胃宇 張三印

摘要：目的 綜述近年來中醫(yī)藥在治療心肌纖維化的研究及進展。方法 應用計算機在中國知網CNKI系列數據庫和P“bMed數據庫檢索相關文章，檢索詞“心肌纖維化、中醫(yī)藥”。對檢索到文章進行初審，納入有關治療心肌纖維化的單味藥、中藥提取物、中醫(yī)復方的治療研究。結果最終引用25篇相關文獻，對中醫(yī)藥治療心肌纖維化的研究進展進行綜述。結論 中醫(yī)藥在治療心肌纖維化有明顯的療效，今后應進行大量符合中醫(yī)辨證論治的實驗研究，為中醫(yī)治療心肌纖維化提供理論依據，擴大中藥在臨床上的應用范圍。

關鍵詞：心肌纖維化；綜述：實驗研究

中圖分類號：R542.2

文獻標志碼：A

文章編號：1007 - 2349（ 2015） 01 - 0068 - 03心肌纖維化會發(fā)生于多種基礎性心臟病中，也可發(fā)生于其他病的并發(fā)癥。心肌纖維化屬于中醫(yī)學的“心悸…痰飲”“胸痹…怔忡”等范疇。在發(fā)達國家中，心衰是成人死亡的主要原因[1-2]。而心衰的關鍵在于過多的細胞外基質沉積導致心肌細胞的纖維化和病理性重塑[3]，影響到心臟的舒張功能和收縮功能，導致不可逆的損害。因此對心肌纖維化的研究和治療非常重要。1 單昧藥

