李　晨 綜述，游紹莉，辛紹杰 審校

HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭前期概念及診療新進展*

李晨 綜述，游紹莉，辛紹杰 審校

【摘要】HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭（ACLF）嚴(yán)重影響人類健康。該病病情進展較快、病死率高。如果能在患者發(fā)生ACLF之前，及時將其篩選并獲得診斷，進行必要的干預(yù)和治療，將對患者預(yù)后產(chǎn)生重要的影響。因此，一些學(xué)者開始重視對肝衰竭前期患者的研究。由于對疾病定義存在差異，國外和我國香港、臺灣地區(qū)學(xué)者將慢性乙型肝炎嚴(yán)重急性發(fā)作定義為肝衰竭前期，而我國大陸也有學(xué)者嘗試著制定了三種不同的慢加急性肝衰竭前期診斷標(biāo)準(zhǔn)。本文主要就ACLF前期概念及診療進展進行討論。

【關(guān)鍵詞】乙型肝炎；肝衰竭；前期；診斷；治療

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染嚴(yán)重影響人類健康，可導(dǎo)致慢性乙型病毒性肝炎、乙型肝炎肝硬化、原發(fā)性肝癌等一系列肝臟疾病［1，2］，其中HBV相關(guān)肝衰竭是一類特殊類型的疾病狀態(tài)，可導(dǎo)致肝臟合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的臨床癥候群［3］。其具有致病因素復(fù)雜、病情進展急促、病死率高等特點。如果能在患者發(fā)生肝衰竭之前，對其進行早期預(yù)警、早期干預(yù)、早期治療，不但具有減少患者死亡風(fēng)險的臨床意義，還具有合理分配肝移植資源的社會意義?；谏鲜鲂枨?，近些年國內(nèi)外學(xué)者對此提出了肝衰竭前期這一概念，并對相關(guān)患者進行臨床研究，鑒于我國肝衰竭以慢加急性肝衰竭為主體，本文旨在對HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭前期患者的診斷、治療進展進行歸納總結(jié)。

1　HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭的診治現(xiàn)狀

如何定義慢加急性肝衰竭前期患者，需要從慢加急性肝衰竭患者入手。2006年中華醫(yī)學(xué)會制定了我國首部《肝衰竭診療指南》，隨著醫(yī)學(xué)水平的進步，2012年該指南進行了更新，2012年《肝衰竭診治指南》指出肝衰竭根據(jù)病理組織學(xué)特征和病情發(fā)展速度，可分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭（ACLF）和慢性肝衰竭四種。ACLF是我國最主要的肝衰竭類型，HBV是發(fā)生ACLF最重要的病因，HBV相關(guān)ACLF是我國肝病患者最常見的死亡原因［3］。我國指南對于ACLF的定義為：在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群，表現(xiàn)為：1、極度乏力，有明顯的消化道癥狀；2、黃疸迅速加深，血清TBIL大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L；3、出血傾向，PTA≤40%（或INR≥1.5），并排除其他原因者；4、失代償性腹水；5、伴或不伴有肝性腦病。根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，ACLF可分為早、中、晚三期［3］。國際上眾多學(xué)者也對ACLF這一疾病狀態(tài)進行不斷探索。2009年亞太肝臟研究協(xié)會（APASL）推出了《慢加急性肝衰竭共識》，共識中ACLF定義為：慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的嚴(yán)重急性肝功能失代償狀態(tài)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：1、既往有慢性肝病史或組織學(xué)有慢性肝損害存在，2、TBIL≥5mg/dL，3、PTA＜40%或INR≥1.5，4、此次急性發(fā)病后4周內(nèi)出現(xiàn)腹水和/或肝性腦病，5、慢性肝病包括肝硬化、慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、膽汁淤積性肝病以及代謝性肝病，不包括單純性脂肪肝［4］。兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)對比可見我國指南對ACLF患者的TBIL指數(shù)要求更高。此外，歐洲肝病研究學(xué)會下屬慢性肝衰竭學(xué)組（EASL-CLIF）通過對1343例急性失代償肝硬化患者的發(fā)生器官衰竭情況、28天死亡率等方面進行研究，制定出ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)，并將其分為三個等級［5］，但該標(biāo)準(zhǔn)與我國指南差距甚大。公認(rèn)的HBV相關(guān)ACLF治療方案主要包括內(nèi)科綜合治療、抗病毒治療、人工肝治療以及肝移植治療［6-8］，糖皮質(zhì)激素治療尚存在爭議［9］。

