王曄 吳美艷

中國航天中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100049

早期宮頸癌患者術(shù)前炎性指標(biāo)與預(yù)后相關(guān)性的研究

王曄 吳美艷#

中國航天中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100049

目的探討早期宮頸癌患者術(shù)前炎性標(biāo)志物與疾病進(jìn)展和預(yù)后的關(guān)系。方法根據(jù)疾病進(jìn)展情況，將68例接受手術(shù)治療的早期宮頸癌患者分為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）組（n=56）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）組（n=12），比較兩組患者術(shù)前的C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比率（platelet-lymphocyte ratio，PLR），并對(duì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的指標(biāo)進(jìn)行分析，以明確其對(duì)疾病無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）的影響。結(jié)果三個(gè)炎性指標(biāo)中僅NLR與疾病進(jìn)展具有相關(guān)性（P＜0.05），中位NLR值為3.2（0.25～43.3）。NLR＜3.2組患者及NLR≥3.2組患者的中位PFS分別為68個(gè)月和43個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015）。結(jié)論早期宮頸癌患者的術(shù)前NLR升高提示患者的PFS較短，預(yù)后較差；術(shù)前NLR作為患者的預(yù)后指標(biāo)具有一定的臨床意義。

早期宮頸癌；炎性標(biāo)志物；預(yù)后

Oncol Prog,2015,13(3)

宮頸癌是全球女性常見的惡性腫瘤，2012年，全球約有528 000例宮頸癌新發(fā)病例，266 000例死亡病例[1-3]。其中85%的病例發(fā)生在發(fā)展中國家，在這些國家中，宮頸癌居女性癌癥死因的首位[1，4]，是危害女性健康的主要疾病之一。在發(fā)達(dá)國家，雖然宮頸癌的發(fā)病率及死亡率均有明顯下降，但2014年美國仍有12 360例新發(fā)病例，且有4020例患者因?qū)m頸癌而死亡[5]。隨著對(duì)該病認(rèn)識(shí)的加深、體檢的普及和影像學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，該病的早期診斷率得到大幅度的提升，但仍有1/3的患者死于該病的復(fù)發(fā)和進(jìn)展[6]。因此，學(xué)者們需要簡便易行的方法來評(píng)估及監(jiān)測(cè)早期患者治療后疾病進(jìn)展的情況。

1863年，Virchow首次報(bào)道了機(jī)體炎癥反應(yīng)與腫瘤間的關(guān)系[7]，兩者之間互相影響，且炎癥在多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起到了重要作用，腫瘤本身產(chǎn)生的大量炎性物質(zhì)也對(duì)機(jī)體造成了影響，如晚期腫瘤患者惡病質(zhì)的形成[8-10]。有研究顯示，一些炎性標(biāo)志物（CRP、NLR、PLR等）與腫瘤分期及預(yù)后有關(guān)[11-13]。還有研究表明，術(shù)前NLR升高提示結(jié)直腸癌、胃癌、卵巢癌、腎癌及惡性間皮瘤患者的預(yù)后不佳[14-17]。但國內(nèi)外尚無炎性標(biāo)志物對(duì)早期宮頸癌預(yù)后評(píng)估的研究，本研究初步評(píng)估了CRP、NLR和PLR這三種炎性標(biāo)志物與早期宮頸癌預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究將早期宮頸癌患者定義為可以行根治性切除，且術(shù)前術(shù)后無需進(jìn)行放化療的宮頸癌患者，即包含了2009版FIGO宮頸癌分期為Ⅰ～ⅡA期的部分患者。因放化療可以影響患者的免疫狀態(tài)，為了準(zhǔn)確評(píng)估機(jī)體炎性標(biāo)志物與患者預(yù)后的關(guān)系，所以將接受放化療的患者排除在外。

本研究入組了1994～2014年本院收治的68例早期宮頸癌患者，均接受根治性手術(shù)治療，術(shù)前血常規(guī)檢查的資料完善，手術(shù)方式包括單純子宮切除術(shù)、改良根治性子宮切除術(shù)、保留神經(jīng)的根治性子宮切除術(shù)、單純宮頸切除術(shù)及根治性宮頸切除術(shù)。