TanⅡA是丹參中最豐富、結構最具代表性的丹參酮。TanⅡA能有效地抑制大鼠心臟成纖維細胞增殖和表型轉化，減少細胞外基質產生，延緩心肌纖維化[4-5]，但其具體作用機制仍未明。周代星等[6]。體外實驗發(fā)現(xiàn)丹參酮AⅡ預處理可以顯著抑制轉化生長因子βl誘導的Smad3磷酸化，降低結締組織生長因子與I型膠原表達，上調Smad7蛋白的表達，且其作用具有濃度依賴性，提示丹參酮Ⅱ在一定程度上可阻止轉化生長因子β1誘導的Smad3磷酸化，干擾心肌成纖維細胞內轉化生長因子p1 - Smads信號通路，抑制細胞外基質的合成與分泌。在壓力誘導的心肌纖維化模型形成過程中，RhoA/ROCK信號通路起到關鍵作用[7]。蔡輝等[8]發(fā)現(xiàn)丹參酮AⅡ可以抑制RhoA/ROCK信號通路，從而降低下游促纖維化細胞因子的分泌，減少壓力負荷增加大鼠心肌纖維化反應。葛根素為異黃酮類藥物，系豆科植物野葛干燥根中的提取物，臨床用于治療多種心血管疾病。唐婕等[9]研究葛根素對ISO誘導的心肌纖維化小鼠模型的I型膠原蛋白表達的影響時發(fā)現(xiàn)，葛根素給藥組與模型組比較均能降低CWI和Hydro含量；RT - PCR法顯示，與模型組比較，葛根素給藥組能降低左心室Collagen I mRNA表達；說明葛根素對ISO誘導的小鼠MF有一定的預防作用，該作用可能與葛根素抑制左心室中Collagen I的表達有關。黃幀檜等[10]在研究葛根素對自發(fā)性高血壓大鼠的治療作用時，發(fā)現(xiàn)葛根素具有治療自發(fā)性高血壓大鼠心肌纖維化的作用，其機制可能與降低心肌局部AngⅡ的水平含量、下調MCP一1和PAR -2 mRNA表達及減少巨噬細胞浸潤有關。熊果酸是一種存在在植物中的A-香樹脂醇型五環(huán)三萜類化合物，是許多中藥復方的主要有效成分之一；其具有抗腫瘤、降血糖、抗氧化、抗肝纖維化等作用[1]-[2]。楊鈞杰等[3]研究熊果酸對四氧嘧啶誘導糖尿病小鼠心肌纖維化的作用時，發(fā)現(xiàn)熊果酸可以提高糖尿病大鼠心肌組織的SOD活力，降低MDA、HYP的含量，抑制TCF -Bl蛋白的表達。范紅艷等[4]在研究苦參總黃酮對異丙腎上腺素所致大鼠心肌纖維化的研究中發(fā)現(xiàn)苦參總黃酮可降低心肌中AngⅡ的含量，減少心肌組織中Hyp的含量、增加血清中N。的含量、降低血清中MDA的含量，其機制與苦參總黃酮減低心肌局部AngⅡ的水平、抗氧化作用及提高NO水平而抑制膠原蛋白有關。張召才等[15]采用中草藥黃芪的活性成分黃芪甲甙研究病毒誘導大鼠制作慢性心肌纖維化模型，發(fā)現(xiàn)黃芪甲甙可以降低慢性心肌炎小鼠死亡率、減輕心肌纖維化，其抗心肌纖維化是通過抑制TCF -β1、促進MMP - 13和MMP -14在心臟中的表達而實現(xiàn)的。趙艷峰等[16]研究發(fā)現(xiàn)當歸通過抑制巨噬細胞在非梗死區(qū)的侵潤、下調TGF -βl的表達，阻斷促纖維化發(fā)生的環(huán)節(jié)，減輕心肌梗死后非梗死區(qū)反應性膠原的過度沉積，防治心肌梗死后纖維化，改善心功能.2經典復方四逆湯是由甘草、干姜、附子等制成的湯劑，主要成份是甘草酸，具有升壓、強心、抗休克的功效；臨床上用于治療高血壓、心肌梗塞、休克，胃下垂等癥狀。廖火城等通過研究四逆湯對異丙腎上腺素引起的大鼠心肌纖維化的干預，發(fā)現(xiàn)四逆湯¨r以有效的抑制異丙腎上腺素引起的大鼠心肌纖維化，減少AngⅡ的生成及抑制大鼠心肌TGF -β1的表達[17]；之后其在進一步研究中發(fā)現(xiàn)四逆湯可以抑制異丙腎上腺素所致的大鼠心肌纖維化，其機制可能與下調了Smad2表達和上調Sinad7表達有關[18]。大黃麈蟲丸主要由熟大黃、土鱉蟲（炒）、水蛭（制）、虻蟲（去翅足，炒）、蠐螬（炒）、干漆（煅）、桃仁、苦杏仁（炒）、黃芩、地黃、白芍、甘草組成。該方具有活血破瘀、通經消癥的功效，主要用于瘀血內停所致的癥瘕、閉經等疾病、宋金燕等[19]發(fā)現(xiàn)與模型對照組相比，大黃蜇蟲丸高、低劑量組心肌纖維化病變減輕，心肌組織Hyp含量下降，CVF、PVCA降低，可見大黃■磨蟲丸有抑制心肌纖維化、逆轉心肌重構的作用。天麻鉤藤飲主要由天麻、鉤藤、石決明、梔子、黃芩、牛膝、杜仲（鹽制）、益母草、桑寄生、首烏藤、茯苓組成；有平肝熄風、清熱安神的療效。孫敬和等[20]用天麻鉤藤飲干預自發(fā)性高m壓大鼠，結果證明天麻鉤藤飲對自發(fā)高血壓大鼠具有明顯的降壓及抑制心肌纖維化作用，而提升MMP -l水平并降低TIMP—l的水平促進心肌膠原的降解，可能是其逆轉高血壓心肌纖維化的作用機制之一。3 自擬方

