韓蘇軍，魯 力，王 棟，肖澤均，壽建忠，李長(zhǎng)嶺

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所泌尿外科，北京 100021）

雙側(cè)腎細(xì)胞癌（bilateral renal cell carcinoma，BRCC）是遺傳性腎癌，如林道氏綜合癥（von hippellindau disease，VHL）等為常見(jiàn)的表現(xiàn)形式，但臨床上仍以散發(fā)性BRCC較常見(jiàn)（約占BRCC的81%～88%［1－2］）。散發(fā)性BRCC與遺傳性 BRCC在生物學(xué)行為上也不相同［3］。根據(jù)雙側(cè)腎腫瘤發(fā)病時(shí)間間隔不同將患者分為同時(shí)性發(fā)病和異時(shí)性發(fā)病。同時(shí)性發(fā)病定義為在患者初診時(shí)即發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎臟腫瘤病變，或在發(fā)現(xiàn)一側(cè)腎臟腫瘤后的1年內(nèi)（包括1年）發(fā)現(xiàn)對(duì)側(cè)腎臟惡性腫瘤。異時(shí)性發(fā)病定義為初診時(shí)發(fā)現(xiàn)一側(cè)腎臟腫瘤，隨訪1年以后發(fā)現(xiàn)對(duì)側(cè)腎臟發(fā)生惡性腫瘤。我們回顧性研究2000年1月至2010年1月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院收治的經(jīng)病理證實(shí)的22例散發(fā)性、無(wú)轉(zhuǎn)移性BRCC患者的臨床、病理及隨訪資料，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料本組排除了具有VHL病及腎腫瘤家族史等遺傳性BRCC及術(shù)前已伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的BRCC，共有22例患者納入本研究，占我院同期收治原發(fā)腎細(xì)胞癌（1 696例）的1．3%。其中男19例（86．4%），女 3 例 （13．6%）。同 時(shí) 性 發(fā) 病 16 例（72．7%）：男性13例，女性3例，發(fā)病年齡（54．2±15．6）歲；異時(shí)性發(fā)病6例（27．3%），均為男性，第一腫瘤發(fā)病年齡為（50．8±10．4）歲，對(duì)側(cè)腎臟發(fā)現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤的發(fā)病年齡為（57．5±12．1）歲，兩側(cè)腎臟腫瘤發(fā)病間隔時(shí)間為（79±33）個(gè)月。

22例患者均行CT或MRI檢查，同時(shí)或異時(shí)發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎腫瘤共47枚，位于左腎22枚，右腎25枚。有2例（9．1%）患者的右側(cè)腎臟發(fā)生多灶腫瘤，分別為2枚和3枚腫瘤。腫瘤長(zhǎng)徑為（4．3±3．9）cm。16例同時(shí)性BRCC共有腫瘤33枚，腫瘤長(zhǎng)徑為（4．1±3．4）cm。6例異時(shí)性BRCC共有腫瘤14枚，腫瘤長(zhǎng)徑為（5．0±3．6）cm，其中第一原發(fā)腫瘤長(zhǎng)徑為（6．1±5．3）cm，第二原發(fā)腫瘤長(zhǎng)徑為（3．8±3．0）cm。所有22例BRCC術(shù)前均經(jīng)系統(tǒng)檢查未發(fā)現(xiàn)除腎臟外其他部位惡性腫瘤，術(shù)前腎功能檢查顯示血肌酐均正常。

1．2 治療方法22例BRCC患者均行分期手術(shù)治療雙側(cè)腎腫瘤，根據(jù)治療方案的不同將這些患者分為3組：一期一側(cè)腎臟行根治性腎切除術(shù)（radical nephrectomy，RN），二期對(duì)側(cè)腎臟行保留腎單位手術(shù)（nephron sparing surgery，NSS），即 RN＋NSS組共10例（45．4%）；一期行一側(cè)腎臟NSS，二期行對(duì)側(cè)腎臟RN，即NSS＋RN組共8例（36．4%）；雙側(cè)腎腫瘤均分期行NSS，即 NSS＋NSS組共4例（18．2%）。16例同時(shí)性BRCC中RN＋NSS組5例（31．2%），NSS＋RN 組8例（50．0%），NSS＋NSS組3例（18．8%）。6例異時(shí)性BRCC中，RN＋NSS組5例（83．3%），NSS＋NSS組1例（16．7%）。