目前對HBV相關(guān)ACLF患者的診療難度較大，首先，我國慢加急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)及病因組成與國際指南存在較大差異；其次，部分HBV相關(guān)ACLF患者對常規(guī)藥物治療應(yīng)答欠佳，往往需要短期內(nèi)接受人工肝、肝移植等治療；再次，影響該類患者預(yù)后的危險因素尚未十分明確。針對終末期肝病患者國外學(xué)者陸續(xù)提出了MELD、MELD-Na、iMELD等模型［10～12］，但上述模型未涵蓋并發(fā)癥及其他重要生化指標(biāo)，一項對327例HBV相關(guān)ACLF患者的回顧性研究顯示，包括MELD、MELD-Na、iMELD在內(nèi)的6種評分體系均不能對該類患者預(yù)后進行準(zhǔn)確性預(yù)測［13］，我們既往的研究也表明MELD、MELD-Na、iMELD三種模型對患者12w預(yù)后預(yù)測的ROC曲線下面積分別為0.731、0.735、0.773，敏感性均在0.7以下［14］。為了更好的預(yù)測患者預(yù)后，眾多學(xué)者研究得出評價ALCF患者預(yù)后的危險因素及數(shù)學(xué)模型［15～17］，但一些模型由于本身較為復(fù)雜而不易被臨床采用，另一些模型由于存在樣本量少、資料不完全、僅為回顧性分析、病種構(gòu)成復(fù)雜等問題，而難以得到公認(rèn)。我們對338例HBV相關(guān)ACLF患者進行前瞻性臨床隨訪，研究發(fā)現(xiàn)年齡、乙型肝炎家族史、肝性腦病、肝腎綜合征、WBC、PLT、INR、TBIL、TBA、CHE、CRE、血清Na、HBV DNA載量、HBeAg陽性與否，是預(yù)測該類患者近期預(yù)后（12w）的獨立危險因素，并以此建立了預(yù)測模型，小于3分的患者其病死率在12%以下，而大于6分的患者其病死率高達96%。因此，HBV相關(guān)ACLF患者需要根據(jù)病情嚴(yán)重程度進行有效區(qū)分，病情重、預(yù)測模型分值高的患者應(yīng)給予更加積極有效的救治，如果我們能在患者發(fā)生ACLF之前將其篩選出進行干預(yù)、治療，很可能會得到事半功倍的效果，最終對減少ACLF患者病死率產(chǎn)生重要的臨床意義。

2　慢性乙型肝炎嚴(yán)重急性發(fā)作的診斷及治療

國外及我國香港、臺灣地區(qū)的學(xué)者對肝衰竭前期患者關(guān)注較早，他們認(rèn)為有部分慢性乙型病毒性肝炎患者，在病程中可能出現(xiàn)嚴(yán)重急性發(fā)作，存在進展至慢加急性肝衰竭、甚至死亡的風(fēng)險，其發(fā)病機制可能與免疫因素相關(guān)。該類患者主要表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，同時伴有黃疸和肝功能失代償，被稱為慢性乙型病毒性肝炎嚴(yán)重急性發(fā)作（severe acute exacerbation of chronic hepatitis B），是發(fā)生肝衰竭之前的一種疾病狀態(tài)，即為肝衰竭前期。其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)一般被定義為：1、ALT≥10×ULN；2、TBIL≥3×ULN；3、肝功能有失代償表現(xiàn)；4、尚未達到肝衰竭標(biāo)準(zhǔn)［18］。該疾病狀態(tài)與急性乙型病毒性肝炎存在較為相似的臨床表現(xiàn)，極易誤診，可通過以下指標(biāo)進行鑒別（表1），其中病史、抗-HBc IgM滴度、HBV DNA水平、組織學(xué)和6個月隨訪HBsAg情況為主要鑒別因素。一些研究表明TBIL升高、PLT降低、白蛋白降低、凝血時間延長、存在肝硬化基礎(chǔ)、存在腹水、Child-Pugh分值高是影響慢性乙型病毒性肝炎嚴(yán)重急性發(fā)作患者生存的獨立性預(yù)測因素［19～22］。