1.2 方法

術(shù)后患者在本院接受規(guī)律隨訪，其中位隨訪時(shí)間為51個(gè)月（3～120個(gè)月）。初始治療后的隨訪計(jì)劃為術(shù)后第1～2年內(nèi)每3個(gè)月接受一次復(fù)查，術(shù)后第3～5年內(nèi)每6個(gè)月接受一次復(fù)查，之后每年進(jìn)行一次復(fù)查。主要復(fù)查項(xiàng)目包括血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、陰道檢查、胸片、CT或MRI。當(dāng)發(fā)現(xiàn)檢查結(jié)果異常并懷疑腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，需進(jìn)行病灶活檢以明確腫瘤是否發(fā)生復(fù)發(fā)。本研究的主要研究終點(diǎn)為患者的PFS，其定義為患者的初始治療到術(shù)后發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間。

根據(jù)疾病進(jìn)展情況，將患者分為SD組和PD組。統(tǒng)計(jì)患者術(shù)前的CRP（mg/L）水平、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)，并計(jì)算患者的NLR和PLR。NLR的計(jì)算方式為粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)，PLR的計(jì)算方式為血小板絕對(duì)計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)。NLR和PLR以“中位數(shù)（范圍）”表示；CRP以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，因其非術(shù)前常規(guī)檢查項(xiàng)目，因此，僅有25例患者有此數(shù)據(jù)。

分別比較兩組的CRP、NLR和PLR，找出與疾病進(jìn)展相關(guān)且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)；將該指標(biāo)的中位數(shù)作為閾值，分為大于閾值組和小于閾值組，比較兩組患者的PFS，從而評(píng)價(jià)其在早期宮頸癌術(shù)前評(píng)估中的意義。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，NLR、PLR等計(jì)數(shù)資料的比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)值均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者術(shù)前檢查指標(biāo)的結(jié)果

本組患者的中位年齡為48歲（21～82歲）。5年的總體無進(jìn)展生存率為82.4%（56/68）。12例（17.6%）患者復(fù)發(fā)，其中有9例（12.7%）患者最終因?qū)m頸癌死亡。68例患者術(shù)前檢查指標(biāo)的中位數(shù)和范圍具體見表1。

表1 68例患者的術(shù)前檢查指標(biāo)

2.2 各炎性指標(biāo)在兩組間的差異

根據(jù)患者的疾病進(jìn)展情況分組后，SD組有56例（82.4%），PD組有12例（17.6%）。三種炎性指標(biāo)中只有NLR在SD組和PD組的組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.023，表2）。

表2 兩組間各炎性指標(biāo)的比較

2.3 按NLR閾值分組獲得的生存數(shù)據(jù)

根據(jù)SD組和PD組組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的炎性指標(biāo)（NLR）進(jìn)行分組，以NLR的中位數(shù)3.2（0.25～43.3）為閾值將本研究的患者重新分為兩組：NLR＜3.2組有31例（45.7%）患者，NLR≥3.2組有37例（54.3%）患者。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，其中NLR＜3.2組患者的中位PFS為68個(gè)月，明顯高于NLR≥3.2組的43個(gè)月，兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)治療前NLR水平是早期宮頸癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，術(shù)前NLR升高提示早期宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率的升高。這一結(jié)果同國際上一些研究所得的結(jié)果相似，如結(jié)直腸癌患者術(shù)前和化療前的NLR升高，均提示患者預(yù)后欠佳[18-20]；進(jìn)展期胃癌[21]、肝癌[22]、淋巴瘤[23]中均得出同樣的結(jié)果。2009年，Cho等[24]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CA125和NLR結(jié)合可用來評(píng)價(jià)卵巢癌的預(yù)后，NLR升高提示患者的預(yù)后較差。也有一些研究發(fā)現(xiàn)，外周血中性粒細(xì)胞數(shù)目增多，或淋巴細(xì)胞數(shù)目降低也提示進(jìn)展期宮頸癌患者的預(yù)后較差[25-26]。

Gwak等[27]的研究顯示女性胃癌患者在行胃切除術(shù)后，其外周血中的白細(xì)胞數(shù)目及NLR水平均比男性患者的改變明顯，提示女性腫瘤患者的免疫系統(tǒng)對(duì)炎性標(biāo)志物更加敏感，因此，炎性標(biāo)志物在女性腫瘤患者的疾病診斷、監(jiān)測(cè)、預(yù)后中的作用可能更大。

