楊振東肖慧敏劉峰

作者單位：530011　南寧　1廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院腫瘤三區(qū)；515063　汕頭　2汕頭大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院血液腫瘤科

臨床經(jīng)驗

39例彌漫大B細胞性淋巴瘤臨床分析

楊振東1肖慧敏1劉峰2

作者單位：530011南寧1廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院腫瘤三區(qū)；515063汕頭2汕頭大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院血液腫瘤科

目的比較CHOP及CHOEP兩種化療方案治療彌漫大B細胞性淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）的療效及其毒副反應。方法 39例初治DLBCL患者根據(jù)不同化療方案分為CHOP方案組19例，予環(huán)磷酰胺750mg/（m2·d），d1；阿霉素50 mg/（m2·d），d1；長春新堿1.4mg/（m2·d），d1（總量不超過2 mg）；強的松100mg/d，d1～d5。CHOEP方案組20例在CHOP方案基礎上加用足葉乙甙100mg/（m2·d），d1～d3，比較兩組治療的療效及毒副反應。結果 治療后CHOP組患者獲CR 6例，PR 9例，SD 3例，PD 0例，RR為78.9%。CHOEP組患者獲CR 15例，PR 4例，SD 1例，PD 0例，RR為95.0%，兩組完全緩解率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者有效率、毒副反應和2年生存率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。結論 對于初治彌漫大B細胞性淋巴瘤，CHOEP方案比CHOP方案治療的完全緩解率更高，且不增加毒副反應發(fā)生，不失為一種較好的化療方案。

淋巴瘤；CHOP方案；CHOEP方案；療效；毒副反應

彌漫大B細胞性淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是成人中最常見的淋巴瘤，占西方國家成人非霍奇金淋巴瘤的25%～30%，而發(fā)展中國家更高一些［1］。該腫瘤屬于中高度惡性的侵襲性淋巴瘤，目前治療仍存在較大困難，其療法主要包括放療、化療、生物治療（CD20單抗）及造血干細胞移植等。目前化療仍然是我國彌漫大B細胞性淋巴瘤的最主要治療手段。CHOP方案自上世紀70年代開始用于治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin′s lymphoma，NHL），尤其用于治療DLBCL已近30年，該方案的總有效率為80%～90%，且毒性較低，一直被認為是治療DLBCL的“標準方案”［2］，但5年生存率僅為30%～40%，超過半數(shù)的患者最終出現(xiàn)復發(fā)或耐藥［3，4］，因此努力尋找一種療效更好且低毒性的化療方案成為關注的課題。本文回顧性分析39例初治彌漫大B細胞性淋巴瘤患者的臨床資料，比較CHOP及CHOEP化療方案的療效及其毒副反應，以期為初治DLBCL患者治療方案的選擇提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2003年1月至2009年1月在汕頭大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院初治且經(jīng)病理及組織化學檢查并依據(jù)修正歐美淋巴瘤分類（Revised European American Lymphoma Classification，REAL）［5］確診的39例DLBCL患者，其臨床資料完整，目前患者仍能跟蹤隨訪。臨床資料收集的內容包括Ann Arbor分期［6］、國際預后指數(shù)（international prognostic index，IPI）［7］、實驗室檢查（淋巴結病理及組織化學檢查、骨髓穿刺、血常規(guī)、肝腎功能、血清乳酸脫氫酶、CD20）、心電圖、胸腹部CT或彩超檢查、治療情況及療效，并對全部病例進行隨訪。根據(jù)不同化療方案將39例患者分為兩組：⑴CHOP方案組19例，其中Ⅰ期+Ⅱ期8例，Ⅲ期+Ⅳ期11例；IPI≤3分10例，＞3分9例。⑵CHOEP方案組20例，其中Ⅰ期+Ⅱ期7例，Ⅲ期+Ⅳ期13例；IPI≤3分9例，＞3分11例。兩組患者化療前全身狀況良好，血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查均正常，均無骨髓侵犯。兩組Ann Arbor分期、IPI等資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），具可比性。

