蘇凱 鄒霜梅 陳舒蘭 黃進(jìn)豐 陳新杰 王大力 高樹(shù)庚#

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院1胸外科，2病理診斷科，3病案室，北京100021

12例胸腺非典型類(lèi)癌的臨床分析

蘇凱1鄒霜梅2陳舒蘭3黃進(jìn)豐1陳新杰1王大力1高樹(shù)庚1#

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院1胸外科，2病理診斷科，3病案室，北京100021

目的探討胸腺非典型類(lèi)癌（thymus atypical carcinoid，TAC）的臨床特點(diǎn)，為T(mén)AC的正確診斷和治療提供資料及積累經(jīng)驗(yàn)。方法收集1999年至2014年收治的12例TAC患者的臨床和病理資料進(jìn)行歸納分析，同時(shí)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)。結(jié)果12例患者的臨床癥狀及體征無(wú)特異性，影像學(xué)檢查可見(jiàn)前縱隔腫物。10例接受手術(shù)切除腫瘤，2例僅接受切取活檢和穿刺活檢。病理及免疫組化診斷為T(mén)AC。4例患者未接受輔助治療，3例接受化療，2例接受放療，2例接受化療聯(lián)合放療，1例接受同步放化療。平均隨訪25.6個(gè)月（8～46個(gè)月），4例患者死于疾病進(jìn)展（生存時(shí)間分別為10、25、39和40個(gè)月），3例發(fā)生腫瘤進(jìn)展后仍存活（生存時(shí)間分別為43、44和46個(gè)月），4例獲得無(wú)進(jìn)展生存（生存時(shí)間分別為8、10、11和16個(gè)月），1例隨訪9個(gè)月后失訪。結(jié)論TAC是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，影像學(xué)檢查結(jié)合病理及免疫組化可予明確診斷，手術(shù)是首選的治療方法，但患者的預(yù)后較差。

胸腺腫瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；類(lèi)癌；非典型類(lèi)癌

Oncol Prog,2015,13(3)

TAC是一種發(fā)生在胸腺的罕見(jiàn)腫瘤，屬于原發(fā)性胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。TAC由Rosai等于1972年首次報(bào)道并命名[1]，國(guó)際上的報(bào)道迄今僅有一百多例[2]。為進(jìn)一步了解TAC的臨床特征，本研究對(duì)12例該病患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期為其正確診斷和治療提供參考。

1 資料與方法

1999年1月至2014年12月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院共收治了12例TAC患者。所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查結(jié)果確診。其中男性9例，女性3例。平均年齡為52歲（29～76歲）。6例為體檢發(fā)現(xiàn)，6例因咳嗽、呼吸困難、胸痛等癥狀就診。1例合并直腸類(lèi)癌，1例有乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌手術(shù)化療史，1例有胃間質(zhì)瘤病史。所有患者均無(wú)皮質(zhì)醇增多癥或類(lèi)癌綜合征。

對(duì)12例TAC患者的影像學(xué)表現(xiàn)、病理學(xué)檢查結(jié)果、治療、預(yù)后及隨訪資料進(jìn)行整理分析。

2 結(jié)果

2.1 影像學(xué)表現(xiàn)

術(shù)前X線(xiàn)檢查了5例患者，可見(jiàn)縱隔增寬，其中1例可見(jiàn)左肺受壓伴胸腔積液。CT檢查顯示：12例患者的病灶均位于前縱隔，最大為9.2 cm× 14 cm，最小為2.7 cm×3.7 cm。

8例患者的CT檢查在本院進(jìn)行（3例為增強(qiáng)掃描，5例為平掃）。其中5例的腫物邊界清楚；3例邊界不清，腫物外壓支氣管、大血管或侵犯脂肪。5例CT平掃中，3例腫物密度不均勻，其中1例伴鈣化灶；另2例腫物密度均勻。3例增強(qiáng)CT中，2例腫物呈不均勻強(qiáng)化，其中1例以邊緣強(qiáng)化為主。3例的CT診斷為惡性腫瘤：其中1例與支氣管大血管關(guān)系密切，伴胸腔積液；1例壓迫上腔靜脈伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移；1例侵犯周?chē)荆榉尾慷喟l(fā)轉(zhuǎn)移瘤。其余5例被CT診斷為胸腺瘤。

4例患者的CT檢查在外院進(jìn)行，其中3例腫物被診斷為胸腺瘤，1例被診斷為心包積液。1例腫物經(jīng)外院MRI檢查診斷為胸腺瘤；1例經(jīng)全身PET-CT檢查見(jiàn)腫物邊緣放射性攝取增高，延遲前后最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值分別為1.7和1.8，被診斷為胸腺瘤；1例經(jīng)支氣管鏡檢查見(jiàn)支氣管外壓性改變。4例經(jīng)腹部和頸部超聲檢查，其中1例為肝多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，余3例正常。

