施　慧，魏　娟，王震凱，王少東，楊妙芳，路又可，劉　炯，汪芳裕

住院患者藥物性肝損傷病因分析及熊去氧膽酸協(xié)同治療療效觀察

施慧，魏娟，王震凱，王少東，楊妙芳，路又可，劉炯，汪芳裕

【摘要】目的觀察熊去氧膽酸協(xié)同治療藥物性肝損傷（DILI）患者的臨床療效，分析我院引起DILI的藥物種類及其發(fā)生比例。方法納入我院200例藥物性肝損傷患者，分析引起DILI的藥物種類。將患者分成兩組，對照組給予異甘草酸鎂、谷胱甘肽和多烯磷酯酰膽堿中的1～3種藥物治療，對伴有高膽紅素血癥者加用腺苷蛋氨酸；治療組在對照組治療的基礎上，加用熊去氧膽酸，兩組療程均為4 w，觀察治療后肝功能變化和臨床療效。結果本組引起DILI的首位藥物是免疫抑制劑（34.0%），其次為中藥（28.5%），其后依次為抗生素（13.0%）、抗結核藥物（7.5%）、抗腫瘤化療藥（7.5%）和解熱鎮(zhèn)痛藥（4.5%）；治療組在肝功能改善方面明顯優(yōu)于對照組（P＜0.01），盡管兩組患者肝功能均有明顯改善。結論引起我院住院患者DILI的最常見的藥物為免疫抑制劑，可能與我院開展器官移植較多有關。熊去氧膽酸在甘草酸制劑等的基礎上可以較快地改善DILI患者肝功能。

【關鍵詞】藥物性肝損傷；誘發(fā)藥物；熊去氧膽酸；中藥

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指藥物本身和（或）其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷。DILI是常見的肝病之一，其發(fā)病率約為（1/100 000～1/10 000）暴露患者年（PYE）［1］，僅次于病毒性肝炎、脂肪性肝?。ㄒ掖己头且掖夹裕?］。它是發(fā)達國家急性肝衰竭的首要病因［3，4］。藥物性肝損傷是影響人類健康的一大因素，是藥物通過上市批準時遇到的重要問題，也是已上市藥物退出市場的主要原因。目前，報道已有1000余種藥物可引起DILI，幾乎涉及各類藥物。本文分析了我院住院患者誘發(fā)DILI的常見藥物和熊去氧膽酸的治療作用。

1　對象與方法

1.1研究對象回顧2010年10月～2014年5月在我院住院的200例DILI患者（導致肝損傷的藥物有中藥、抗病毒藥、抗感冒藥、抗腫瘤藥、免疫抑制劑、降脂藥等）。用藥后發(fā)生的血生化學檢測異常，表現(xiàn)為血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或直接膽紅素升高至正常值上限2倍以上；或血清天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TB）同時升高，且其中至少有1項升高至正常值上限2倍以上。由于DILI發(fā)病機制具有復雜性、多樣性，發(fā)病時間存在很大差異，臨床表現(xiàn)亦多種多樣，各診斷標準都存在其優(yōu)缺點及局限性，臨床診斷缺乏金標準，診斷量表也僅能作為參考。在現(xiàn)有的診斷標準不盡完善的情況下，目前DILI的診斷主要依靠排除法，詳細詢問用藥史和用藥過程中監(jiān)測肝功能是診斷的關鍵，實驗室檢查可有助于與其他肝病鑒別診斷。本研究藥物性肝損傷的診斷標準主要依據(jù)2007年由中華消化專業(yè)委員會擬定的《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》進行［5］。DILI的診斷基于以下幾點：（1）藥物暴露出現(xiàn)在肝損傷發(fā)生前，首劑用藥至發(fā)生肝損傷的時間在5～90天內；（2）停藥后血異常升高指標迅速恢復；（3）排除其他病因或疾病所致的肝損傷；（4）再次服用該藥后又出現(xiàn)肝損傷指標明顯異常。符合以上診斷標準的（1）+（2）+（3），或符合前三項中的2項，加上第（4）項，即診斷為DILI。本研究將土三七所致的肝損傷排除在外，因考慮其所致的肝損傷為特殊類型。診斷分型參照醫(yī)學科學國際組織委員會（CIOMS）推薦的DILI分型標準分為3型［6］，即（1）肝細胞型：ALT≥3 ULN和R≥5；（2）淤膽型：ALP≥2 ULN和R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2ULN和2＜R＜5，［R=ALT（ULN）/ALP （ULN）］。排除肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、酒精性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化等其它肝病。對有可疑其他原因所致的肝損傷，則檢測受試者的肝功能及其可能引起肝功能改變的病因，如病毒性肝炎、膿毒癥引起的淤膽、乙醇性、自身免疫性、膽源性疾病、血流動力學異常性、代謝紊亂、惡性腫瘤、肝臟手術或外傷等。同時也排除非肝因素引起的肝臟生化試驗異常，如Dubin-Johnson綜合征、先天性非溶血性黃疸、心肌梗死、肌病、充血性心力衰竭、全身炎性反應、營養(yǎng)不良等。常規(guī)進行超聲、CT、MRI檢查。根據(jù)飲酒史來判斷有無酒精性肝炎。根據(jù)高血壓病史判斷有無缺血性肝臟疾病。