1.2治療方法

CHOP組予環(huán)磷酰胺750 mg/（m2·d），d1；阿霉素50 mg/（m2·d），d1；長春新堿1.4 mg/（m2·d），d1（總量不超過2 mg）；強的松100 mg/d，d1～d5。CHOEP組在CHOP方案基礎上加用足葉乙甙（Vp-16）100mg/（m2·d），d1～d3。兩種方案均以21 d為1個周期，共進行6～8個周期?；熎陂g監(jiān)測病灶大小變化、血常規(guī)、肝腎功能，每兩個周期化療后予CT或彩超復查。

1.3療效評價

按WHO實體瘤療效標準評定療效［8］，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD）及進展（PD）。有效率（RR）%=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。所有患者均在化療結束1個月后進行療效評價和密切隨訪。生存期從治療日起至死亡或末次隨診日。毒副反應按照WHO急性、亞急性不良反應標準進行評價［9］。

1.4統(tǒng)計學處理

采用SPSS 14.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理和分析。計數(shù)資料采用Fisher確切概率法?；颊呱娌捎肒aplan-Meier法進行分析，并用log-rank進行差異性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1近期療效

化療后CHOP組獲CR 6例，PR 9例，SD 3例，PD 0例，RR為78.9%。CHOEP組獲CR 15例，PR 4例，SD 1例，PD 0例，RR為95.0%。兩組完全緩解率（31.6%vs 75.0%）比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組有效率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.22年生存率

所有病例均隨訪24個月以上，CHOP組患者2年生存率為47.4%（9/19），其中1例1年內死亡；CHOEP組患者2年生存率為55.0%（11/20），其中2例1年內死亡。兩組患者死因均為緩解后復發(fā)并出現(xiàn)耐藥，最終因感染及其他并發(fā)癥致死。兩組患者2年生存率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見圖1。

圖1　兩組患者化療后生存曲線的比較

2.3毒副反應比較

兩組患者化療后均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，主要表現(xiàn)為血小板減少及粒細胞減少，CHOP組19例患者中Ⅲ級+Ⅳ級骨髓抑制者2例，占10.5%；CHOEP組中Ⅲ級+Ⅳ級骨髓抑制者4例，占20%。CHOEP方案所致骨髓抑制雖較CHOP方案明顯，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。惡心、嘔吐等胃腸道反應及脫發(fā)等毒副反應均可耐受，少數(shù)病例出現(xiàn)竇性心動過速及肢端麻木感，但均在短期內恢復正常。見表1。

表1　兩組患者化療后毒副反應的比較（n）

3　討論

彌漫大B細胞性淋巴瘤屬于中高度惡性的侵襲性淋巴瘤，目前治療上仍存在較大困難，治療方法主要有放療、化療、生物治療（CD20單抗）及造血干細胞移植等。放射治療在腫瘤治療中具有重要地位，但彌漫大B細胞性淋巴瘤并不像霍奇金淋巴瘤細胞沿淋巴結區(qū)依次轉移，而是呈跳躍性播散且有較多淋巴結外侵犯，這種多中心發(fā)生的傾向使放療在NHL治療方面的價值極為有限，目前僅作為化療的補充，多用于化療后鞏固及局限期病例的治療。造血干細胞移植是造血及淋巴系統(tǒng)腫瘤極其重要的一種治療方法，1980年以來，外周血干細胞移植逐漸在臨床試驗中取得成功［10，11］。國外有研究表明［12］，對有預后不良因素的侵襲性NHL患者，盡早施行大劑量化療加造血干細胞移植，可提高無病生存率及總生存率。國內卜慶等［13］采用常規(guī)化療結合自體造血干細胞移植治療15例侵襲性NHL患者，取得了較好效果。但造血干細胞移植對患者年齡、身體狀況、配型等方面要求較高，且價格昂貴，因而目前僅用于淋巴瘤復發(fā)或難治且身體、經(jīng)濟條件可以承受的患者，其在治療彌漫大B細胞性淋巴瘤的應用有待進一步研究。