康達心口服液由附子、黃芪、葶藶子、豬苓、當歸組成。郭進建等[21]臨產研究發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上加用康達心口服液，可以顯著提高療效心功能分級和血清NT - proBNP、PCⅢ.HA和LN水平顯著下降，表明其能顯著減輕MF，提高心室順應性和改善心室舒張功能，可見緩解甚至逆轉MF可能是康達心口服液治療ICM心力衰竭的藥理基礎；芪藶強心膠囊是由黃芪、附子、人參、丹參、葶藶子、澤瀉、紅花、玉竹、陳皮、桂枝、香加皮組成，具有益氣溫陽、活血通絡、利水消腫的功效；其在臨床上已廣泛用于心衰患者，并有良好療效[22]。張麗等[23]對大鼠施以腹主動脈部分縮窄術復制心衰模型，給予芪藶強心膠囊治療，實驗結果顯示芪藶強心膠囊能減輕心衰模型大鼠的心室肥厚，抑制心肌纖維化和改善心功能，該作用可能是通過抑制左室心肌組織中結締組織生長因子的過度表達來實現(xiàn)的；王振濤等[24]用抗纖益心方（黨參、黃芪、云苓等）干預主飲用呋喃唑酮水溶液建立的動物模型，結果顯示：與模型組比較，中西藥聯(lián)用組、抗纖益心方高劑量組和卡托醬利組均明顯下調MMP -l表達，上調TIMP -1表達，抗纖益心力‘低劑量組能下調MMP -1表達，但TIMP -1表達與模型組差異無統(tǒng)計學意義，表明抗纖益心方能夠下調MMP -l、上調TIMP -1的表達，從而減輕擴張型心肌病心力衰竭大鼠的心肌纖維化。芪丹通脈片是由黃芪（炙）、丹參、當歸（炙）、紅化、桂枝組成該方有益氣活血，通脈止痛作用，主治氣虛血瘀證。農慧等[25]在研究心肌梗死后大鼠心肌纖維化是發(fā)現(xiàn)芪丹通脈片可以下調MI交接區(qū)TCF -B1、（β1，coll、Col3、mRAN的表達及HYP產生，抑制MI后非梗死區(qū)反應性膠原的過度沉積。4問題與展望現(xiàn)代研究表明，心肌纖維化受多種因素凋控，主要有腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)、細胞因子及其通路傳導因子、兒茶酚胺細胞內Ca2+與鈣通道、細胞凋亡、緩激肽、基質金屬蛋白酶與金屬蛋白酶組織抑制物等。目前兩醫(yī)治療藥物主要有血管緊張素轉化酶抑制劑、m管緊張素受體阻滯劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類）、基質金屬蛋白酶抑制劑、內皮素受體阻斷劑、脯氨酰羥化酶抑制劑，療效尚難肯定，且存在一些副怍用。因此中醫(yī)治療心肌纖維化逐漸成為研究熱點。目前實驗研究中制作心肌纖維化模型主要有：壓力超負荷誘導、免疫損傷誘導、缺血誘導、高糖誘導；但這些模型都不符合中醫(yī)學證型，不能從“辨證論治”來分析。從近年來中醫(yī)藥對心肌纖維化的大量研究，取得了不少成果，但大多數中藥及其提取物還在動物試驗階段，因此應用于臨床還需要進一步研究；但在許多文獻中中醫(yī)的金典方劑的療效已得到肯定。今后應進行大量符合中醫(yī)辨證論治的實驗研究，為中醫(yī)治療心肌纖維化提供理論依據，擴大中藥在臨床上的應用范圍。參考文獻：[1] Lloyd - Jones D，et al.Heart disease and stroke statistics - 2010 up-date：a report from the American Heart Assoeiation[J].Circulacion，2010 ，121（7）：e46 -e215.[2] Heidenreich PA，et al.Forecasting the future： of cardinvascular disease in the United States：a policy statement from the American Heart Asso-ciation[J].Circulation. 201 l； 123（8）：933-944.[3]Banerjee I，Yekkala K，Borg TK， Baudino TA. Dynamic interactions be.tween myocytes，fibrob - lasts， and extracellular matrix[J].Ann N YAcad Scl，2006 ，1080：76 - 84.[4]張冬梅，秦英，牛福玲，等，丹參酮ⅡA對Ang II誘導的心肌成纖 維細胞增殖及I型膠原合成的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2008，35 （ 12）：1934 - 1936.[5]蔡輝，趙智明，修春英，等，丹參酮ⅡA對溶血磷脂酸致新生大鼠心臟成纖維細胞增殖及分泌轉化生長因子β1的影響[J].醫(yī)學研 究生學報，2008，21（2）：126 -128.[6]周代星，李智慧，占成業(yè)，等.