李長(zhǎng)嚴(yán)崔艷欣葛忠張杰秦凱凱張梅

作者單位：266011　青島　青島市市立醫(yī)院　1消化內(nèi)二科，2肝膽外科

臨床經(jīng)驗(yàn)

乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌術(shù)后抗病毒結(jié)合胸腺肽治療的療效觀察

李長(zhǎng)嚴(yán)1崔艷欣1葛忠2張杰2秦凱凱2張梅1

作者單位：266011青島青島市市立醫(yī)院1消化內(nèi)二科，2肝膽外科

目的 探討肝癌術(shù)后抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）藥物拉米夫定結(jié)合胸腺肽治療對(duì)HBV相關(guān)性肝癌術(shù)后的療效。方法 選取合并HBV感染的肝癌患者65例，分為對(duì)照組32例，單純接受肝癌根治性切除術(shù)；治療組33例先行肝癌根治性切除術(shù)，術(shù)后接受拉米夫定聯(lián)合胸腺肽治療。觀察并比較兩組患者治療后肝功能、乙型肝炎病毒DNA（HBV-DNA）清除率、乙型肝炎e抗原（HBeAg）轉(zhuǎn)陰率和生存時(shí)間。結(jié)果 治療后治療組較對(duì)照組患者肝功能明顯改善（P＜0.05）。治療組治療3年后HBV-DNA清除率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。隨訪期間共56例復(fù)發(fā)，其中治療組27例，對(duì)照組29例。治療組和對(duì)照組1年、3年總生存率分別為97.1%、44.2%vs 90.9%、27.0%，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），且治療組中位生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.01）。結(jié)論拉米夫定結(jié)合胸腺肽治療合并HBV感染的肝癌術(shù)后患者可有效改善其肝功能，有利于清除病毒復(fù)制，提高生存時(shí)間，可作為HBV相關(guān)性肝癌患者術(shù)后的治療方法。

肝腫瘤；肝炎；拉米夫定；胸腺肽

原發(fā)性肝癌（以下簡(jiǎn)稱“肝癌”）是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤之一，臨床上首選手術(shù)治療。但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，治療效果不理想，其原因除肝癌自身腫瘤生物學(xué)特性外，目前認(rèn)為乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的持續(xù)感染和活動(dòng)在肝癌復(fù)發(fā)中扮演著重要的角色［1，2］。因此，對(duì)合并HBV感染的肝癌患者術(shù)后予抗病毒治療及增強(qiáng)機(jī)體免疫力治療，以達(dá)到對(duì)HBV的復(fù)制進(jìn)行持久抑制、降低肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的目的，是臨床抗腫瘤復(fù)發(fā)策略中的一種有效方法。為此，我們應(yīng)用拉米夫定和胸腺肽對(duì)HBV相關(guān)性肝癌患者進(jìn)行術(shù)后治療，并與單純行肝癌根治性切除術(shù)進(jìn)行比較，觀察其對(duì)肝癌術(shù)后患者肝功能及生存時(shí)間的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料

收集2010年1月至2011年12月在青島市市立醫(yī)院肝膽外科手術(shù)切除并經(jīng)病理檢查證實(shí)的符合以下選擇標(biāo)準(zhǔn)的有效入組肝癌患者共65例。研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)影像學(xué)檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑵治療前患者的HBV DNA拷貝數(shù)大于1×103/ml；⑶治療前未受其他類型的肝炎病毒感染；⑷未接受過(guò)肝臟手術(shù)及抗病毒治療。入組患者65例中男52例，女13例；年齡31～68歲，中位年齡49.5歲。HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者占87.7%（57/65），HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者占12.3%（8/65）。血清AFP≥20μg/L占44.6%（29/65）。腫瘤位于肝左葉者28例，肝右葉24例，位于肝左右兩葉13例。Edmondson分級(jí)：Ⅱ級(jí)10例，Ⅲ級(jí)47例，Ⅳ級(jí)8例。65例患者根據(jù)治療方法分為治療組33例和對(duì)照組32例。

