閭承辰　劉永軍

摘 要：[目的]根據(jù)臨床研究文獻(xiàn)，采用Meta分析法綜合評(píng)價(jià)三種前列腺素衍生劑治療原發(fā)性開角型青光眼和高眼壓癥的有安全性和有效性。

[方法]檢索CNKI、維普、萬方、SCI、Pubmed、Science Direct等數(shù)據(jù)庫中1995至2015年期間發(fā)表的有關(guān)前列腺衍生劑治療原發(fā)性開角型青光眼和高眼壓癥的臨床研究資料，采用Review Manager 5.3軟件，對(duì)入選的國內(nèi)外11篇相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜合定量分析。

[結(jié)果]Meta分析結(jié)果顯示，拉坦前列素、曲伏前列素、貝美前列素降低眼壓的效果均優(yōu)于噻嗎洛爾，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）。在降壓效果上，貝美前列素稍好于拉坦前列素和曲伏前列素，但三者差異不大?？山普J(rèn)為降壓效果上相當(dāng)。主要不良反應(yīng)是結(jié)膜充血，拉坦前列素不良反應(yīng)發(fā)生率最低，曲伏前列素最高。

[結(jié)論]拉坦前列素、曲伏前列素、貝美前列素在降低眼壓上效果接近，拉坦前列素不良反應(yīng)發(fā)生率較低。但三者的臨床有效性尚需要更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

關(guān)鍵詞：拉坦前列素；曲伏前列素；貝美前列素；原發(fā)性開角型青光眼；Meta分析

中圖分類號(hào)：F27 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3198（2015）14-0075-03

青光眼是全球第二位致盲眼病，僅次于白內(nèi)障。2010年全世界約有6050萬青光眼患者，預(yù)計(jì)到2020年，患者總數(shù)將上升至7960萬，在我國，青光眼患者超過940萬人。原發(fā)性開角型青光眼（POAG）是最為常見的青光眼類型。

前列腺素衍生劑（PGAs）是新一代降眼壓藥物，其具有降壓幅度大、效果持久、晝夜眼壓波動(dòng)小、嚴(yán)重副作用少、點(diǎn)藥次數(shù)少等優(yōu)點(diǎn)，是比較理想的降眼壓藥物。目前，PGAs主要是0.005%拉坦前列素、0.004%曲伏前列素和0.03%貝美前列素?；仡櫼酝芯?，對(duì)三種PGAs的直接比較研究較少。在報(bào)道的多個(gè)國際大型多中心臨床試驗(yàn)中，普遍采用0.5%馬來酸噻嗎洛爾作為對(duì)照組來對(duì)比各種藥物降低眼壓的效果。所以本研究擬使用間接比較，通過三種PGAs藥物和噻嗎洛爾在各項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的療效數(shù)據(jù)來比較他們相互之間的安全性和有效性。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索1995年1月至2015年1月在國內(nèi)外發(fā)表過的文獻(xiàn)。以“原發(fā)性開角型青光眼”、“拉坦前列腺素”、“曲伏前列腺素”、“貝美前列腺素”等作為關(guān)鍵詞在CNKI、維普、萬方、SCI、PUBMED、Science Direct等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行篩選。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無論單盲還是雙盲，或非盲。

1.2.2 研究對(duì)象

經(jīng)檢測(cè)確診的POAG患者或高眼壓癥患者，年齡為40周歲以上，性別不限。

1.2.3 干預(yù)措施

0.005%拉坦前列素滴眼液vs0.5%噻嗎洛爾、0004%曲伏前列素vs0.5%噻嗎洛爾、0.03%貝美前列素vs0.5%噻嗎洛爾。由多個(gè)治療組或病例組構(gòu)成的臨床試驗(yàn)，只選取相關(guān)組。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)

（1）有效性。本研究中，采用眼壓下降均值作為有效性的臨床指標(biāo)，其計(jì)算的方法為治療初始狀態(tài)的眼壓值減去治療終末狀態(tài)的眼壓值，再取平均值?？紤]青光眼長期用藥情況，要求初始狀態(tài)和終末狀態(tài)間隔至少在3個(gè)月以上。對(duì)于雙眼青光眼患者，其眼壓值為雙眼眼壓的均值。由于部分研究中未包含眼壓降低均值，對(duì)于這類研究，采用初始狀態(tài)的眼壓均值減去終末狀態(tài)的眼壓均值：

SD=（SD初始2+SD終末2–SD初始SD終末）1/2

（2）安全性。記錄眼部出血不適、結(jié)膜充血、虹膜色素變化等發(fā)生率。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）包含3個(gè)月內(nèi)曾進(jìn)行過眼科手術(shù)的患者。

