張淼，張燕，高振林，金永麗，馬驂，趙蔚然，劉慈

（河北省石家莊市第一醫(yī)院，河北石家莊050010）

核糖核酸Ⅱ?qū)夏晖砥诜切〖?xì)胞肺癌患者生存期及免疫功能的影響*

張淼，張燕，高振林，金永麗，馬驂，趙蔚然，劉慈

（河北省石家莊市第一醫(yī)院，河北石家莊050010）

目的觀察注射用核糖核酸Ⅱ（簡稱核Ⅱ）對美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分＞2分的老年晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的生存期及免疫功能的影響。方法將99例ECOG評分超過2分的老年晚期NSCLC患者隨機分為核Ⅱ組（50例）和對照組（49例），核Ⅱ組患者靜脈滴注核Ⅱ200mg、每日1次，對照組患者采用最佳支持治療。結(jié)果治療后核Ⅱ組患者CD3+，CD4+，CD56+，CD4+/CD8+表達(dá)的提升明顯高于對照組（P＜0.05）；核Ⅱ組患者咳嗽、發(fā)熱、乏力及惡液質(zhì)的發(fā)生率低于對照組（P＞0.05）；核Ⅱ組KPS評分升高比例明顯高于對照組（P＜0.05），體重明顯增加（P＜0.05）；核Ⅱ組患者的無進(jìn)展生存期（PFS）延長（P＜0.05），總生存期（OS）延長無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論核Ⅱ可提高ECOG評分＞2分的晚期NSCLC老年患者的免疫力，減輕其相關(guān)癥狀，改善生活質(zhì)量，增加體重，延長患者的無進(jìn)展生存期，但對延長總生存期無臨床意義。

注射用核糖核酸Ⅱ；晚期非小細(xì)胞肺癌；老年；免疫功能；生存期

隨著抗腫瘤藥物、靶向治療藥物的發(fā)展以及個體化治療理念的引入，晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的生存期有了一定的延長，但對于體力狀況美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分大于2分，尤其是合并其他基礎(chǔ)疾病的老年晚期患者，既無法耐受細(xì)胞毒性藥物的治療，又不適于或因經(jīng)濟因素不能接受靶向治療藥物治療。因此選擇合理的生物制劑，提高患者的免疫功能，改善其生活質(zhì)量，進(jìn)而抑制腫瘤的生長就顯得尤為重要［1］。免疫核糖核酸Ⅱ（簡稱核Ⅱ）是依據(jù)“胰臟干粉對癌痛治療有效”的家傳秘方，采用現(xiàn)代工業(yè)從牛胰臟組織提取的低分子RNA，發(fā)現(xiàn)可提高機體免疫力，甚至抑制腫瘤細(xì)胞生長［2］。本研究旨在觀察注射用核Ⅱ?qū)COG評分大于2分的晚期NSCLC老年患者生存期、免疫功能和相關(guān)癥狀的改善情況，為合理的免疫治療和完善最佳支持治療方案奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2012年6月至2014年10月的晚期NSCLC老年住院患者99例。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于70歲；ECOG評分超過2分，預(yù)計生存期超過3個月；經(jīng)影像學(xué)及病理診斷確定為Ⅲ～Ⅳ期NSCLC無手術(shù)指征或為術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；既往未接受過化療；不適宜應(yīng)用或拒絕應(yīng)用EGFR-TKI等靶向藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：對核糖核酸Ⅱ藥物及其輔料過敏；伴有肝腎、心腦血管系統(tǒng)等重要臟器嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，短時間內(nèi)危機生命；存在其他腫瘤病史；既往曾經(jīng)接受過試驗藥物。將所有患者隨機分為核Ⅱ組50例，對照組49例。兩組患者基礎(chǔ)臨床特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（例）

1.2 治療方法

核Ⅱ組予注射用核糖核酸Ⅱ（吉林敖東藥業(yè)集團延吉股份有限公司，批號為1147232，規(guī)格為每支50mg）200mg，靜脈滴注，每日1次，20 d為1個療程。對照組采用最佳支持治療，包括患者各種癥狀管理例如糾正貧血、低蛋白、止疼、抗感染、必要的腸內(nèi)外營養(yǎng)等對癥支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