1.2檢測常規(guī)ELISA法檢測傳染性疾病感染標志物［英科新創(chuàng)（廈門）公司］；采用間接免疫熒光法或免疫印跡法檢測抗核抗體（ANA）等十四項自身免疫性疾病標志物（歐蒙公司）。

1.3治療方法停用一切可疑導致肝功能損傷的藥物，休息，避免勞累和油膩飲食，加強營養(yǎng)。將患者分成兩組。對照組應用保護肝細胞藥物：給予異甘草酸鎂（天晴甘美，正大天晴藥業(yè)股份有限公司）0.32 g靜脈滴注，1次/d，谷胱甘肽（泰特，意大利福斯卡瑪公司）1.8 g靜脈滴注，1次/d、多稀磷脂酰膽堿注射劑（易善復，賽諾菲安萬特公司）697.5 mg靜脈滴注，1 次/d，選擇以上三種或兩種。對有明顯膽紅素升高（血清TBIL大于171 μmol/L）者，則加用腺苷蛋氨酸注射劑（思美泰，雅培公司）1 g靜脈滴注，1次/d；治療組在對照組基礎上加用熊去氧膽酸膠囊（UDCA，優(yōu)思弗，德國霍克藥廠）250 mg口服，3次/d。兩組均治療4 w，對4 w后仍有ALT和AST大于2 ULN者，則繼續(xù)應用上述藥物，直至血生化指標正常后改為口服給藥，維持療效至停藥。

1.4統(tǒng)計學方法應用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1一般資料對照組84例，男50例，女34例。年齡17～74歲，平均年齡（46.9±10.3）歲。肝細胞型25例，淤膽型27例，混合型32例；治療組116例，男56例，女60例。年齡18～86歲，平均年齡（50.5±9.7）歲。肝細胞型38例，淤膽型35例，混合型43例。

2.2引起DILI的藥物分類本組患者因免疫抑制劑引起的肝功能異常為最多，因中藥引起的肝功能異常為其次，其他包括抗生素、抗結核藥物、抗腫瘤化療藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥等（表1）。

2.3兩組患者治療前后血生化指標變化情況在治療4w后，治療組患者血TBiL、ALT、AST、ALP、γ-GT水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01，表2）。

表1　200例DILI患者誘發(fā)藥物分類

表2　兩組治療前后肝功能指標（x±s）變化的比較

3　討論

近年來，DILI發(fā)生率呈上升趨勢，在急性肝衰竭患者中，13%～15%由藥物引起［7，8］。越來越多的患者也將藥物副作用作為藥物選擇的首要考慮問題，這就對醫(yī)生用藥帶來更大的考驗。藥物所引起的肝損傷，一般有兩類反應，一類是直接肝毒性，是可預測的；另一類是因個體免疫反應情況及遺傳因素不同對藥物反應不同，難以預測。既往有基礎肝病的患者更容易引起藥物性肝損害的發(fā)生［9］。

在本研究中，引起DILI的首位藥物是免疫抑制劑，其次為中藥，后面依次為抗生素、抗結核藥物、抗腫瘤化療藥、解熱鎮(zhèn)痛藥等。在歐美，藥物性肝損害最常見的病因是抗生素、心血管藥物和中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥［10］，亞洲則是中藥和食品添加劑位列第一、二位［11］。國內報道，位居第1位的是中藥制劑，第2位是抗生素［12］或激素［13］，但本組藥物性肝損傷的疾病譜有所不同，免疫抑制劑所占比例最大。由于我院腎病患者多，免疫抑制劑使用量大。本研究不包含在門診就診的輕度肝功能損害患者，實際在門診這類因免疫抑制劑所致的肝損害患者數(shù)量仍有很多。此類藥物的使用常常是兩種同時服用，比如嗎替麥考酚酯聯(lián)合他克莫司，或雷公藤聯(lián)合百令膠囊等組合，或在此基礎上加用激素或抗真菌藥物。本研究將有些合并使用的免疫抑制劑和中成藥物的病例納入免疫抑制劑所引發(fā)的的藥物性肝損害中，因而有可能人為地使免疫抑制劑所致的肝損害比例增加。有文獻報道，由中草藥引起的肝損傷比例有逐年上升的趨勢，為21.5%～37.7%［14］。中藥所致肝損傷甚至多于西藥［15］。本研究將土三七所致肝損傷的2例排除，該2例患者均發(fā)生了肝功能衰竭［16］，最終死亡，考慮該病例使用激素或CRRT治療或可致判斷藥物的作用有誤，且發(fā)生的肝小靜脈閉塞癥的病理學改變較為特殊。中藥引起的肝損傷比例較大的原因是受我國傳統(tǒng)觀念的影響，多數(shù)國人認為中藥天然而安全，而中藥的副作用往往被忽視。市面上還有一些私人中醫(yī)診所，開具一些所謂秘方，甚至連具體用藥都不明示。目前，抗生素的使用仍然有一部分是根據(jù)個人經(jīng)驗選擇，其種類有醫(yī)生個人習慣的差別［17］，所引起的肝功能損害也應引起重視?？菇Y核藥物引起的肝功能損害日益得到重視［18］，往往我們在使用抗結核藥物同時就使用保肝藥物服用，故我院抗結核藥物治療后的藥物性肝損害發(fā)病率低于抗生素所致肝損害的發(fā)病率。