2.2 術(shù)前穿刺檢查結(jié)果

4例接受了B超或CT引導(dǎo)下的縱隔腫瘤（腫物）穿刺活檢術(shù)；病理學(xué)診斷結(jié)果：2例為非典型類(lèi)癌，1例為類(lèi)癌，1例為胸腺腫瘤；細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果：1例發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞（不除外類(lèi)癌），1例見(jiàn)少數(shù)異型性細(xì)胞，1例見(jiàn)輕度異型性上皮細(xì)胞，1例見(jiàn)異型性不明顯的小圓形細(xì)胞。

2.3 治療

12例患者中，10例接受了腫物切除術(shù)治療（7例在本院進(jìn)行，3例在外院進(jìn)行），其中1例術(shù)前接受化療，腫瘤縮小后接受手術(shù)治療。1例伴肝多發(fā)轉(zhuǎn)移患者接受了腫物切取活檢術(shù)，1例伴雙肺轉(zhuǎn)移患者接受了腫物穿刺活檢術(shù)。

2.3.1 輔助治療情況 10例手術(shù)切除的患者中，4例術(shù)后未接受輔助治療。其余6例患者中，2例術(shù)后接受單純化療，2例接受單純放療，1例接受化療后放療，1例接受同步放化療。后續(xù)共6例患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，其中1例接受了化療和放療，1例接受了化療、生長(zhǎng)抑素治療和靶向治療，1例于放療后腫瘤進(jìn)展，繼續(xù)接受化療和血管生成抑制劑治療。2例未行手術(shù)切除的患者中，1例接受化療和放療；1例先后接受化療、伊馬替尼、替吉奧、生長(zhǎng)抑素和貝伐珠單抗等治療。

2.3.2 手術(shù)治療情況 10例接受腫瘤切除手術(shù)的患者中，5例接受了胸骨正中切口，3例接受了胸腔鏡入路，1例接受了左后外開(kāi)胸切口，1例接受了胸骨橫斷切口。6例術(shù)中見(jiàn)完整包膜，1例無(wú)包膜，3例外院手術(shù)患者未描述腫瘤包膜情況。腫瘤質(zhì)地：4例為質(zhì)韌或中等硬度；3例為囊實(shí)性，質(zhì)軟；3例被描述為質(zhì)硬。6例腫瘤肉眼可見(jiàn)無(wú)外侵或僅與周邊組織疏松粘連（其中1例外壓肺葉部，造成肺不張伴胸腔積液）。2例腫瘤與周?chē)陌芫植空尺B較緊密：其中1例侵犯心包伴心包積液，1例侵犯縱隔胸膜、膈神經(jīng)、右肺上葉、心包上腔及左右頭臂靜脈。8例患者被完整切除腫瘤；其中5例被同時(shí)切除腫瘤周?chē)窘M織，1例被切除少部分肺葉，2例被切除周?chē)馨徒Y(jié)。2例患者被部分切除腫瘤：其中1例于術(shù)前化療后，被同時(shí)切除部分肺、部分膈神經(jīng)和心包，被清掃縱隔淋巴結(jié)，但腫瘤侵犯腔靜脈及左右頭臂靜脈的部分難以切凈，有殘留；1例腫瘤侵犯心包伴大量心包積液，外院手術(shù)同時(shí)切除部分腫瘤和心包，但腫瘤有殘留。4例術(shù)中標(biāo)本被送檢冰凍病理，結(jié)果提示2例為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，1例為低度惡性上皮來(lái)源腫瘤，1例為胸腺瘤。3例患者于術(shù)后出現(xiàn)單側(cè)膈肌麻痹，無(wú)其他術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥。

2.4 病理特點(diǎn)及臨床分期

根據(jù)世界衛(wèi)生組織病理診斷標(biāo)準(zhǔn)（2004年版），11例手術(shù)切除標(biāo)本和1例穿刺標(biāo)本的病理診斷均為T(mén)AC。鏡下形態(tài)學(xué)符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，均伴灶狀壞死，核分裂象2～7個(gè)/10HPF（圖1）。3例出現(xiàn)囊性變，3例見(jiàn)脈管瘤栓，2例侵犯腫瘤被膜，3例侵犯周?chē)窘M織，1例侵犯縱隔胸膜。2例被切除周?chē)馨徒Y(jié)，未見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。10例免疫組化檢查提示為非典型類(lèi)癌，結(jié)果為AE1/AE3陽(yáng)性、CD56強(qiáng)陽(yáng)性（圖2A）、Ki-67為5%～20%（圖2B）、嗜鉻粒蛋白A（Chr A）陽(yáng)性（圖2C）和突觸素（Syn）陽(yáng)性（圖2D）。

