肖作漢，孟　岡，王立志

聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合阿德福韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效系統(tǒng)評價

肖作漢，孟岡，王立志

【摘要】目的探討聚乙二醇干擾素α-2a（Peg-IFNα-2a）聯(lián)合阿德福韋（ADV）治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎（CHB）患者的臨床療效。方法通過檢索2004年1月～2014年1月期間Pubmed、萬方數(shù)據(jù)庫（CECDB）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）等有關(guān)Peg-IFNα-2a聯(lián)合阿德福韋治療HBeAg的CHB患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格評價和資料提取，應(yīng)用Stata/SE version 12.0軟件對納入研究進(jìn)行系統(tǒng)評價。結(jié)果最終納入7篇RCT，共529例患者，其中實(shí)驗(yàn)組261例（接受Peg-IFNα-2a聯(lián)合ADV治療），對照組268例（接受Peg-IFNα-2a治療）。系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，相比單藥治療，經(jīng)聯(lián)合治療48w時CHB患者HBVDNA陰轉(zhuǎn)率顯著提高［OR=1.20，95%CI=（1.01，1.43）］；48w時CHB患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率顯著提高［OR=1.24，95%CI=（1.02，1.52）］，但聯(lián)合治療對ALT復(fù)常率的影響，系統(tǒng)評價顯示結(jié)果存在顯著偏倚［bias_P=0.012、bias_95 CI=（1.442998，6.467852）］，不具有推廣性。結(jié)論P(yáng)eg-IFNα-2a聯(lián)合ADV治療HBeAg陽性CHB患者能顯著提高患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率及HBeAg血清轉(zhuǎn)換率。

【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎；聚乙二醇干擾素α-2a；阿德福韋酯；系統(tǒng)評價

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)道，每年近100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌［1］。全世界約有3.5億人因感染HBV而罹患CHB，其中三分之一在我國［2，3］。由于治療CHB具有復(fù)雜性和長期性，對患者、家屬及社會都形成顯著的心理和經(jīng)濟(jì)壓力。HBV感染及持續(xù)復(fù)制所致免疫功能紊亂是CHB病情進(jìn)展的主要原因［4］，其中HBeAg陽性的CHB患者處于病毒復(fù)制的活躍階段，不僅具有較強(qiáng)的傳染性，更是病情惡化的關(guān)鍵時期［5］。據(jù)報(bào)道［6］，該類患者每年約有3.5%進(jìn)展至乙型肝炎肝硬化，而HBeAg陰性的CHB患者比例不足1%。因此，對于HBeAg陽性CHB患者的治療目標(biāo)為持續(xù)抑制并有效清除HBV，緩解肝臟炎性損傷，預(yù)防肝纖維化、肝功能失代償和肝細(xì)胞癌的發(fā)生，從而提升患者的生命質(zhì)量，改善預(yù)后［7］。治療HBeAg陽性CHB患者主要有干擾素（Interferon-α，IFN-α）和核苷類似物（Nucleoside analogues，NUC）兩大類藥物［8］，以聚乙二醇干擾素α（Peg-IFN-α）為常用［9］。應(yīng)用阿德福韋（adefovir，ADV） 易產(chǎn)生病毒變異［9］。Wursthorn et al研究證實(shí)［10］，將Peg-IFN與ADV聯(lián)合治療CHB患者48 w，可顯著減少肝內(nèi)病毒共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）和血清HBsAg水平。聯(lián)合用藥尚需要更大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)以證實(shí)其療效及安全性。本研究參照Cochrane評價體系［11，12］，對Peg-IFNα-2a聯(lián)合ADV治療HBeAg陽性的CHB患者的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評價，以期為本病的進(jìn)一步治療提供臨床決策依據(jù)。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索檢索以下數(shù)據(jù)庫①外文數(shù)據(jù)庫：英國醫(yī)學(xué)會電子全文期刊數(shù)據(jù)庫（BMA）、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫（EMbase）、學(xué)術(shù)期刊集成全文數(shù)據(jù)庫（ASP）、考克蘭圖書館（The Cochrane Library）、西文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（EMCC）、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館生物醫(yī)學(xué)信息檢索系統(tǒng)（Pubmed）；②中文數(shù)據(jù)庫：萬方數(shù)據(jù)庫（CECDB）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（CQVIP）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）。檢索時間為2004年1月至2014年1月。檢索關(guān)鍵詞：①英文為“HBeAg positive”，“Chronic hepatitis B&CHB”，“Peg-IFNα-2a”，“Adefovir”；②中文為“HBeAg陽性”、“慢性乙型肝炎”、“聚乙二醇干擾素α-2a”、“阿德福韋”。所有關(guān)鍵詞以“And”或“和”連接，檢索對象設(shè)定為“Adult”或“成人”，檢索流程見表1。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①治療HBeAg陽性CHB患者的論著；②診斷符合歐洲肝病學(xué)會（EASL）于2009年發(fā)布的《慢性乙型肝炎臨床診斷治療指南》［13］或中華醫(yī)學(xué)會于2010年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》［14，15］；③對照組予以Peg-IFNα-2a行常規(guī)治療，試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用ADV治療。