該類患者的治療應(yīng)比普通肝炎患者更加積極，在保肝、退黃等內(nèi)科治療基礎(chǔ)上，可給予血漿、人血白蛋白、營養(yǎng)支持等綜合治療，早期聯(lián)合激素治療可能有效［23～25］，對于重癥化患者適時可考慮人工肝、肝移植治療。對于該類患者是否運用核苷類似物抗病毒治療、運用何種藥物抗病毒治療，目前仍存在爭議。早期研究多選用拉米夫定進行抗病毒治療，來自香港和日本的學(xué)者得出了相似的結(jié)論，即拉米夫定不能改善該類患者的近期預(yù)后［20，26］，臺灣學(xué)者將該類患者進一步分層，發(fā)現(xiàn)TBIL低于20mg/dL的患者服用拉米夫定抗病毒治療可以改善近期預(yù)后，而TBIL超過20mg/dL的患者則不能改善近期預(yù)后［27］，說明部分患者由于肝細胞壞死嚴(yán)重、免疫反應(yīng)強烈等原因?qū)е虏∏檫^重，即使給予抗病毒治療也不能降低近期死亡風(fēng)險。另一些長期隨訪研究顯示，運用拉米夫定抗病毒治療，該類患者存在良好的病毒學(xué)應(yīng)答及相對較低的拉米夫定耐藥率［28，29］。近期研究多納入恩替卡韋進行抗病毒治療，并與拉米夫定相比較。香港學(xué)者入組154例患者進行為期48周的研究，其中36例選用恩替卡韋抗病毒治療，另外117例選用拉米夫定抗病毒治療，結(jié)果顯示恩替卡韋組患者30d、48w死亡率均顯著高于拉米夫定組，多因素分析提示恩替卡韋組具有更高的死亡風(fēng)險（hazard ratio=4），此外恩替卡韋組患者發(fā)生肝衰竭、肝性腦病、腹水的比例也顯著高于拉米夫定組，ALT復(fù)常率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率與拉米夫定組相當(dāng)，但恩替卡韋組具有更好的HBV DNA抑制率［30］。另一項研究通過分層分析發(fā)現(xiàn)，HBV DNA高于105copies/ml且TBIL低于15mg/dl的患者，恩替卡韋組的近期死亡率明顯高于拉米夫定組，多因素分析也提示恩替卡韋組具有更高的死亡風(fēng)險（hazard ratio=8.286）［31］。不過，臺灣學(xué)者近期的一項研究卻結(jié)果得到了不同的結(jié)論，該學(xué)者入組215例恩替卡韋組患者、107例拉米夫定組患者進行48w研究，單因素分析顯示24w時拉米夫定組患者死亡率高于恩替卡韋組，而多因素分析顯示運用何種抗病毒藥物并不是導(dǎo)致患者死亡的危險因素，恩替卡韋組24、48wHBV DNA轉(zhuǎn)陰率均高于拉米夫定組，有意思的是對于HBeAg陽性的患者，拉米夫定組患者累積HBeAg消失率及陰轉(zhuǎn)率均高于恩替卡韋組［32］。遺憾的是上述三項研究并未完全解決兩抗病毒組間年齡、病情輕重、研究時期、非隨機設(shè)計等差異所致的偏倚。

3　HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭前期的概念和診治進展

我國大陸地區(qū)對于慢加急性肝衰竭的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)均與亞太、歐美地區(qū)均存在較大差異，因此，對于尚未到達HBV相關(guān)ACLF而又有可能進展至肝衰竭的這部分患者的界定也存在不同。2012年《肝衰竭診治指南》提出了肝衰竭前期的概念，臨床特征為：1、極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等，2、黃疸升高（TBIL≥51μmol/L，≤171μmol/L），且每日上升≥17.1μmol/L，3、有出血傾向，40%PTA＜50%（或1.5INR≤1.6）。國內(nèi)也有學(xué)者根據(jù)所在地區(qū)、醫(yī)院及臨床經(jīng)驗等實際情況，提出了相應(yīng)的慢加急性肝衰竭前期診斷標(biāo)準(zhǔn)，并進行了相關(guān)研究。西南醫(yī)院專家對于慢加急性肝衰竭前期診斷標(biāo)準(zhǔn)為：1、極度乏力，有明顯的消化道癥狀，2、黃疸迅速加深，TBIL每天升高≥2×ULN或TBIL≥10×ULN，3、血清ALT≥10×ULN，4、40%PTA60%［33］。該院學(xué)者對符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的114例患者進行研究，70.2%（80/114）的患者在8周內(nèi)進展至慢加急性肝衰竭，對50例患者的回顧性研究表明，PT變化速率是該類患者是否發(fā)生肝衰竭的重要影響因素，回歸方程為Logit（P）=-2.414+7.687×PT延長速率，即肝衰竭發(fā)生概率P=1/［1+e^-（-2.414+7.687×PT延長速率）］，PT延長速率OR值達2179，方程預(yù)測率為87%［34］。該院學(xué)者入組170例符合上述診斷的患者，按照1：2比例，將56例患者隨機入組至地塞米松組，其余患者為對照組，兩組均接受拉米夫定抗病毒等綜合治療，此外，地塞米松組患者還接受每日10mg、為期5天的地塞米松治療。研究發(fā)現(xiàn)地塞米松組患者較對照組進展至ACLF風(fēng)險明顯降低（8.9% VS 70.2%）、生存率明顯增高（96.4%VS 52.6%），其肝性腦病及腹水發(fā)生率有所下降，TBIL下降幅度也更為明顯，地塞米松治療還是患者死亡風(fēng)險的獨立保護性預(yù)測因素（OR值=0.055），患者在運用地塞米松治療的過程中未對HBV DNA水平產(chǎn)生明顯影響、也未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)［35］。浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院專家對于慢加急性肝衰竭前期診斷標(biāo)準(zhǔn)為：1、在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性加重，2、極度乏力，伴有諸如食欲下降、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀，3、短時間內(nèi)出現(xiàn)膽紅素進行性上升，5mg/dL≤TBIL≤10mg/dL，或者 TBIL每日上升速度≥1mg/dL，4、40%≤PTA≤60%，或者1.28≤INR≤1.50。該院學(xué)者選取符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者以及HBV相關(guān)ACLF患者進行研究，結(jié)果顯示該類患者在12周、24周的死亡率與早期ACLF患者無明顯差異，但顯著低于中期、晚期ACLF患者，MELD分值、年齡、肝性腦病、甘油三酯水平、PLT計數(shù)是影響ACLF前期患者生存的獨立預(yù)測因素［36］。雖然我國目前存在三種不同的肝衰竭前期定義，但治療方案基本統(tǒng)一，均強調(diào)在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上給予積極支持、對癥治療。