1．3 隨訪方法所有患者接受術(shù)后定期隨訪。在術(shù)后24h、術(shù)后1周及術(shù)后每3個(gè)月進(jìn)行腎功能檢查，并定期行胸部及腹部影像學(xué)檢查。

1．4 統(tǒng)計(jì)方法腫瘤分期采用2010年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)［4］，腫瘤病理分類采用2004年WHO腫瘤分類［5］，腫瘤組織學(xué)分級(jí)采用1982年Fuhrman分級(jí)。血肌酐水平增高達(dá)正常上限的1．5倍以上定義為急性腎功能不全失代償。隨訪時(shí)間從第二次手術(shù)治療后開始，評(píng)估患者3年及5年的無(wú)瘤生存率，以及術(shù)后24h、術(shù)后1周和術(shù)后1年的腎功能結(jié)果。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS19．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 病理學(xué)結(jié)果本組BRCC共有47例，其中46例（97．9%）為透明細(xì)胞癌，1例（2．1%）為乳頭狀腎細(xì)胞癌Ⅱ型。腫瘤分期：T1a期28例（59．6%），T1b期14例 （29．8%），T2a期 3 例 （6．4%），T2b期 1 例（2．1%），T3期1例（2．1%）。腫瘤Furhman分級(jí)：1～2級(jí)41例（87．2%），3～4級(jí)6例（12．8%）。

2．2 腎功能檢測(cè)結(jié)果RN＋NSS組10例患者二次手術(shù)后24h復(fù)查腎功能顯示6例（60%）患者血肌酐水平增高達(dá)到正常上限的1．5～6倍，并在手術(shù)1周～3月時(shí)恢復(fù)至正常上限的1．5倍以內(nèi)。NSS＋RN組8例患者二次手術(shù)后24h復(fù)查腎功能顯示2例（25%）患者血肌酐水平增高達(dá)到正常上限的1．5～2倍，在術(shù)后1周時(shí)恢復(fù)正常水平。NSS＋NSS組4例患者二次手術(shù)后24h復(fù)查腎功能顯示血肌酐均正常。

二次手術(shù)后RN＋NSS組、NSS＋RN組及NSS＋NSS組中患者出現(xiàn)急性腎功能不全失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)分別為60%、25%和0。其中NSS＋RN組出現(xiàn)急性腎功能不全失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)低于RN＋NSS組（25%vs．60%，P＝0．132），但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨訪至1年的腎功能結(jié)果顯示所有患者血肌酐水平恢復(fù)至正常水平或在正常上限的1．5倍以內(nèi)，沒(méi)有需要進(jìn)行透析治療的患者。

2．3 隨訪結(jié)果所有22例患者隨訪（72±63）個(gè)月。16例同時(shí)性BRCC患者平均隨訪（71±65）個(gè)月，其中2例（12．5%）患者分別在第二次手術(shù)后的15個(gè)月和60個(gè)月出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移和殘留腎臟再發(fā)腫瘤，其余14例（87．5%）患者未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

6例異時(shí)性BRCC中有4例（66．7%）患者分別于二次手術(shù)后的第14個(gè)月、25個(gè)月、31個(gè)月和77個(gè)月時(shí)出現(xiàn)腫瘤再發(fā)（3例）或轉(zhuǎn)移（3例）。2例（33．3%）患者在第二次手術(shù)后隨訪98個(gè)月及140個(gè)月時(shí)未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

同時(shí)性雙腎癌與異時(shí)性雙腎癌的3年無(wú)瘤生存率分別為93．8%和50%，5年無(wú)瘤生存率分別為81．8%和50%。對(duì)于散發(fā)性、無(wú)轉(zhuǎn)移性雙腎癌患者，與同時(shí)性腫瘤相比，異時(shí)性腫瘤出現(xiàn)腎臟腫瘤再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高（χ2＝4．989，P＝0．025，圖1）。