參照胸腺腫瘤Masaoka-Koga分期，除1例外院手術(shù)患者因手術(shù)病理資料缺失而無(wú)法分期外，11例患者的臨床分期為：Ⅰ期4例，Ⅱa期1例，Ⅱb期2例，Ⅲ期2例，Ⅳb期2例。

2.5 隨訪及預(yù)后

本研究對(duì)12例患者進(jìn)行了隨訪，平均隨訪時(shí)間為25.6個(gè)月（8～46個(gè)月），1例隨訪至術(shù)后9個(gè)月失訪。

10例手術(shù)患者中有6例術(shù)后腫瘤進(jìn)展，距手術(shù)時(shí)的平均時(shí)間為25.6個(gè)月（6～39個(gè)月）。其中1例失訪；2例腫瘤進(jìn)展后存活，生存時(shí)間分別為43個(gè)月和46個(gè)月；3例死亡，生存時(shí)間分別為25個(gè)月、39個(gè)月和40個(gè)月；4例患者截至本研究報(bào)道時(shí)仍處于無(wú)進(jìn)展生存狀態(tài)，生存時(shí)間分別為8個(gè)月、10個(gè)月、11個(gè)月和16個(gè)月。

2例未接受手術(shù)切除的Ⅳb期患者中，1例接受化療和放療，26個(gè)月后出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移灶但依然生存（生存時(shí)間為44個(gè)月）；1例先后接受化療、伊馬替尼、替吉奧、生長(zhǎng)抑素和貝伐珠單抗等治療，縱隔腫瘤縮小，但死于肝轉(zhuǎn)移瘤持續(xù)進(jìn)展（生存時(shí)間為10個(gè)月）。

3 討論

TAC約占胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的40%[2]，好發(fā)于55歲左右的男性[3-6]。本研究中患者以男性為主（9/12），平均年齡達(dá)52歲，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

3.1 TAC早期癥狀無(wú)特異性

TAC早期癥狀不明顯，部分患者為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。出現(xiàn)癥狀缺乏特異性，大多數(shù)患者呈縱隔內(nèi)占位壓迫癥狀，表現(xiàn)為咳嗽、胸痛、呼吸困難；往往就診較晚，20%～40%的患者在就診時(shí)已出現(xiàn)胸壁、肺、肝、腦等轉(zhuǎn)移[7]。本研究的12例患者中有6例患者為體檢時(shí)被發(fā)現(xiàn)，6例因出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、胸痛等癥狀于就診時(shí)被發(fā)現(xiàn)。1例患者就診時(shí)已有雙肺轉(zhuǎn)移，1例伴有肝多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。這些與文獻(xiàn)報(bào)道的疾病特點(diǎn)一致。

TAC可產(chǎn)生多種激素，出現(xiàn)類(lèi)癌綜合征或皮質(zhì)醇增多癥[8]；本組患者無(wú)類(lèi)癌綜合征和皮質(zhì)醇增多癥的表現(xiàn)。另有文獻(xiàn)報(bào)道，14例TAC患者中有1例發(fā)生MEN-1突變[9-10]。本研究未檢測(cè)MEN-1，該病患者應(yīng)在必要時(shí)檢查MEN相關(guān)基因的突變情況。

3.2 TAC影像學(xué)檢查無(wú)特異性

本研究中，5例患者的X線(xiàn)檢查表現(xiàn)為縱隔增寬。CT平掃密度可均勻或不均勻，增強(qiáng)CT掃描的病灶呈輕至中度的不均勻性強(qiáng)化，腫塊較大時(shí)其內(nèi)常見(jiàn)不成熟血管影及液化壞死區(qū)域[11]。本研究中增強(qiáng)CT掃描的腫物呈不均勻強(qiáng)化或邊緣強(qiáng)化，CT平掃密度均勻或不均勻可伴鈣化，部分腫瘤邊界清晰，部分腫瘤邊界不清，可外壓心包、大血管、支氣管和侵犯周?chē)窘M織。

3.3 TAC確診依靠病理檢查

該病的鏡下可見(jiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，伴灶狀壞死，核分裂象易見(jiàn)（2～7個(gè)/10HPF），符合非典型類(lèi)癌的特征[12]。胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志Chr A、Syn、NSE、NCAM/CD56、細(xì)胞角蛋白（AE1/AE3、CAM 5.2），免疫反應(yīng)常陽(yáng)性[13]。本研究中，12例患者與胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的免疫反應(yīng)表現(xiàn)一致；有4例患者接受了腫瘤穿刺活檢，病理結(jié)果的符合度很高，具有重要的臨床意義。