表1　文獻(xiàn)檢索步驟（以Pubmed為例）

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①排除“短篇或病例報(bào)道”、“綜述”、“專家述評”、“臨床觀察”、“會議紀(jì)要”等文章；②排除總體樣本量偏少（n≤20）的論文；③排除包含以下患者為研究對象的論文：藥物性肝損害、自身免疫性肝病、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重腎功能不全、妊娠；④排除合并感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒（HIV）；⑤排除刻意藏匿原始數(shù)據(jù)，以至不能明確不同治療方案造成不同結(jié)局的論文；⑥排除使用Peg-IFNα-2a單藥治療一段時間后再聯(lián)用ADV的論文；⑦排除治療終點(diǎn)≤24 w的論文；⑧排除使用非中英文撰寫的論文；⑨排除重復(fù)性報(bào)道的論文。

1.4質(zhì)量評價文獻(xiàn)質(zhì)量的高低與納入研究的偏倚風(fēng)險，即高估或低估真實(shí)效應(yīng)值的風(fēng)險密切相關(guān)［16］。本文對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價依照Cochrane Hand book for Systematic Reviews 5.0.2［17］中推薦的偏倚風(fēng)險方法（Risk of bias）進(jìn)行。應(yīng)用Review manager version 5.0軟件，在以下7項(xiàng)中從選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、報(bào)告偏倚5方面總體評價納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量：①是否交代隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生（random sequence generation）；②是否隱蔽分組（allocation concealment）；③是否對患者及醫(yī)生施行盲法（blinding of participants and personel）；④是否對結(jié)果評價施行盲法 （blindingofoutcome assessment）；⑤是否數(shù)據(jù)完整（without incomplete outcome data）；⑥是否存在選擇性報(bào)告結(jié)果（without selective reporting）；⑦是否存在其他偏倚（without other bias）。參考CONSORT聲明［18］，風(fēng)險偏倚的評價結(jié)果以“Yes”表示低度偏倚、“No”表示高度偏倚、“Unclear”表示偏倚情況不確定。對低度偏倚記1分，高度偏倚或偏倚不確定記0分。根據(jù)Jadad質(zhì)量計(jì)分法［19］對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行分級，累計(jì)總分0～2分的文獻(xiàn)評為C級，3～4分評為B級，≥5分評為A級。

1.5資料提取應(yīng)用Excel 2010設(shè)計(jì)專用表格提取隨機(jī)對照試驗(yàn) （randomizedcontrolledtrial，RCT），采用雙錄入法以盡可能規(guī)避提取過程中人為操作失誤［20］。提取資料包括：①文題、第一作者、發(fā)表年份；②樣本量及基線情況；③試驗(yàn)組、對照組應(yīng)用的藥物劑量及用法；④隨訪情況及失訪處理；⑤結(jié)局變量及相關(guān)指標(biāo)；⑥各種連續(xù)性資料的均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差及二分類資料的百分比。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用Stata/SE version 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，以P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（（Weighted mean difference，WMD）、標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（Standardized mean difference，SMD）、95%可信區(qū)間（95%CI）表示效應(yīng)量結(jié)果；計(jì)數(shù)資料采用比值比（Odds ratio，OR）、相對危險度（Relative risk，RR）、95%CI表示效應(yīng)量結(jié)果。統(tǒng)計(jì)分析流程符合Preferred Reporting Items for Systemic Reviews and Meta-Analysis（PRISMA）通用標(biāo)準(zhǔn)［21］。