圖1 同時(shí)性雙腎癌與異時(shí)性雙腎癌的無(wú)瘤生存

3 討 論

BRCC發(fā)病率低，約占腎細(xì)胞癌的1%～5%［1，6－8］。本組22例 散 發(fā) 性、無(wú) 轉(zhuǎn) 移 性 BRCC 約 占我院同期收治腎癌的1．3%。BRCC是VHL病等遺傳性腎癌常見(jiàn)的表現(xiàn)形式，但臨床上81%～88%的BRCC為散發(fā)性病例［1－2］。散發(fā)性 BRCC 與遺傳性BRCC在生物學(xué)行為上存在差異［3］。遺傳性腎癌除了具有家族史及雙側(cè)腎臟發(fā)病的特點(diǎn)外，還經(jīng)常表現(xiàn)為發(fā)病年齡輕、男女發(fā)病比例相仿、腫瘤具有多灶性等。與遺傳性BRCC不同，散發(fā)性BRCC臨床表現(xiàn)通常散發(fā)性BRCC發(fā)病年齡在50歲以上，本組患者平均發(fā)病年齡在同時(shí)性BRCC組為54．2歲，高于異時(shí)性BRCC第一原發(fā)腫瘤發(fā)病平均年齡（50．8歲）而低于異時(shí)性BRCC第二原發(fā)腫瘤發(fā)病平均年齡（57．5歲），與SIEMER等［6］研究結(jié)果相似。散發(fā)性BRCC患者中男性明顯多于女性［8－10］，與單側(cè)散發(fā)性腎癌相似，本組患者中男性占86．4%。散發(fā)性BRCC腎臟發(fā)生多病灶的風(fēng)險(xiǎn)低于遺傳性BRCC，但要高于散發(fā)性單側(cè)腎癌。有報(bào)道顯示雙腎癌多灶性發(fā)生率為33%～54%高于單側(cè)腎癌的7%～16%［2，11］。本組病例的隨訪結(jié)果顯示同時(shí)性 BRCC和異時(shí)性BRCC中腎癌多病灶發(fā)生率分別為12．5%和50%。

包括NSS及RN的外科手術(shù)是治療散發(fā)性、無(wú)轉(zhuǎn)移BRCC的有效方案。手術(shù)方式的選擇需根據(jù)患者的身體狀態(tài)、合并癥情況以及腫瘤的數(shù)目、大小、部位等決定。針對(duì)散發(fā)性、無(wú)轉(zhuǎn)移性雙側(cè)腎細(xì)胞的手術(shù)治療應(yīng)權(quán)衡腫瘤控制與腎功能保護(hù)兩方面的利弊。

對(duì)于異時(shí)性BRCC，首發(fā)的一側(cè)腎腫瘤常常已行RN，本組病例中有83．3%的異時(shí)性BRCC患者首次治療接受RN。因此后發(fā)的對(duì)側(cè)腎腫瘤往往需要爭(zhēng)取行保留腎單位治療。有研究顯示患者年輕及第一腎腫瘤為多發(fā)病灶是對(duì)側(cè)腎臟發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)因素［2］。因此有學(xué)者提出對(duì)年齡＜55歲的單側(cè)腎細(xì)胞癌和對(duì)側(cè)發(fā)生腎腫瘤危險(xiǎn)高的患者在初次就診時(shí)就應(yīng)盡可能行NSS治療［6］，但對(duì)于部位不佳、侵襲性明顯的腫瘤應(yīng)果斷行RN。

對(duì)于同時(shí)性BRCC，手術(shù)方案的選擇對(duì)腎功能短期的影響較大。在能徹底切除腫瘤的情況下應(yīng)首選雙側(cè)保留腎單位手術(shù)。對(duì)于一側(cè)腎臟無(wú)法保留的同時(shí)性BRCC，推薦NSS＋RN方案，即對(duì)條件較好的一側(cè)腎臟腫瘤先行NSS，待本側(cè)腎臟功能恢復(fù)后，二期行對(duì)側(cè)腎臟根治性切除術(shù)。與RN＋NSS方案相比，NSS＋RN方案患者短期內(nèi)出現(xiàn)急性腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。