NLR與腫瘤相關(guān)性的原因尚不清楚，可能與以下兩個(gè)方面有關(guān)：①炎癥是多種腫瘤的致病因素，如宮頸癌、胃癌、膀胱癌等[28]，炎癥可導(dǎo)致微環(huán)境的改變，新生血管的生成，以及腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[7，28]；②有研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞集落刺激因子可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，而癌旁組織內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量升高，白細(xì)胞數(shù)量增加明顯[29-31]。根據(jù)以上兩點(diǎn)并結(jié)合本研究的結(jié)果可以推測(cè)，腫瘤患者局部和整體的炎性反應(yīng)加重，腫瘤的形成和發(fā)展得到促進(jìn)，外周血中的白細(xì)胞增多，因此，NLR也可從側(cè)面反映腫瘤的發(fā)展?fàn)顟B(tài)，提示患者的預(yù)后情況。

由于免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性，進(jìn)行免疫系統(tǒng)與腫瘤相關(guān)性方面的研究時(shí)就存在相當(dāng)多的混雜因素，如年齡、精神狀態(tài)、性別、人種、外科手術(shù)、放療、化療等，因此，明確NLR與疾病之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步排除混雜因素[7，28，32]。因不同患者的腫瘤分期不同，其術(shù)前、術(shù)后采用的輔助治療手段也不同，所以患者機(jī)體炎性情況的產(chǎn)生會(huì)受到不同程度的影響。本研究試圖將混雜因素減至最少，將中晚期患者排除在研究之外，入組病例均為可以進(jìn)行早期手術(shù)切除的宮頸癌患者。在入組患者的腫瘤完全被切除后，其主要基礎(chǔ)疾病狀態(tài)可回歸至同一起始觀察點(diǎn)，但該研究結(jié)果是否可以用于所有的宮頸癌患者，特別是中晚期宮頸癌患者，尚需要進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)來進(jìn)行研究。

NLR閾值的確定仍存在爭(zhēng)議。不同研究所設(shè)定的閾值不完全相同，或?yàn)镹LR具有疾病特異性所致，因此，應(yīng)進(jìn)一步根據(jù)病種確定適合的閾值。本研究中，因CRP并非術(shù)前常規(guī)檢查項(xiàng)目，僅有25例患者對(duì)該指標(biāo)進(jìn)行了檢測(cè)，病例數(shù)相對(duì)較少，所以CRP在宮頸癌患者中的臨床意義尚需進(jìn)一步積累病例來明確。

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前NLR升高提示早期宮頸癌患者的PFS縮短，預(yù)后較差。因此，NLR可以作為宮頸癌患者的輔助診斷和監(jiān)測(cè)指標(biāo)，且價(jià)格低廉，使用方便。當(dāng)NLR值明顯升高時(shí)，術(shù)后隨訪的頻率也應(yīng)該適當(dāng)增加。雖然具體原理尚不十分清楚，但將免疫系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)作為癌癥診療過程中的監(jiān)測(cè)指標(biāo)具有十分廣闊的前景。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)CRP、PLR與早期宮頸癌患者預(yù)后的關(guān)系尚不明確，而NLR升高時(shí)患者的PFS明顯縮短。為進(jìn)一步明確這三種炎性標(biāo)志物與宮頸癌患者預(yù)后的關(guān)系，還需要進(jìn)一步積累病例，并延長患者的隨訪時(shí)間。

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Relation between prognosisand pre-operative inflammation biomarkers in early-stage cervical carcinoma

WANG Ye WU Mei-yan#

Departmentof Gynecology and Obstetrics,the CentralHospitalof China Aerospace Corporation,Beijing 100049,China

ObjectiveTo study the relation between early-stage cervical carcinoma and pre-operative inflammation biomarkers.MethodSixty-eight patients w ith early-stage cervical carcinoma,who underwent surgery in our hospital,were enrolled and grouped as stable disease group(SD group;n=56)and progressive disease group(PD group;n=12)based on individual disease conditions during follow up.The levels of pre-operative CRP(C-reactive protein),ratio of NLR(neutrophil-lymphocyte)and PLR(platelet-lymphocyte)in the two groups were compared, and significantmeasurementwas evaluated in respect of PFS.ResultNLR ratio is the only measurement correlating w ith PFS(P<0.05),w ith amedian NLR of 3.2,and a range of 0.25-43.30.Themedian of PFSwas 68 months in the lower NLR group(NLR<3.2),compared w ith 43 months in the higher NLR group(≥3.2)(P=0.015).ConclusionPre-operative NLR may be a biomarker to assess the PFS of early-stage cervical carcinoma,higher NLR indicates a worse prognosis.

early-stage cervical carcinoma;inflammation biomarkers;prognosis

R737.3

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.03.22

#通信作者（corresponding author），e-mail：xiyangxiaogu731@163.com

2014-12-31）