首先直觀評判納入研究的異質(zhì)性，以合并效應(yīng)量（b）與其標(biāo)準(zhǔn)誤（se_b）為縱軸、以標(biāo)準(zhǔn)誤倒數(shù)（1/se_b）為橫軸，制作Galbraith圖［22］?；貧w線穿過原點(diǎn)代表固定效應(yīng)模型的合并效應(yīng)量，再于上下相鄰的基本單位處向系統(tǒng)評價中固定效應(yīng)模型的b斜率相等的95%CI處分別做平行線。當(dāng)所有點(diǎn)均分布于圖中兩條平行線內(nèi)部，說明各研究無異質(zhì)性。再應(yīng)用Cochran's Q檢驗(yàn)具體計(jì)算納入研究之間的異質(zhì)性。該檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量服從自由度（df）=研究數(shù)目（k）-1為中心的卡方（x2）分布，但研究數(shù)目相對較少時檢驗(yàn)效能偏低，研究數(shù)目過多時檢驗(yàn)效能過度。為消除研究數(shù)目對檢驗(yàn)效能的影響，對Q檢驗(yàn)行進(jìn)一步轉(zhuǎn)換，依照公式I2=×100%計(jì)算I2及相應(yīng)的P值［23］。當(dāng)各研究間不存在顯著異質(zhì)性（P＞0.10，I2＜50%）時，采用Mantel-Haenszel固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評價；當(dāng)各研究間異質(zhì)性顯著（P≤0.10，I2≥50%）時，則采用Dersimonian-Laird隨機(jī)效應(yīng)模型，行亞組分析，去除異質(zhì)性后進(jìn)行系統(tǒng)評價，并盡可能探尋異質(zhì)性來源。當(dāng)無法判斷異質(zhì)性或無法進(jìn)行亞組分析時，則放棄本次系統(tǒng)評價。根據(jù)整合后的系統(tǒng)評價結(jié)果繪制森林圖，以顯示研究結(jié)論。

最后，采用繪制漏斗圖、Begg&Egger法、計(jì)算失安全系數(shù)等三種方法，逐層遞進(jìn)以識別研究結(jié)論的發(fā)表偏倚（N）：①以單項(xiàng)研究的效應(yīng)量為橫坐標(biāo)、以樣本量為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖。通過漏斗圖驗(yàn)證發(fā)表偏倚；②當(dāng)納入RCT數(shù)量較多時，采用Begg法，以直線相關(guān)檢驗(yàn)圖進(jìn)一步評價漏斗圖的發(fā)表偏倚。當(dāng)納入RCT數(shù)量相對較少時，則采用Egger法，以線性回歸檢驗(yàn)圖進(jìn)一步評價漏斗圖的發(fā)表偏倚。當(dāng)偏倚度對應(yīng)的P值＜0.05或95%CI不涵蓋0時，則提示存在發(fā)表偏倚；③計(jì)算失安全系數(shù)，以精確測定發(fā)表偏倚的大小。將研究結(jié)論的隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型互換，依照其結(jié)果是否能逆轉(zhuǎn)計(jì)算結(jié)果的穩(wěn)定性［24］。失安全系數(shù)的計(jì)算公式為Nfs0.052=（移2-k，其中k表示需合并的研究數(shù)目，Z表示合并效應(yīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)值。在研究計(jì)數(shù)資料時，Z=在研究計(jì)量資料時，Z=t。

2　結(jié)果

2.1納入研究情況初步檢索得到121篇相關(guān)臨床研究，其中英文文獻(xiàn)50篇，中文文獻(xiàn)71篇。剔除非論著、質(zhì)量差、描述性研究、未交待預(yù)后、非隨機(jī)對照、對照組設(shè)置不合理的文獻(xiàn)［25～31］114篇（94.2%），最終納入文獻(xiàn)7篇，其中中文文獻(xiàn)6篇，英文文獻(xiàn)1篇。各RCT的基本特征見表2，治療組用藥均為Peg-IFNα-2a180 μg/w聯(lián)合ADV10 mg/d，對照組均為Peg-IFNα-2a180 μg/w，文獻(xiàn)的篩選流程見圖1。