較早期的研究顯示雙側(cè)散發(fā)性腎癌的預(yù)后差于單側(cè)散發(fā)性腎癌［12］。但近期的研究顯示雙側(cè)散發(fā)性腎癌的預(yù)后與單側(cè)腎癌相比沒(méi)有明顯差異［7，13－15］。文獻(xiàn)報(bào)道BRCC的5年總生存率、腫瘤特異性生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為84．5%、79．8%～93．3%和 91．3%［1，13，16］。 本 組 22 例 散 發(fā) 性、無(wú) 轉(zhuǎn) 移 性BRCC患者，同時(shí)性發(fā)病與異時(shí)性發(fā)病患者的3年無(wú)瘤生存率分別為93．8%和50%，5年無(wú)瘤生存率分別為81．8%和50%。與同時(shí)性腫瘤相比，異時(shí)性腫瘤總體預(yù)后較差，出現(xiàn)腎臟腫瘤再發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也更高。

［1］GRIMALDI G，REUTER V，RUSSO P．Bilateral non－familial renal cell carcinoma［J］．Ann Surg Oncol，1998，5（6）：548－552．

［2］KLATTE T，PATARD JJ，WUNDERLICH H，et al．Metachronous bilateral renal cell carcinoma：risk assessment，prognosis and relevance of the primary－free interval［J］．J Urol，2007，177（6）：2081－2086．

［3］GNARRA JR，GLENN GM，LATIF F et al．Molecular genetic studies of sporadic and familial renal cell carcinoma［J］．Urol Clin North Am，1993，20：207－216．

［4］EDGE SB，BYRD DR，COMPTON CC，et al，editors．AJCC cancer staging manual（7thed）［M］．New York，NY：Springer；2010：1－20．

［5］EBLE JN，SAUTER G，EPSTEIN JI，et al．World Health Organization classifiation of Tumors．Pathology and genetics tumors of the urinary system and male genital organs［M］．Lyon：IARC，2004：1－100．

［6］SIEMER S，UDER M，ZELL A．et al．Bilateral kidney tumor．Therapy management and histopathological conclusions with long－term follow－up of 66patients［J］．Urologe A，2001，40（2）：114－120．

［7］PATEL MI，SIMMONS R，KATTAN MW，et al．Long－term follow－up of bilateral sporadic renal tumors［J］．Urology，2003，61（5）：921－925．

［8］ZHANG N，GONG K，ZHOU LQ，et al．The surgical treatment and prognosis of bilateral sporadic renal tumors［J］．Zhonghua Wai Ke Za Zhi，2007，45（2）：121－123．

［9］JACOBS L，GIBBONS EP，GAYED BA，et al．Management of bilateral synchronous renal cell carcinoma in a single versus staged procedure［J］．Can J Urol，2009，16（1）：4507－4511．

［10］穆大為，郭濤，張崔建，等．雙側(cè)散發(fā)性腎癌的治療及預(yù)后分析［J］．北京大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，45（4）：562－566．

［11］BLUTE ML，AMLING CL，BRYANT SC，et al．Management and extended outcome of patients with synchronous bilateral solid renal neoplasms in the absence of von Hippel－Lindau disease［J］．Mayo Clin Proc，2000，75（10）：1020－1026．

［12］NOVICK AC，STREEM S，MONTIE JE，et al．Conservative surgery for renal cell carcinoma：a single－center experience with 100patients［J］．J Urol，1989，141（4）：835－839．

［13］BLUTE ML，ITANO NB，CHEVILLE JC，et al．The effect of bilaterality，pathological features and surgical outcome in nonhereditary renal cell carcinoma［J］．J Urol，2003，169：1276－1281．

［14］PAHERNIK S，CUDOVIC D，ROOS F．Bilateral synchronous sporadic renal cell carcinoma：surgical management，oncological and functional outcomes［J］．BJU Int，2007，100（1）：26－29．

［15］LOWRANCE WT，YEE DS，MASCHINO AC，et al．Developments in the surgical management of sporadic synchronous bilateral renal tumours［J］．BJU Int，2010，105（8）：1093－1097．

［16］BECKER F，SIEMER S，TZAVARASA，et al．Long－term survival in bilateral renal cell carcinoma：a retrospective single－institutional analysis of 101patients after surgical treatment［J］．U－rology，2008，72（2）：349－353．