化療仍然是目前彌漫大B細胞性淋巴瘤的重要治療手段。20世紀70至80年代，一個多中心的隨機臨床研究確立了侵襲性NHL化療的金標準［14］，因CHOP方案經(jīng)濟、容易實施，自上世紀70年代以來曾作為侵襲性NHL，尤其是DLBCL化療的標準方案，在世界范圍內廣泛應用，但仍有超過50%的患者最終出現(xiàn)復發(fā)或耐藥［3，4］，從而限制了CHOP方案在DLBCL中的臨床應用［15］。

以CD20單抗為代表的免疫治療聯(lián)合化療治療B系CD20+侵襲性NHL獲得了巨大成功，已成為里程碑式的標志。2003年ASCO會上，Coiffier等［16］報道的多中心隨機對照臨床試驗共399例初治患者，用R-CHOP方案（202例，8個周期，每個周期用藥1d）和CHOP方案（197例，8個周期，每3周重復）治療。結果前組完全緩解率（76%vs 63%，P=0.004）、1年無病生存率（69%vs49%，P＜0.001）和總生存率（83%vs 68%，P＜0.01）明顯提高，而臨床相關不良反應無明顯增加，已替代CHOP方案成為侵襲性B細胞性淋巴瘤新的治療標準［17，18］。但由于利妥昔單抗價格昂貴，國內大多數(shù)患者經(jīng)濟上難以承受，故應用范圍有限。

CHOEP方案，即在CHOP方案的基礎上加用足葉乙甙，該方案引起各國學者的興趣。德國淋巴瘤研究組（DSHNHL）在一項囊括了710例侵襲性NHL患者的試驗中比較CHOP-21（3周方案）、CHOP-14（2周方案）、CHOEP-21、CHOEP-14的療效，結果無論是完全緩解率，還是5年生存率，CHOEP組均優(yōu)于CHOP組。據(jù)此推薦侵襲性淋巴瘤尤其對于DLBCL初治患者應該優(yōu)先考慮CHOEP方案［19，20］。國內也有相關研究報道CHOEP方案化療的完全緩解率為87.6%，3年無病生存率為62%［21］。任振波等［22］比較了CHOP、CHOEP、R-CHOP 3種不同方案治療DLBCL的療效。結果提示CHOEP、R-CHOP組3年、5年生存率均優(yōu)于CHOP組。足葉乙甙（Vp-16）是半合成的鬼臼毒素，作用于細胞周期的G2期和S期，可阻止細胞有絲分裂，直接抑制DNA合成。此外，它還可抑制拓撲異構酶-Ⅱ的活性，形成藥物-酶-DNA穩(wěn)定的可逆性復合物，引起DNA斷裂，具有較強的抗癌活性，它對癌細胞的抑制有時間依賴性及劑量依賴性，且與順鉑、阿霉素及長春花堿酰胺有協(xié)同作用［23］。另有研究表明連續(xù)應用Vp-16和地塞米松可逆轉由多藥耐藥基因過表達產(chǎn)生的耐藥現(xiàn)象，Vp-16單藥治療侵襲性NHL也可取得一定效果，其有效率為36%～58%［24］。在CHOP方案（CTX、ADM、VCR和PDN）的基礎上增加足葉乙甙組成CHOEP方案，其療效明顯提高。

本研究結果顯示CHOP組和CHOEP組的完全緩解率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；CHOP組和CHOEP組有效率、毒副反應、2年生存率的比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。對于初治的彌漫大B細胞性淋巴瘤病例，CHOEP方案與CHOP方案相比，雖然在有效率及2年生存率方面兩組無差異，但CHOEP方案能獲得較高的完全緩解率，且毒副反應不增加，因此是一種較好而安全的治療彌漫大B細胞性淋巴瘤的化療方案。而且相對于價格昂貴的R-CHOP方案而言，CHOEP方案價格低廉，對支持治療的要求相對較低，更適合我國國情和基層單位推廣應用。

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［2015-07-27收稿］［2015-08-28修回］［編輯阮萃才］

R733.4

A

1674-5671（2015）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.05.10