2.2納入研究的質(zhì)量評價在納入的7篇RCT中，所有研究均明確描述了隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生流程。2篇［26，28］未對患者施行盲法，2篇［29，31］未對結(jié)果實(shí)施盲法，1篇［28］數(shù)據(jù)不完整，2篇［27，31］存在選擇性報(bào)告結(jié)果，5篇［25，27，29～31］存在其他偏倚（測定HBeAg所用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀、測定轉(zhuǎn)氨酶所用生化分析儀為制藥公司贊助）。納入RCT的質(zhì)量分級：2篇［25，28］為A級、其余5篇［26，27，29～31］均為B級，即本研究所納入文獻(xiàn)的整體可信度尚可。

表2　納入研究的基本特征

圖1　本次系統(tǒng)評價文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

2.3Peg-IFNα-2a與ADV聯(lián)合治療HBeAg陽性CHB患者血清HBVDNA陰轉(zhuǎn)情況如圖2所示，Galbraith圖表明部分點(diǎn)分布于兩條回歸線平行線之外，提示不同觀測時限的結(jié)果存在異質(zhì)性。Cochran's Q檢驗(yàn)示P=0.685、I2=0.09%，說明各研究間異質(zhì)性顯著，采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評價。再結(jié)合Galbraith圖中RCT分布情況，將治療24w和48 w后患者血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別進(jìn)行亞組分析，以進(jìn)一步消除異質(zhì)性。森林圖示：①治療48w亞組Cochran's Q檢驗(yàn)P=0.432、I2=0.23%，OR=1. 20，95%CI=（1.01，1.43）；②治療 24 w亞組的Cochran's Q檢驗(yàn)P=0.279、I2=21.3%，OR=1.16、95% CI=（0.88，1.54），即Peg-IFNα-2a聯(lián)用ADV治療HBeAg陽性CHB患者可提高患者治療48 w血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率，但對治療24 w時血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率無明顯提高（圖3）。根據(jù)48 w亞組結(jié)果繪制漏斗圖，各點(diǎn)基本符合對稱倒置分布，提示發(fā)表偏倚較低（圖4）。本研究納入的RCT數(shù)量相對較少，故采用Egger法評價漏斗圖的發(fā)表偏倚：治療48 w，bias_P=0.603，bias_95 CI=（-3.147437，4.877706），提示發(fā)表偏倚尚可，其線性回歸檢驗(yàn)圖如圖5所示。將合并研究的隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型互換，未發(fā)現(xiàn)不同效應(yīng)模型的結(jié)果發(fā)生逆轉(zhuǎn)。進(jìn)一步計(jì)算失安全系數(shù)：治療48 w，Nfs0.05=4.73，表明需納入近5篇陰性研究才能改變本次系統(tǒng)評價的結(jié)果。綜上所述，Peg-IFNα-2a聯(lián)合ADV治療HBeAg陽性CHB患者可提高48 w血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率，其發(fā)表偏倚程度可控，結(jié)果可信。

圖2　Peg-IFNα-2a聯(lián)合ADV治療HBeAg陽性CHB患者血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率的Galbraith圖

圖3　血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率的森林圖Peg-IFNα-2a聯(lián)合DV治療48 w血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率顯著升高

圖4　治療48w血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率的漏斗圖Peg-IFNα-2a聯(lián)合ADV治療發(fā)表偏倚度較低

圖5　治療48w時HBV DNA陰轉(zhuǎn)率的Egger法線性回歸檢驗(yàn)圖 Peg-IFNα-2a聯(lián)用ADV治療的結(jié)果可信

2.4 Peg-IFNα-2a聯(lián)合 ADV治療 HBeAg陽性CHB患者血清HBeAg轉(zhuǎn)換率的變化Cochran's Q檢驗(yàn)示P=0.904、I2=0%，說明各研究間異質(zhì)性顯著，采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評價。將治療24w和48w患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別進(jìn)行亞組分析，以進(jìn)一步消除異質(zhì)性。森林圖示：①治療48w的Cochran'sQ檢驗(yàn)示P=0.185、I2=0.26%，OR=1.24、95%CI=（1.02，1.52）；②治療24w的Cochran'sQ檢驗(yàn)示P=0.361、I2=6.5%，OR=1.31、95%CI=（0.91，1.88），即Peg-IFNα-2a聯(lián)合ADV治療HBeAg陽性CHB患者可提高患者治療48w時HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，但對治療24 w時HBeAg血清轉(zhuǎn)換率未產(chǎn)生明顯的提高。結(jié)果還顯示亞組結(jié)果的發(fā)表偏倚較低。采用Egger法評價發(fā)表偏倚性：bias_p=0.603、bias_95CI=（-3.147437，4.877706），提示發(fā)表偏倚尚可。將合并研究的隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型互換，并未發(fā)現(xiàn)不同效應(yīng)模型的結(jié)果發(fā)生逆轉(zhuǎn)，進(jìn)一步計(jì)算失安全系數(shù)，結(jié)果治療48w組Nfs0.05=4.73，表明需納入將近5篇陰性研究才能改變本次系統(tǒng)評價結(jié)果。