（2）對(duì)晚期青光眼，正常眼壓青光眼。初始眼壓值均值<20mmHg或>35mmHg。

（3）與其他藥物或者治療方法聯(lián)合使用并對(duì)治療效果有影響的RCT類研究。

（4）研究時(shí)間短于3個(gè)月或12周的。

（5）原始數(shù)據(jù)不完整和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

（6）文獻(xiàn)綜述，回顧性研究文獻(xiàn)以及重復(fù)發(fā)表文章。

1.2.6 質(zhì)量評(píng)估

質(zhì)量評(píng)估主要由五個(gè)維度來評(píng)價(jià)：研究的“隨機(jī)”、“盲法”、“失訪/退出”、“隱藏”、“基線可比性”，若研究滿足以上的條件越多，則存在偏倚的可能性越低。滿足的條件越少，存在的偏倚的可能性越大。

1.2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用Review Manager5.3軟件對(duì)篩選后納入的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均差數(shù)（MD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，當(dāng)數(shù)據(jù)同質(zhì)性較好時(shí)（P>0.05且I2 <50%）可采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。當(dāng)數(shù)據(jù)同質(zhì)性較差時(shí)，則分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，當(dāng)異質(zhì)性來源不能用臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性解釋時(shí)，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，以P< 0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過檢索，共搜索到相關(guān)文獻(xiàn)8585篇，閱讀文章題目進(jìn)行初次篩選共獲文獻(xiàn)234篇。查看文章摘要進(jìn)行二次篩選，保留中英文文獻(xiàn)96篇。通過閱讀全文，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最后剩余11篇，其中英文10篇，中文1篇。

2.2 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入11個(gè)RCT，納入例患者3743人。研究時(shí)間為12周至12個(gè)月。所有研究的具體信息和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 分析結(jié)果

（1）拉坦前列素vs噻嗎洛爾。

Meta分析結(jié)果顯示，研究之間存在異質(zhì)性（P=004<0.05，I2=60%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。拉坦前列素與噻嗎洛爾治療組的加權(quán)均數(shù)差（WMD）為1.31（95%CI 0.54，2.07）。兩個(gè)治療方案有顯著性差異（P=0.0008<0.05），拉坦前列素的降壓效果要優(yōu)于噻嗎洛爾。

（2）曲伏前列素vs噻嗎洛爾。

Meta分析結(jié)果顯示，研究之間不存在異質(zhì)性（P=0.86>0.05，I2=0），采用固定效應(yīng)模型。WMD值為0.99（95%CI 0.46，1.52）。兩個(gè)治療方案有顯著性差異（P=0.0003<0.05），曲伏前列素的降壓效果要優(yōu)于噻嗎洛爾。

（3）貝美前列素vs噻嗎洛爾。

Meta分析結(jié)果顯示，研究之間存在異質(zhì)性（P=0004<0.05，I2=82%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型。WMD值為2.01（95%CI 0.94，3.08）。有顯著性差異（P=00002<0.05），貝美前列素的降壓效果要優(yōu)于噻嗎洛爾。

2.3.2 異質(zhì)性分析

通過對(duì)各研究之間異質(zhì)性的檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)拉坦前列素vs噻嗎洛爾，貝美前列素vs噻嗎洛爾均存在異質(zhì)性。對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行分析，其可能的原因有以下幾點(diǎn)。

（1）眼壓波動(dòng)。

根據(jù)相關(guān)研究，人的眼壓在不同時(shí)間可能出現(xiàn)波動(dòng)。在一項(xiàng)對(duì)青光眼患者24小時(shí)眼壓波動(dòng)情況的研究中顯示，眼壓從午后開始攀升，到午夜到頂峰，于清晨開始逐漸下降。24小時(shí)眼壓波動(dòng)的均值為4.62±1.95mmHg。在上述研究中，有6篇明確說明以早上10點(diǎn)的眼壓作為標(biāo)準(zhǔn)眼壓，另5篇?jiǎng)t沒有說明眼壓測(cè)量時(shí)間。

（2）時(shí)間周期不同。

上述研究均為長期研究，但長期用藥過程中部分患者可能出現(xiàn)藥物降壓效果減弱。如一項(xiàng)6個(gè)月的研究和一項(xiàng)12個(gè)月研究，通常情況下，時(shí)間越長，出現(xiàn)藥效降低的可能性越高，導(dǎo)致平均降壓幅度偏低。

（3）噻嗎洛爾的“漂移”現(xiàn)象。

噻嗎洛爾長期用藥可能產(chǎn)生“漂移”，即降壓幅度不如初始使用，之所以出現(xiàn)“漂移”現(xiàn)象，可能是長期使用導(dǎo)致β受體飽和性抑制，一般需停用一段時(shí)間，后續(xù)使用效果還恢復(fù)到原有。噻嗎洛爾的“漂移”現(xiàn)象可能導(dǎo)致對(duì)照組之間參照性不高。

（4）試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷。

年齡，種族，性別等因素均有可能對(duì)眼壓下降結(jié)果產(chǎn)生影響。上述各項(xiàng)研究中，并未完全考慮以上因素。

2.3.3 有效性分析

根據(jù)上述分析，三種PGAs治療POAG和高眼壓癥的效果相對(duì)噻嗎洛爾均有顯著性差異，且均優(yōu)于噻嗎洛爾。在降壓效果上，貝美前列素（WMD=2.01，95%CI 0.94，3.08）稍好于拉坦前列素（WMD=1.31，95%CI 0.54，2.07）和曲伏前列素（WMD=0.99，95%CI 0.46，1.52），但三者差異不大，可近似認(rèn)為三者在降壓效果上相當(dāng)。