本研究所有病例均無死亡，大部分病例在治療2周后就可以得到明顯好轉，在治療4周后雖有部分患者未能達到生化學上的完全緩解，但都獲得了明顯改善。有研究認為TBiL、AST水平和DILI類型與患者預后具有明顯的相關性，而性別、年齡、ALT、γ-GT、ALP與預后相關性不大［19］。在本研究的治療組患者中，可以看到TBiL、ALT、AST、ALP下降較對照組明顯，考慮為UDCA能促進膽汁酸排泄及抑制細胞凋亡。在本研究中，藥物性肝損害所致的膽紅素升高最高達232.6 μmol/L，因出現(xiàn)黃疸的藥物性肝損害預后較差（病死率在10%左右），因此對TBiL大于171 μmol/L的病例除了使用UDCA外，還加用了腺苷蛋氨酸降低膽紅素，確?？焖俳档湍懠t素水平。2011年有一項研究表明，在重癥DILI患者中使用UDCA是安全有效的［20］。UDCA是人體合成的內源性膽汁酸，較鵝去氧膽酸的親水性更高而對細胞無毒，有免疫調節(jié)和抑制炎癥作用。大量體內外試驗表明，UDCA是細胞保護劑，可解毒、抑制過氧化物的產(chǎn)生、保護肝細胞線粒體結構［21，22］。根據(jù)Kaplowitz［23］提出DILI的發(fā)病機制，該病由“上、下游”事件和3個主要連續(xù)步驟組成：“上游”事件強調藥物引起初始肝細胞損傷，“下游”事件泛指發(fā)生在線粒體中非特異的細胞損傷途徑和細胞保護途徑間的失衡。3個主要連續(xù)步驟：（1）內源性途徑；（2）外源性途徑；（3）直接損傷線粒體功能，觸發(fā)細胞凋亡或壞死。在聯(lián)合使用UDCA時發(fā)揮了對線粒體的保護作用，減少肝細胞的壞死，并且對下游事件的發(fā)生起到一定的抑制作用，從而促進TBiL、ALT、AST、ALP等的下降。UDCA是安全有效的治療DILI的藥物，聯(lián)合運用時對于肝功能的改善有增效作用。

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（收稿：2014-05-30）（本文編輯：陳從新）

第一作者：施慧，女，34歲，醫(yī)學碩士，住院醫(yī)師。E-mail：bena0923@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.009

作者單位：210000南京市 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院消化內科

通訊作者：汪芳裕，E-mail：wangf65@yahoo.cn

Common agents in patients with drug-induced liver injury and observation of therapeutic efficacy of ursodeoxycholic acid Shi Hui，Wei Juan，Wang Zhenkai，et al.Department of Gastroenterology and Hepatology，Nanjing General Hospital，Nanjing Military Area Command，Nanjing 210000，Jiangsu Province，China

【Abstract】Objective To investigate the common agents related to drug-induced liver injury（DILI）in our hospitalized patients and to observe the clinical efficacy of ursodeoxycholic acid in treatment of patients with DILI. Methods Two hundred patients with DILI were recruited in this study and the common agents were analyzed. The patients were divided into two groups.Patients in control group received magnesium isoglycyrrhizinate，glutathione and polyene phosphatidylcholine（one，two，and all or any combination of them）for four weeks.Ademetionine was given when hyperbilirubinemia appeared.The patients in observation group received additionally ursodeoxycholic acid for four weeks at the base treatment in the control.Results The leading agents in our patients with DILI were immunosuppressive agents（34.0%），followed by traditional Chinese medicin（28.5%），and other common agents were antibacterial（13.0%），antitubercular agents（7.5%），chemotherapeutics（7.5%），and antipyretic analgesics（4.5%）.Liver function improved in both groups after four week treatment，while the efficacy was superior in ursodeoxycholic acid-treated patients（P＜0.01）.Conclusion Immunosuppressive agents are the main causes of DILI in our hospitalized patients，and the ursodeoxycholic acid could improve the efficacy of basic treatment such as glycyrrhizin in patients with DILI.

【Key words】Drug-induced liver injury；Common agents；Ursodeoxycholic acid；Traditional Chinese medicine