表1　區(qū)分慢性乙型肝炎嚴(yán)重急性發(fā)作與急性乙型肝炎的基本要素［18］

4　小結(jié)及展望

目前越來越多的學(xué)者開始重視HBV相關(guān)肝衰竭前期患者，并對該類患者進行了初步的探索性研究，由于疾病定義存在差異，國外及我國香港、臺灣等地區(qū)的學(xué)者將慢性乙型病毒性肝炎嚴(yán)重急性發(fā)作患者定義為肝衰竭前期患者，而我國大陸學(xué)者則根據(jù)實際情況制定了各自的慢加急性肝衰竭前期診斷標(biāo)準(zhǔn)。但我國目前對慢加急性肝衰竭前期患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未形成統(tǒng)一意見，《肝衰竭診治指南》、西南醫(yī)院、浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院先后提出了三種不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，三種診斷標(biāo)準(zhǔn)均強調(diào)患者存在嚴(yán)重消化道癥狀及凝血功能障礙，主要在TBIL方面存在爭議，西南醫(yī)院診斷標(biāo)準(zhǔn)更強調(diào)TBIL上升速度且考慮了ALT因素，2012年《肝衰竭診治指南》及浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院診斷標(biāo)準(zhǔn)則對TBIL制定了相對明確的參考范圍。我們在長期的臨床觀察中注意到，一些TBIL介于10～20mg/dL，每日TBIL上升速度介于1～2mg/dL，PTA介于40～60%的慢性乙型病毒性肝炎患者最終也進展為慢加急性肝衰竭，而上述三種診斷標(biāo)準(zhǔn)并不能有效涵蓋此類患者。

因此，在今后工作中需要進行更加深入的研究，首先明確慢加急性肝衰竭前期患者的臨床特征，其次明確該類患者發(fā)生ACLF的影響因素，再次制定判斷該類患者近、遠期預(yù)后的預(yù)測模型，最后通過大規(guī)模前瞻性、回顧性研究制定出符合我國臨床實際需要的慢加急性肝衰竭前期診斷標(biāo)準(zhǔn)。

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（收稿：2014-05-28）

（本文編輯：張駿飛）

第一作者：李晨，男，32歲，博士研究生。主要從事肝衰竭的基礎(chǔ)與臨床研究。

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.030

基金項目：“十二五”國家傳染病科技重大專項（編號：2012ZX10002004-005）

作者單位：100039北京市 解放軍醫(yī)學(xué)院（李晨）；解放軍第302醫(yī)院肝衰竭診療與研究中心（李晨，游紹莉，辛紹杰）

通訊作者：辛紹杰，E-mail：xsj302@yahoo.com.cn

What’s new The definition，diagnosis and management of HBV-related pre-acute-on-chronic liverfailureLi Chen，You Shaoli，Xin Shaojie.Medical School of Chinese PLA，302nd Hospital，Beijing 100853

【Abstract】Hepatitis B virus（HBV）-related acute-on-chronic liver failure（ACLF），characterized by rapid disease progression and high mortality，is a serious health problem in China.The outcomes will differ if the clinicians can diagnose the patients with ACLF in time and give them instant intervention.So some scholars in the world began to study the patients in so-called pre-liver failure stage.The scholars in the west，Hong Kong and Taiwan defined it as severe acute exacerbation of chronic hepatitis B，while the scholars in the mainland tried to set up three different diagnostic criteria for pre-ACLF.This review mainly focuses on recent advances in the definition，diagnosis and treatment of patients with HBV-related pre-ACLF.

【Key words】Hepatitis B；Liver failure；Pre-stage；Diagnosis；Treatment