丹參酮ⅡA抑制心肌細胞的纖維化[J].中國組織工程研究，2013，17（ 20）：3715 - 3722.[7] Torsoni AS ，F(xiàn)onseca PM， Crosara - Alberto DP，et al.Early activaticon of p160ROCK by pressure overload in rat heart[J] Am J Physiol Cell Physi01，2003 ，284（6）：C1411 - C1419.[8]蔡輝，常文靜，趙凌杰，等，丹參酮IIA通過RhoA/R0CK信號通路 對壓力負荷增加大鼠心肌纖維化的影響[J].實用醫(yī)學雜志，2014， 30（3）：367 -370.[9]唐婕，陳蓉，謝梅林，葛根素對心肌纖維化模型小鼠左心室中I型 膠原白表達的影響[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2012，16（ 24）： 15 - 19.[10]黃幀檜，柏松，張年寶，等，葛根素對自發(fā)性高血壓大鼠心肌纖維化的影響及其機制[J].中國病理生理雜志，2014，30（3）：518 – 523[11] Jang SM，Yee ST，Choi J，et al.Ursolic acid enhances the cellular im-mune system and pancreatic beta - cell function in streptozotocin-in-duced diabetic mice fed a high - fat diet[J].Int Immunopharmacol，2009，9（1）：113-119.[12] Asbun J，Villarreal FJ. The pathogenesis of myocardial fibrosis in the setting of diabetic cardiomyopathy[J].J Am Coll Cardiol，2006，47（4）：693 -700.[13]暢鈞杰，宮燕，史杰，等.熊果酸對實驗性糖尿病小鼠心肌纖維化作用的研究[J].中國應用生理學雜志，2013，29（4）.[14]范紅艷，王艷春，任曠，等，苦參總黃酮對異丙腎上腺素所致大鼠心肌纖維化的影響[J].中藥藥理與臨床，2013，29（4）：76 -78.[l5]張召才，李雙杰，楊英珍，等.黃芪甲甙對慢性心肌炎心肌纖維化的影響[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2007（8）：728 - 730.[16]趙艷峰，徐江，湯劍青，等，當歸對大鼠心肌梗死后心肌纖維化的影響及機制[J].中國病理生理雜志，2005，22（ 10）：1965 - 1969.[17]廖火城，劉勇，周彬，等.四逆湯對異丙腎上腺索引起的大鼠心肌纖維化和TCF -Bl表達的影響[J]中國病理生理雜志，2010，26（7）：1316 - 1320.[18]廖火城，劉勇，周彬，等，四逆湯對異丙腎上腺素誘導的大鼠心肌纖維化Smad2和Smad7的影響[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2012，32（7）：934 -938.[19]宋金燕，劉俊田，龐曉明，等.大黃蟄蟲丸對異丙腎上腺素誘導大鼠心肌纖維化的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2012 ，18（ 13）：179 - 172.[20]孫敬和，冼紹祥，楊忠奇，等，天麻鉤藤飲對SHR大鼠心肌膠原降解的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2010，21（6）：595 -598.[21]郭進建，喬建峰，林超，等.溫陽活血利水法對缺血性心肌病心肌纖維化及心功能的影響[J].中國中醫(yī)急癥，2013，22（8）：1309 - 1311.[22]劉春香，毛靜遠，王賢良，等.芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭的系統(tǒng)評價[J].中成藥，2010，32（4）：539.[23]張麗，張睿，周建中，等，芪藶強心膠囊對慢性心衰模型大鼠心肌纖維化及結締組織生長因子表達的影響[J].中國藥房，2013，24（ 11）：975 - 978.[24]王振濤，韓麗華，柴松波，等.抗纖益心方對擴張型心肌病心力衰竭大鼠心肌基質金屬蛋白酶-l及其抑制劑表達的影響[J]中醫(yī)雜志，2011，52（ 16）：1406 - 1408.[25]衣慧，歷志，王文，等.芪丹通脈片對心肌梗死后大鼠心肌纖維化重構的影響[J].心臟雜志.2012，24（6）：681 -685.（收稿日期：2014 - 11 - 16）