主要研究終點為總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS），次要研究終點為中位生存時間（MST）。末次隨訪日期為2014年10月，中位隨訪時間為24個月。免疫功能檢測采用流式細(xì)胞儀，CD3+單抗來源操作按試劑盒說明，檢測治療前及治療3個月后CD3+，CD4+，CD8+，CD56+，CD4+/CD8+免疫指標(biāo)變化。比較治療前后患者出現(xiàn)咳嗽、痰中帶血、胸悶、發(fā)熱、乏力、盜汗及惡液質(zhì)的發(fā)生率。

參照卡氏生活質(zhì)量（KPS）評分標(biāo)準(zhǔn)評定：正常，無癥狀和體征100分；能進(jìn)行正?；顒?，有輕微癥狀和體征90分；勉強可進(jìn)行正常活動，有一些癥狀或體征80分；生活可自理，但不能維持正常生活工作70分；生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助60分；常需人照料50分；生活不能自理，需要特別照顧和幫助40分；生活嚴(yán)重不能自理30分；病重，需要住院和積極的支持治療20分；重危，臨近死亡10分；死亡0分。治療后KPS評分增加10分者為改善，減少10分者為惡化，介于兩者之間者為穩(wěn)定?？傆行?改善+提高。治療后體重較治療前增加或減少1 kg為體重增加或下降，體重增加或減少1 kg以內(nèi)為體重穩(wěn)定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，核Ⅱ組患者PFS較對照組延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（log-rank，P=0.036）；OS較對照組略有延長，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（log-rank，P=0.309）。見圖1和表6。

表2 兩組患者免疫功能指標(biāo)變化比較（±s）

表2 兩組患者免疫功能指標(biāo)變化比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05。

指標(biāo)核Ⅱ組（n=50）對照組（n=49）CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD56+（%）CD4+/CD8+治療前54.15±9.84 29.47±6.92 22.34±6.57 19.07±7.33 1.19±0.48治療后57.73±9.72a32.86±6.84ab22.76±5.94 22.89±6.97ab1.37±0.47ab治療前53.94±9.34 29.29±7.31 22.15±6.15 19.62±6.78 1.21±0.52治療后54.13±9.68 30.38±7.56 22.36±6.32 20.05±7.02 1.32±0.49

表3 兩組患者治療過程中相關(guān)癥狀發(fā)生情況比較［例（%）］

表4 兩組患者KPS評分狀況比較［例（%）］

表5 兩組患者體重狀況比較［例（%）］

3 討論

圖1 OS及PFS的Kaplan Meier生存曲線

表6 兩組患者生存期比較（周）

大約80%的肺癌屬于NSCLC［3］。SEER系統(tǒng)調(diào)查顯示，2006年至2010年，美國肺癌的中位診斷年齡為70歲，75～84歲約占28.1%，85歲以上占8.7%。我國臨床確診的70歲以上老年患者也明顯增多［4］。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，70歲以后人體各器官功能開始明顯下降，且晚期NSCLC中位發(fā)病年齡多在68歲以上，因此老年NSCLC的年齡標(biāo)準(zhǔn)定為70歲已得到世界衛(wèi)生組織（WHO）認(rèn)同，晚期NSCLC老年患者治療更需要考慮療效和安全性的平衡。老年和體力評分差的患者由于器官功能衰退、合并癥增加等因素，多一經(jīng)確診即進(jìn)入姑息支持治療階段。文獻(xiàn)［5］報道，化學(xué)治療晚期NSCLC有效率為46.2%～57.2%。但對于ECOG評分大于2分的老年患者無法耐受細(xì)胞毒性藥物的治療。因此選擇合理的生物制劑，提高患者的免疫功能，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的已廣泛應(yīng)用于臨床［6］。