1.2治療方法

對(duì)照組32例行單純肝癌根治性切除術(shù)；治療組33例行肝癌根治性切除術(shù)后予拉米夫定和胸腺肽治療。拉米夫定［賀普丁，葛蘭素史克（中國(guó)）投資有限公司］，100mg/次，1次/日，于術(shù)后第1周開(kāi)始口服，連續(xù)服用1年。胸腺肽（日達(dá)仙，美國(guó)賽生藥品股份公司），1.6mg/次，2次/周，于術(shù)后第1周開(kāi)始皮下注射，連續(xù)注射6個(gè)月。

1.3手術(shù)方式

全組患者手術(shù)均由同一課題組成員完成。參照衛(wèi)生部2011年版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范中關(guān)于原發(fā)性肝癌根治性切除及姑息性切除的標(biāo)準(zhǔn)》。術(shù)前常規(guī)檢查患者一般情況及各項(xiàng)血液學(xué)指標(biāo)，并根據(jù)影像學(xué)檢查、肝功能分級(jí)充分評(píng)估患者殘余肝的質(zhì)量、腫瘤解剖部位和療效，確定實(shí)施規(guī)則性或非規(guī)則性肝切除術(shù)。全組行根治性切除術(shù)28例，姑息性切除術(shù)37例；行肝左外葉切除16例，左半肝切除17例，右半肝切除8例，局部切除16例，右三葉切除8例。

1.4觀察指標(biāo)

治療后每隔3個(gè)月監(jiān)測(cè)兩組患者肝功能、AFP、HBV三抗、HBV-DNA清除率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率和B超、CT或MRI檢查結(jié)果。隨訪日期截止至2014年12月或死亡時(shí)間。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

全部數(shù)據(jù)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理和分析。計(jì)量資料兩兩比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較用χ2檢驗(yàn)，生存分析用Kaplan-Meier方法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者一般資料的比較

兩組患者在年齡、性別、術(shù)前AFP、HBeAg、病理Edmondson分級(jí)等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具可比性。

2.2 治療組和對(duì)照組患者HBV-DNA清除率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率及肝功能的比較

治療組手術(shù)治療后3個(gè)月和36個(gè)月HBV-DNA清除率分別為93.0%和100%，對(duì)照組分別為0和8.0%，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；治療組治療后36個(gè)月HBeAg轉(zhuǎn)陰率為70.5%，對(duì)照組為6.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后3個(gè)月，治療組和對(duì)照組肝功能AST分別為（133.5±3.2）U/L和（121.5±5.0）U/L，ALT分別為（110.5±5.3）U/L和（101.2± 7.2）U/L，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療后36個(gè)月，治療組、對(duì)照組肝功能AST分別為（72.2±2.5）U/L和（102.3±5.2）U/L，ALT分別為（63.2±3.4）U/L和（81.5±3.2）U/L，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.3治療組和對(duì)照組治療后肝癌復(fù)發(fā)情況及生存時(shí)間的比較

65例患者均完整隨訪，無(wú)失訪病例。隨訪期間共56例復(fù)發(fā)，其中治療組27例，對(duì)照組29例。治療組和對(duì)照組1年、3年總生存率分別為97.1%、44.2%vs90.9%、27.0%。治療組和對(duì)照組患者中位生存時(shí)間分別為24.5個(gè)月和19.5個(gè)月，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1　治療組和對(duì)照組患者的生存曲線

3　討論

肝癌年死亡率達(dá)20.4/10萬(wàn)，死亡率位于惡性腫瘤死亡率的第2位，僅次于胃癌［1］。肝癌的病因至今未明，研究顯示多種基因與蛋白參與肝癌的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程，認(rèn)為HBV持續(xù)感染是肝癌發(fā)生的重要病因之一［2～4］。肝癌首選手術(shù)治療，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，而術(shù)后復(fù)發(fā)與HBV的持續(xù)感染有密切聯(lián)系。研究顯示手術(shù)可促進(jìn)HBV的活躍及復(fù)制。HBV的復(fù)制狀態(tài)可通過(guò)增加HBV-DNA整合至細(xì)胞染色體或靠近細(xì)胞DNA原癌基因、抑癌基因以抑制機(jī)體免疫功能，使腫瘤細(xì)胞免疫逃逸導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)［5，6］。因此，術(shù)后抗HBV治療及提高機(jī)體免疫力治療在肝癌的綜合治療中占有重要地位。