2.3.4 安全性分析

前列腺素類藥物局部和全身副作用較少，上述所有研究中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)記錄。主要的不良反應(yīng)為結(jié)膜充血，虹膜顏色加深，睫毛增生，局部瘙癢等。

對(duì)上述三種PGAs進(jìn)行安全性分析主要是統(tǒng)計(jì)RCT試驗(yàn)中，不良反應(yīng)的發(fā)生情況，比較不良反應(yīng)發(fā)生率。其不良反應(yīng)發(fā)生情況如表2。表中顯示，結(jié)膜充血是主要不良反應(yīng)，其中，曲伏前列素不良反應(yīng)發(fā)生率最高，貝美前列素次之，拉坦前列素最少。

3 討論

3.1 安全性和有效性

研究通過三種PGAs藥物和噻嗎洛爾的降壓效果進(jìn)行對(duì)比，以眼壓下降均數(shù)為結(jié)局指標(biāo)，間接比較了降低眼壓的效果。Meta分析結(jié)果顯示，拉坦前列素、曲伏前列素、貝美前列素降低眼壓的效果均優(yōu)于噻嗎洛爾，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。三者之間降低眼壓效果接近。主要不良反應(yīng)是結(jié)膜充血，拉坦前列素不良反應(yīng)發(fā)生率最低，曲伏前列素最高。

3.2 研究的局限性

由于對(duì)三種PGAs藥物直接對(duì)比的臨床研究不足，所以本研究采取分別和噻嗎洛爾對(duì)比來比較他們之間降壓效果的差異。本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限，且各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較大，為研究結(jié)果帶來一定的影響。

綜上所述，本研究初步得到的結(jié)論是，拉坦前列素、曲伏前列、貝美前列素在治療POAG和高眼壓癥時(shí)降低眼壓效果接近，拉坦前列素不良反應(yīng)發(fā)生率最小。由于缺少足夠的直接對(duì)比研究，本研究還存在一些缺陷，進(jìn)一步結(jié)論還需要更多高質(zhì)量的RCT來驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1]Higginbotham EJ，Schuman JS，Goldberg I，et al.One-year，randomized study comparing bimatoprost and timolol in glaucoma and ocular hypertension[J].Arch Ophthalmol，2002，120（10）：1286-1293.

[2]Netland PA，Landry T，Sullivan EK，et al.Travoprost compared with latanoprost and timolol in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension[J]. Am J Ophthalmol，2001，132（4）：472-484.

[3]Alm A，Stjernschantz J.Effects on intraocular pressure and side effects of latanoprost applied once daily，.A comparison with timolol[J].Ophthalmology 1995，102（12）：1743-52.

[4]Camras CB.Comparison of latanoprost and timolol in patients with ocular hypertension and glaucoma：a six-month masked，multicenter trial in the United States[J].Ophthalmology，1996，103（1）：138-47.

[5]Fellman RL，Sullivan EK，Ratliff M，Silver LH，Whitson et al.Comparison of travoprost and with timolol in patients with elevated intraocular pressure： a 6-month，masked，multicenter trial[J].Ophthalmology，2002，109（5）：998-1008.

[6]Goldberg I，Cunha-Vaz J，Jakobsen JE，Nordmann JP，Trost E，Sullivan EK et al. Comparison of topical travoprost eye drops given once daily and timolol given twice daily in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension[J].Journal of Glaucoma，2001，10（5）：414-22.

[7]Martin E，Martinez-de-la-Casa JM，Garcia-Feijoo J，Troyano J，Larrosa JM，GarciaSanchez J.A 6-month assessment of bimatoprost vs timolol maleate：hypotensive efficacy，macular thickness and flare in ocular-hypertensive and glaucoma patients[J]. Eye，2007，21（2）：164-8.

[8]Mastropasqua L，Carpineto P，Ciancaglini M，Gallenga PE.A 12-month，randomized，double-masked study comparing latanoprost with timolol in pigmentary glaucoma[J].Ophthalmology，1999，106（3）：550-5.

[9]Watson P，Stjernschantz J.A six-month，randomized，double-masked study comparing latanoprost with timolol in open-angle glaucoma and ocular hypertension[J].Ophthalmology，1996，103（1）：126-37.

[10]James D Brandt，MD（appendix），Amanda M VanDenburgh，PhD，Kuankuan Chen，Scott M Whitcup，Comparison of once- or twice-daily bimatoprost with twice-daily timolol in patients with elevated IOP：A 3-month clinical trial[C].American Academy of Ophthalmology Annual Meeting，October，2000.

[11]汪益周.青光眼患者24小時(shí)眼壓波動(dòng)情況觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2011，（17）：61-62.

[12]趙文君.曲伏前列素和噻嗎心安治療開角型青光眼和高眼壓癥的對(duì)照研究[J].國際眼科雜志，2009，（09）：1753-1754.