌死亡率居女性惡性腫瘤第一位，5年生存率較低。一線化療標(biāo)準(zhǔn)推薦使用TP方案（紫杉醇+鉑類），而對(duì)鉑類耐藥復(fù)發(fā)或初始化療無(wú)效的難治性卵巢癌患者，目前仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案。國(guó)內(nèi)外對(duì)于鉑類耐藥復(fù)發(fā)或難治性卵巢癌患者治療有效的臨床研究中，采用非含鉑單藥化療。但是有效率有限［5，6］。對(duì)TP方案進(jìn)展的卵巢癌患者，吉西他濱單藥治療仍有一定的控制率，且療效不受鉑類耐藥的影響［5，7］。奧沙利鉑是第三代有機(jī)鉑類抗癌藥物，無(wú)腎毒性，胃腸道反應(yīng)及血液學(xué)毒性低，對(duì)順鉑、卡鉑敏感細(xì)胞株中其作用與順鉑相當(dāng)；此外，在順鉑原發(fā)或繼發(fā)耐藥的多種腫瘤細(xì)胞中，奧沙利鉑仍然有效，與順鉑、卡鉑無(wú)交叉耐藥，對(duì)鉑類耐藥的卵巢癌仍有一定活性［8］。文獻(xiàn)［9，10］報(bào)道，奧沙利鉑對(duì)接受過(guò)TP方案化療的晚期卵巢癌的總有效率為26.1%～29.0%，而奧沙利鉑對(duì)鉑類敏感患者的有效率為41.6%～46.0%，對(duì)鉑類耐藥的卵巢癌患者的有效率為5.5%～17.0%。研究表明，吉西他濱及奧沙利鉑兩藥聯(lián)用具有協(xié)同作用［8］。Ray-Coquard等［11］的一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究報(bào)道50例予GEMOX方案治療鉑類及紫杉類耐藥的卵巢癌患者的有效率為37%，中位PFS為4.6個(gè)月，中位OS為11.4個(gè)月。

重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（Endostar，恩度）是由我國(guó)學(xué)者自主創(chuàng)新研發(fā)的人血管內(nèi)皮抑制素和抗腫瘤血管生成的藥物。該藥于2005年上市，主要通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖或轉(zhuǎn)移的目的，其毒副反應(yīng)輕、無(wú)明顯劑量限制性毒性，人體耐受性好［12，13］，已廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等晚期惡性腫瘤的臨床治療，對(duì)部分腫瘤可延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間和總生存期［14］，聯(lián)合化療后可提高對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶的局部控制率［15］。心包腔內(nèi)、胸膜腔、腹腔內(nèi)予恩度單藥或聯(lián)合鉑類藥物灌注或聯(lián)合全身化療，可使各種漿膜腔積液得到明顯控制［16，17］。

本研究選用恩度聯(lián)合GEMOX方案治療23例對(duì)鉑類及紫杉類耐藥的卵巢癌患者，疾病控制率達(dá)78.3%，中位TTP為5.4個(gè)月，中位OS為10.5個(gè)月。10例腹腔大量積液者總體控制率達(dá)60%。對(duì)比接受過(guò)TP方案化療的晚期卵巢癌相關(guān)研究［5，18］及GEMOX方案治療TP方案耐藥的臨床研究［11］，本研究應(yīng)用恩度聯(lián)合GEMOX方案二線治療晚期卵巢癌的疾病控制率較高，部分有效的患者腹水明顯減少，癥狀緩解，改善了生活質(zhì)量。該方案中奧沙利鉑與順鉑相比，無(wú)須水化，使用方便，避免了長(zhǎng)時(shí)間輸液給患者帶來(lái)的身心痛苦，尤其是有大量腹水須控制輸液量的患者。本研究中位總生存時(shí)間相對(duì)較低，考慮與本研究為回顧性研究，病例數(shù)少，具有一定局限性有關(guān)。我們認(rèn)為，恩度聯(lián)合GEMOX方案治療晚期卵巢癌提高了疾病控制率、延長(zhǎng)疾病緩解時(shí)間，可能具有化療協(xié)同增效作用，但仍需進(jìn)一步前瞻性研究證實(shí)。

吉西他濱劑量限制性毒性主要為骨髓抑制，外周神經(jīng)毒性及血小板下降也較為常見(jiàn)。本研究中30.4%的患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降，其中粒細(xì)胞減少性發(fā)熱1例，需抗感染治療；Ⅲ～Ⅳ級(jí)血小板下降占21.7%，有2例需輸血小板1人份，并需減量化療。僅1例患者出現(xiàn)Ⅱ級(jí)外周神經(jīng)毒性反應(yīng)，無(wú)一例患者因此減量化療。與文獻(xiàn)［11］報(bào)道的毒副反應(yīng)相似，血液學(xué)毒性為劑量限制性毒性，非血液學(xué)毒性輕微，故在使用本研究方案治療時(shí)，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)，觀察血液學(xué)毒性，以及時(shí)對(duì)癥治療。