2.5 Peg-IFNα-2a聯(lián)合 ADV治療 HBeAg陽性CHB患者ALT復(fù)常率的變化結(jié)果表明，Peg-IFNα-2a聯(lián)用ADV治療HBeAg陽性CHB患者，對患者治療48 w和24 w時血清ALT復(fù)常率均不產(chǎn)生明顯的提高效果。2.6納入研究的不良事件4篇RCT［25～28］報(bào)道了患者治療周期內(nèi)所出現(xiàn)的不良反應(yīng)：①3篇報(bào)道在應(yīng)用Peg-IFNα-2a后出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、頭痛等不適；②3篇報(bào)道服用ADV后出現(xiàn)食欲減退、惡心等不適；③2篇報(bào)道應(yīng)用Peg-IFNα-2a后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少；④2篇報(bào)道應(yīng)用Peg-IFNα-2a后出現(xiàn)脫發(fā)。

3　討論

聯(lián)合用藥抗病毒治療，可提高療效［32］。2008年Takkenberg et al應(yīng)用Peg-IFNα-2a治療CHB患者未見顯著應(yīng)答后，加用ADV聯(lián)合治療，獲得了近20%HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率［33］。Peg-IFNα-2a與ADV聯(lián)用能加強(qiáng)抗病毒效果，可能消除體內(nèi)殘留的HBV［34］。

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是機(jī)體建立有效抗HBV免疫應(yīng)答的重要標(biāo)志［35］，而未能出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰的患者易在停藥后發(fā)生HBV DNA反彈［36］。因此，對應(yīng)于HBeAg陽性CHB患者的治療終點(diǎn)是HBV DNA低于檢測下限、HBeAg血清轉(zhuǎn)陰、ALT恢復(fù)正常水平［37］。本研究結(jié)果提示Peg-IFNα-2a聯(lián)合ADV治療HBeAg陽性CHB患者能顯著提高治療48 w時HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，但不能進(jìn)一步提高ALT復(fù)常率。

本研究尚存在顯著不足之處：①納入研究的ADV均來源于同一生產(chǎn)公司（葛蘭素史克），受試者人種涵蓋面不夠廣，可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；②納入RCT的數(shù)量較少，高質(zhì)量的RCT僅有2篇；③納入的大部分RCT未對停藥后患者的遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行報(bào)道；④已證實(shí)Peg-IFNα-2a聯(lián)用拉米夫定在短期內(nèi)療效不理想，Peg-IFNα-2a聯(lián)用替比夫定可誘發(fā)患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變。鑒于本研究部分RCT提示Peg-IFNα-2a聯(lián)用ADV后出現(xiàn)粒細(xì)胞下降現(xiàn)象，下階段應(yīng)進(jìn)一步觀察聯(lián)合藥物對造血系統(tǒng)的影響。

通過整合同類研究，系統(tǒng)評價能改善單項(xiàng)研究推廣性差、結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性過大等缺陷，對大量單項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行合并效應(yīng)量分析，使結(jié)果更為全面、量化、客觀。但系統(tǒng)評價并非真正意義的療效試驗(yàn)性研究，不能取代大規(guī)模、多中心的隨機(jī)分組對照試驗(yàn)，只是對現(xiàn)有研究進(jìn)行系統(tǒng)整合。隨著新的研究證據(jù)的出現(xiàn)，其結(jié)論必然在不斷更新［38］。限于我們自身循證醫(yī)學(xué)水平、文獻(xiàn)檢索及篩選的精確性尚存在不足，后續(xù)研究中應(yīng)嚴(yán)格遵守循證醫(yī)學(xué)理論，繼續(xù)追蹤國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道的進(jìn)展情況，以期進(jìn)一步完善研究，指導(dǎo)臨床。

【參考文獻(xiàn)】

［1］Ganem D，Prince AM.Hepatitis B virus infection-natural history and clinicsI conscquence.N Engl J Med，2004，350（2）: 1118-1129.