核Ⅱ是免疫核糖核酸的重要成員之一，從健康的牛胰腺提取，可非特異性地刺激T淋巴細(xì)胞的增殖、成熟與分化，調(diào)節(jié)機體的免疫力；還可恢復(fù)部分已經(jīng)受到抑制的免疫功能，從而增強機體免疫力［7］。核Ⅱ還具有抗腫瘤能力，其抗癌作用機制主要表現(xiàn)在：可進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，識別腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞脫氧核糖核酸的復(fù)制及相關(guān)蛋白質(zhì)的合成，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的空洞樣變性及液化性壞死；可增加癌組織周圍淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)目，誘發(fā)細(xì)胞和體液免疫，從而緩解腫瘤細(xì)胞的分裂與增殖；其還可通過抑制血管內(nèi)皮因子的表達(dá)來抑制腫瘤新生血管的形成；同時還可通過阻斷腫瘤細(xì)胞中多胺類物質(zhì)的釋放，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)［8-10］。

本研究結(jié)果顯示，核Ⅱ延長了老年晚期NSCLC患者的無進(jìn)展生存期及總生存期，其中無進(jìn)展生存期有統(tǒng)計學(xué)差異，總生存期無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），表明核Ⅱ可提高老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者抗腫瘤的能力，延長患者的無進(jìn)展生存期，但不能延長患者的總生存期，這一結(jié)論與國內(nèi)相似研究基本一致。本研究亦發(fā)現(xiàn)，反映機體免疫功能的CD3+，CD4+，CD56+，CD4+/CD8+指標(biāo)在應(yīng)用核Ⅱ組患者中較對照組明顯升高，腫瘤患者部分免疫功能恢復(fù)，機體的免疫力提高。同時，患者咳嗽、發(fā)熱的發(fā)生率大大降低，乏力、惡液質(zhì)也得到明顯改善，考慮其可能與核Ⅱ提高了機體的免疫力，抵抗力增強，精神、食欲改善，從而惡液質(zhì)發(fā)生率降低有關(guān)；核Ⅱ可顯著提高患者體力狀態(tài)評分，改善患者生存質(zhì)量，與此同時，患者的體量也得到明顯增加。

綜上所述，核Ⅱ可提高ECOG評分大于2分的老年晚期NSCLC患者的免疫力，減輕其相關(guān)癥狀，改善生活質(zhì)量，增加體重，延長患者的無進(jìn)展生存期，但對延長患者的總生存期無臨床意義。

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Influence of RNAⅡon the Survival Tim e and Immune Function of Elderly Patients with Advanced NSCLC

Zhang Miao，Zhang Yan，Gao Zhenlin，Jin Yongli，Ma Can，Zhao Weiran，Liu Ci
（Shijiazhuang First Hospital，Shijiazhuang，Hebei，China 050010）

Objective To observe the influence of ribonucleic acid（RNA）Ⅱon the survival time and immune function of elderly patients with advanced NSCLC at the stage of ECOG＞2.Methods 99 cases of elderly patients with advanced NSCLC at the stage of ECOG PS＞2 were divided into the control group（49 Cases）and the RNAⅡgroup（50 Cases），the RNAⅡgroup was given RNAⅡ200 mg，once daily；while the control group was treated with the best support.Results The expression of CD3+，CD4+，CD56+and CD4+/CD8+in the RNAⅡgroup improved more than control group（P＜0.05）.The incidence rate of cough，fever，fatigue and cachexia of the RNAⅡgroup was lower than the control group（P＜0.05）.KPS score and weight of the RNAⅡgroup were higher than the control group（P＜0.05）.The PFS of the RNAⅡgroup was longer（P＜0.05），the OS of ribonucleic acid for injection II group was slightly longer but had no statistical significance（P＞0.05）.Conclusion RNAⅡcan improve the immunity of elderly patients with advanced NSCLC at the stage of ECOG＞2，reduce the symptoms of lung cancer，improve quality of life，increase the weight，thus improve patients′anti-tumor ability，longer progression-free survival.However，it has no improvement on the OS.

ribonucleic acidⅡfor injection；advanced NSCLC；elderly；Immune function；survival time

R969.4；R977.6

A

1006-4931（2015）22-0027-03

張淼（1983-），女，河北衡水人，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向為腫瘤免疫學(xué)，（電子信箱）zmiao982@yeah.net；張燕（1972-），女，河北深澤人，博士研究生，碩士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，研究方向為腫瘤微環(huán)境與腫瘤耐藥，本文通訊作者，（電子信箱）13315978336@163.com。

2015-05-13）

*北京醫(yī)學(xué)獎勵基金會資助項目，項目編號：NT2014010032001。