綜上，恩度聯(lián)合GEMOX方案治療晚期卵巢癌的療效較好，能提高疾病控制率、緩解癥狀、改善生活質(zhì)量，除血液學(xué)毒性較為嚴(yán)重以外，其他毒副反應(yīng)輕微，患者耐受性好，可作為晚期卵巢癌化療的二線方案，值得臨床推廣應(yīng)用及深入研究。

［1］ SiegelR，Ma J，Zou Z，etal.Cancer statistics，2014［J］.CACancer JClin，2014，64（1）：9-29.

［2］ Eisenkop SM，Spirtos NM，F(xiàn)riedman RL，et al.Relative influences of tumorvolumebeforesurgeryand thecytoreductiveoutcome on survival for patients with advanced ovarian cancer：a prospective study［J］. Gynecol Oncol，2003，90（2）：390-396.

［3］ 崔恒，李藝.卵巢癌規(guī)范性治療中的若干問(wèn)題［J］.中國(guó)癌癥防治雜志，2012，4（1）：9-13.

［4］ Ozols RF，Bundy BN，Greer BE，et al.Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patientswith optimally resected stage III ovarian cancer：a Gynecologic Oncology Group study［J］.JClin Oncol，2003，21（17）：3194-3200.

［5］ Ferrandina G，Ludovisi M，Lorusso D，et al.PhaseⅢ trial of gemc-itabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in progressive or recurrentovarian cancer［J］.JClin Oncol，2008，26（6）：890-896.

［6］ Piccart-Gebhart GJ，Lacave A.A randomized phaseⅡstudy of taxol or oxaliplatin in platinum-pretreated epithelial ovarian cancer（EOC）patients（pts）（abstract 1347）［J］.Proc Am Soc Clin Oncol，1998，17：349a.

［7］ Bookman MA.Gemcitabinemonotherapy in recurrent ovarian cancer：from the bench to the clinic［J］.Int JGynecol Cancer，2005，15（Suppl 1）：12-17.

［8］ Raymond E，F(xiàn)aivre S，Chaney S，et al.Cellular and molecular pharmacology ofoxaliplatin［J］.MolCancer Ther，2002，1（3）：227-235.

［9］Chollet P，Bensma?ne MA，Brienza S，et al.Single agent activity of oxaliplatin in heavily pretreated advanced epithelialovarian cancer［J］. Ann Oncol，1996，7（10）：1065-1070.

［10］Bougnoux DV，Petit T.A multicenter phaseⅡ study of oxali-platin（OXA）as a single agent in platinum（PT）and/or taxanes（TX）pretreated advanced ovarian cancer（AOC）：Final results（abstract 1422）［J］.Proc Am Soc Clin Oncol，1999，18：368a.

［11］Ray-Coquard I，Weber B，Cretin J，et al.Gemcitabine-oxaliplatin combination for ovarian cancer resistant to taxane-platinum treatment：a phaseⅡstudy from the GINECO group［J］.Br JCancer，2009， 100（4）：601-607.

［12］章駿，趙怡，楊志剛，等.恩度聯(lián)合化療治療多種惡性復(fù)發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移灶的療效觀察［J］.實(shí)用癌癥雜志，201l，26（1）：69-70．

［13］任鐵軍，單風(fēng)曉，侯建峰，等.XELOX方案聯(lián)合恩度一線治療晚期膽系腫瘤的臨床觀察［J］.中國(guó)癌癥防治雜志，2015，7（1）：41-44.

［14］吳競(jìng)，樊銳太，王鑫，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合放化療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移［J］.河南醫(yī)學(xué)研究，2014，23（1）：51-53.

［15］賈海艷，王躍輝，秦英.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床觀察［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2014，9（26）：181-183.

［16］石建華，秦叔逵，朱志真，等.重組人血管內(nèi)皮抑素單藥或聯(lián)合鉑類心包腔灌注治療惡性心包積液［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16（4）：318-321.

［17］劉秀峰，秦叔逵，王琳，等.重組人血管內(nèi)皮抑素治療惡性漿膜腔積液的臨床研究［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16（9）：800-804.

［18］Gordon AN，F(xiàn)leagle JT，Guthrie D，et al.Recurrent epithelial ovarian carcinoma：a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan［J］.JClin Oncol，2001，19（14）：3312-3322.

［2015-05-11收稿］［2015-07-20修回］［編輯阮萃才］

R737.31

A

1674-5671（2015）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.05.12