腫瘤分期是患者預(yù)后的重要因素。根據(jù)胸腺內(nèi)分泌類(lèi)癌最常用的Masaoka-Koga分期系統(tǒng)[14]，本研究中Ⅰ期患者有4例、Ⅱa期1例、Ⅱb期2例、Ⅲ期2例、Ⅳb期2例；其中Ⅰ～Ⅱ期患者的手術(shù)均為完整切除，Ⅲ期患者為部分切除，Ⅳ期患者僅接受了腫瘤活檢或穿刺活檢。世界衛(wèi)生組織認(rèn)為這類(lèi)腫瘤無(wú)論在何分期都存在高度惡性潛能，完全切除組患者的預(yù)后要好于不能完全切除組的[15]。本研究中，4例無(wú)進(jìn)展生存患者全部為Ⅰ～Ⅱb期；5例Ⅲ～Ⅳb期患者（包括無(wú)法分期的1例患者）術(shù)后均發(fā)生腫瘤進(jìn)展，其中2例死亡，1例失訪。但有2例Ⅰ期患者術(shù)后發(fā)生腫瘤進(jìn)展并死亡。不過(guò)，本研究納入的病例較少，不能很好地反映腫瘤分期與預(yù)后的關(guān)系。

3.4 不能切除或轉(zhuǎn)移性胸腺癌的治療

對(duì)于不能切除或轉(zhuǎn)移性胸腺癌，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦化療聯(lián)合或不聯(lián)合放療。目前，本病尚無(wú)放化療方面的前瞻性研究。本研究中，1例患者接受了術(shù)前化療，因腫瘤縮小而獲得了手術(shù)機(jī)會(huì)，但其腫瘤仍不能被完整切除；8例患者接受了放療和（或）化療，其中6例出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。2014年，Lausi等報(bào)道，酪氨酸激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑、生長(zhǎng)抑素、組蛋白去乙?；敢种苿NA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、細(xì)胞周期素依賴(lài)激酶/原肌球蛋白抑制物在胸腺類(lèi)癌的治療中能夠發(fā)揮一定的作用[16]。本研究中，有2例患者在化療后使用了伊馬替尼、貝伐珠單抗等藥物，但療效不佳。

綜上所述，TAC是一種發(fā)生在前縱隔的罕見(jiàn)惡性腫瘤，早期常無(wú)明顯癥狀，晚期可發(fā)生轉(zhuǎn)移。該病預(yù)后較差，確診需要依靠病理及免疫組化檢查，手術(shù)是首選治療手段。放化療和其他藥物治療本病的療效尚需前瞻性多中心研究予以驗(yàn)證。

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Clinicalanalysisof 12 casesof thymusatypical carcinoid

SU Kai1ZOU Shuang-mei2CHEN Shu-lan3HUANG Jin-feng1CHEN Xin-jie1WANGDa-li1GAO Shu-geng1#

1Departmentof Thoracic Surgery,2Departmentof Pathology,3DepartmentofMedicalRecord,Cancer Hospital, Chinese Academy of MedicalSciences,Beijing 100021,China

ObjectiveTo provide information for proper diagnosis and treatment for thymus atypical carcinoid (TAC)by investigating the clinical characteristics,diagnosis,treatment and prognosis of the disease.MethodThe retrospective analysis was performed on the data of 12 patients w ith TAC from 1999 to 2014 in our hospital,and related literatures were reviewed.ResultA lthough computed tomography scan of the thorax showed the mass,there were nonspecific symptoms and radiological findings in all the 12 patients.10 of 12 patients received surgical resection,and 2 patients had excisional biopsy or aspiration biopsy,of which the sampleswere confirmed as TAC w ith pathology and immunohistochem istry.A fter surgery,4 patients had not received adjuvant therapy,3 patientswere adm inistered w ith chemotherapy,and 2 had radiotherapy,chemotherapy plus radiotherapy were performed in 2 and radiochemical resynchronization therapy in 1.The mean follow-up time was 25.6 months(8-46 months),during which 4 patients were found to be dead after tumor progression(survival time was 10,25,39 and 40 months,respectively),3 patients survived after tumor progression(survival time was 43,44,46 months,respectively),4 patients had tumorfree survival(survival time was 8,10,11,16 months,respectively),1 patient lost to follow up after 9 months.ConclusionTAC is a rare and often misdiagnosed disease.The usefulMethodof diagnosis of TAC depends on the pathology combined w ith the immunohistochem istry after surgery.Resection is usually an effective means of cure butthe prognosismay not be good.

thymic tumors;neuroendocrine tumor;carcinoid;atypical carcinoid

R734.5

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.03.17

#通信作者（corresponding author），e-mail：gaoshugeng@vip.sina.com

2015-03-17）