拉米夫定是治療慢性HBV感染的核苷類似物，具有口服吸收完全、半衰期長(zhǎng)、毒副反應(yīng)小和迅速抑制HBV復(fù)制等優(yōu)點(diǎn)。其作用靶位是抑制具有逆轉(zhuǎn)錄活性的HBV-DNA聚合酶，進(jìn)而干擾HBV-DNA的合成，中止DNA鏈的延長(zhǎng)，有效抑制HBV的復(fù)制［7，8］，快速清除外周血液中的HBV病毒，減輕肝臟炎癥，促進(jìn)肝功能恢復(fù)［9～11］。有學(xué)者研究拉米夫定治療HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者5年的療效，結(jié)果顯示拉米夫定可持續(xù)抑制病毒復(fù)制，持續(xù)維持肝功能ALT恢復(fù)正常，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而提高，80%的患者HBeAg血清學(xué)可轉(zhuǎn)換［12］。抗病毒治療明顯延長(zhǎng)HBV相關(guān)性肝癌患者的總生存率及無(wú)復(fù)發(fā)生存率［13，14］。Wu等［15］對(duì)HBV相關(guān)性肝癌術(shù)后應(yīng)用NA治療進(jìn)行了一項(xiàng)大宗病例研究，證實(shí)術(shù)后應(yīng)用NA是降低肝癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素。

胸腺肽α1是氨基端乙酰化的28個(gè)氨基酸組成的多肽激素，不僅能增強(qiáng)細(xì)胞因子高親合力受體的表達(dá)，還能促進(jìn)細(xì)胞因子（如IL-2、TNF等）產(chǎn)生，刺激CD3、CD4陽(yáng)性的淋巴細(xì)胞增殖并提高其活性，促進(jìn)T細(xì)胞的成熟和增強(qiáng)NK細(xì)胞的功能［16］。其作為免疫增強(qiáng)劑，不僅具有免疫刺激作用，還有直接的抗病毒和抗腫瘤作用［17，18］，因此近年來(lái)被廣泛用于治療腫瘤、免疫缺陷性疾病等，對(duì)肝癌的治療也有實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用的報(bào)道［19，20］。

本研究選取65例合并HBV感染的肝癌患者進(jìn)行試驗(yàn)觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者術(shù)后接受拉米夫定聯(lián)合胸腺肽抗病毒治療其肝功能明顯改善（P＜0.05），HBV-DNA清除率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率明顯提高（P＜0.05），提示拉米夫定聯(lián)合胸腺肽抗病毒治療能明顯改善肝癌患者的肝功能，提高患者生存質(zhì)量。隨訪期間治療組復(fù)發(fā)27例，對(duì)照組29例，治療組和對(duì)照組1年、3年總生存率優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），并延長(zhǎng)中位生存時(shí)間5個(gè)月，提示胸腺肽聯(lián)合抗病毒治療對(duì)肝癌患者具有延遲復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者生存期的作用。本組患者3年生存率較相關(guān)報(bào)道偏低［13，14］，可能與本組觀察病例數(shù)較少有關(guān)。

總之，拉米夫定聯(lián)合胸腺肽抗病毒治療可有效控制合并HBV感染的肝癌患者術(shù)后體內(nèi)病毒的復(fù)制，改善肝功能，延長(zhǎng)患者生存期，可作為乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌患者的術(shù)后治療方法。

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［2015-04-05收稿］［2015-05-25修回］［編輯阮萃才］

R735.7

A

1674-5671（2015）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.05.13

張梅。E-mail：xiangrui20001009@sina.com