［2］ Liaw YF.On-treatment outcome prediction and adjustment duringchronichepatitisBtherapy:nowandfuture.Antivir Ther，2009，14（1）:13-22.

［3］ Liang X，Bi S，Yang w，et al.Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China-declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination.Vaccine，2009，27（3）:6550-6557.

［4］ Seeger C，Mason WS.Hepatitis B virus biology.Microbiol Mol-Biol Rev，2000，64（4）:5l-68.

［5］ Liang X，Bi S，Yang W，et aL.Evaluation of the impact of hepatitis B vaccination among children born during 1992-2005 in China.J Infect Dis，2009，200（8）:39-47.

［6］Ahn SH，Kweon YO，Paik SW，et al.Telbivudine in combination with Adefovir versus Adefovir mono therapy in HBeAgpositive，lamivudine-resistant chronic hepatitis B.Hepatol Int，2011，12（10）:448-451.

［7］樊蓉，侯金林，孫劍.慢性乙型肝炎的個體化治療策略.中華內(nèi)科雜志，2012，51（10）:746-748.

［8］戎云清.阿德福韋酯和拉米夫定治療慢性乙型肝炎療效對比觀察.實(shí)用肝臟病雜志，2012，15（4）:137-138.

［9］Hadziyanllis SJ，Tassopoulos NC，Heathcote EJ，et al.Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B.N Engl J Med，2005，352（8）:2673-2680.

［10］Wursthorn K，Lutgehetmann M，Dandri M，et al.Peginterferon alpha-2b plus adefovir induce strong cccDNA decline and HBsAg reduction in patients with chronic hepatitis B.Hepatology，2006，44（9）:675-684.

［11］Moher D，Liberati A，Tetzlaff J，et al.Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses:the PRISMA statement.BMJ，2009，21（7）:339-340.

［12］Leandro G.Meta-analysis in Medical Research.Massachusetts: Blackwell Publishing Ltd，2005，74-78.

［13］European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines：management of chronic hepatitis B.J Hepatol，2009，50（3）:227-242.

［14］中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

［15］科技部十二五重大專項(xiàng)聯(lián)合課題組專家.乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的臨床診斷、評估和抗病毒治療的綜合管理.實(shí)用肝臟病雜志，2014，17（1）:1-10.

［16］李靜，李幼平.不斷完善與發(fā)展的Cochrane系統(tǒng)評價.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2008，8（9）:742-743.

［17］Higgins JPT，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 5.0.2.The Cochrane Collaboration，2009，201-203.

［18］TURPIN D L.CONSORT and QUOROM guidelines for reporting randomized clinical trials and systematic reviews.American journal of orthodontics and dentofacial orthopedics:official publication of the American Association of Orthodontists，its constituentsocieties，andtheAmericanBoardofOrthodontics，2005，128（6）:681-685.

［19］JAdad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary.Control Clin Trials，1996，17（1）:1-12.

［20］Walsh C，Walsh S，Tang T，et al.Total abdominal hysterectomy versus total laparoscopic hysterectomy for benign disease:A metaanalysis.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2009，144（1）:1-2.

［21］Liberati A，Altman D G，Tetzlaff J，et al.The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions:explanation and elaboration.BMJ，2009，21（6）：339-340.

［22］王丹，翟俊霞，牟振云，等.Meta分析中的異質(zhì)性及其處理方法.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2009，9（10）:1115-1118.

［23］Brian S E，Torsten H.A handbook of statistical analyses using R.CRC Press，2006:163-169.

［24］麥勁壯，李河，方積乾，等.Meta分析中失安全系數(shù)的估計(jì).循證醫(yī)學(xué)，2006，6（5）:297-300.

［25］Piccolo P，Lenci I，Demelia L，et al.A randomized controlled trial of pegylated interferon-alpha2a plus adefovir dipivoxil for hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B.Antivir Ther，2009，14（8）:1165-1174.

［26］敖飛健，馬為民，周伯平.聚乙二醇干擾素α-2a、阿德福韋酯酯單用及聯(lián)合應(yīng)用治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的療效及安全性比較.中華傳染病雜志，2010，28（4）:214-217.

［27］李月波，馬桂芹，許蕾，等.PeglFNa-2a聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床療效觀察.中華臨床感染病雜志，2008，l（3）:168-170.

［28］萬繼紅，劉鳳霞.聚乙二醇干擾素a-2a聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者療效觀察.中國保健營養(yǎng)，2012，22（11）:4351-4352.

［29］楊永銳，李暉，賈婷，等.聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙肝.昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，33（10）: 106-108.

［30］李文兵，丁繼光，孫慶豐，等.聚乙二醇干擾素α-2a與阿德福韋酯聯(lián)合治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的研究.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23（6）:1250-1252.

［31］張雪紅，易長庚.阿德福韋酯聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎的療效觀察.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2014，11（11）:1637-1638.

［32］Wursthom K，Lutgehetmann M，Dandri M，et al.Peginterferon alpha-2b plus adefovir induce strong cccDNA decline and HbsAg reduction in patients with chronic hepatitis B.Hepatology，2006，44（3）:675-684.

［33］竇曉光，徐道振，翁心華.當(dāng)前聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的熱點(diǎn)與難點(diǎn).中華傳染病雜志，2010，28（4）:201-203.

［34］Olinger CM，Jutavijittum P，Hubschen JM，et a1.Possible new hepatiffs B virus genotype，southeast Asia.Emerg Infect Dis，2008，14（2）:1777-1780.

［35］中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組.HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家建議.中華肝臟病雜志，2013，21（2）:96-100.

［36］王蜀強(qiáng)，徐開菊，吳家箴，等.不同療程干擾素聯(lián)合核苷（酸）類似物治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效.中華肝臟病雜志，2011，19（10）:785-787.

［37］Li C，Ji H，Cai Y，et al.Serum interleukin-37 concentrations and HBeAg seroconversion in chronic HBV patients during telbivudine treatment.J Interferon Cytokine Res，2013，22（5）114-117.

［38］Johnson N，Barlow D，Lethaby A，et al.Methods of hysterectomy:systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials.BMJ，2005，330（7506）:1478-1480.

（收稿：2014-08-26）（本文編輯：陳從新）

第一作者：肖作漢，男，50歲，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，科室副主任。主要從事感染性疾病的診治和細(xì)菌耐藥機(jī)制研究。E-mail：162075065@qq.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.007

作者單位：436099湖北省鄂州市中心醫(yī)院感染病科

通訊作者：王立志，E-mail：41246751@qq.com

Clinical efficacy of pegylated interferon α-2a combined with adefovir in treatment of patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B:A Meta analysis Xiao Zuohan，Meng Gang，Wang Lizhi.Department of Infectious Disease，Central Hospital，Ezhou 436099，Hubei Province，China

【Abstract】Objective To investigate the clinical efficacy of pegylated interferon α-2a（Peg-IFNα-2a）combined with adefovir（ADV）in treatment of patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B（CHB）.Methods Randomized controlled trials（RCT）involving peg-IFNα-2a combined with adefovir in treatment of patients with HBeAg-positive CHB，were searched from Pubmed，Wanfang Database，Chongqing VIP database，CNKI database，etc，from January，2004 to January，2014，of which the quality were underwent rigorous assessment and data were analyzed by Stata/SE software（version 12）.Results 7 allegeable RCT（a total of 529 cases）were included.There were 261 patients receiving peg-IFNα-2a combined with ADV and 268 receiving peg-IFNα-2a alone.Systematic evaluation showed that HBV DNA negative rate in combinational therapy-treated patients with CHB at the end of week 48 was significantly higher as compared to patients receiving interferon alone［OR=1.20，95%CI=（1.01，1.43）］；the HBeAg seroconversion rate at 48 w in patients receiving combinational therapy was also significantly higher than that in the controls［OR=1.24，95%CI=（1.02，1.52）］；a significant bias of results was found for serum ALT normalization rate［bias_p=0.012，bias_95 CI=（1.442998，6.467852）］.Conclusions Peg-IFNα-2a combined with ADV significantly improves HBV DNA negative and HBeAg seroconversion rate in patients with HBeAg-positive CHB.

【Key words】Chronic hepatitis B；Peg-IFNα-2a；Adefovir；Meta analysis