邵自強，劉尊敬，汪仁斌，焦勁松

(中日友好醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100029)

·論著·

乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物聯(lián)合鹽酸美金剛治療阿爾茨海默病的效果分析

邵自強，劉尊敬，汪仁斌，焦勁松

(中日友好醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100029)

目的 探討美金剛聯(lián)合抗膽堿酶抑制劑治療阿爾茨海默病(AD)的效果。方法 選取110例患者參加研究，他們被分為美金剛組、美金剛+多奈哌齊、美金剛+卡巴拉汀、美金剛+加蘭他敏和美金剛+石杉堿甲組，分別比較他們在治療前和治療后12周、24周的簡易精神狀態(tài)量表評分(MMSE)和AD協(xié)作學(xué)習(xí)-日常生活能力問卷評分(ADL)。結(jié)果 所有患者的MMSE和ADL評分在治療12和24周后與基線相比均明顯改善，美金剛+石杉堿甲組改善最為明顯。結(jié)論 多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、石杉堿甲聯(lián)合使用美金剛，療效好于單藥治療；石杉堿甲與美金剛聯(lián)用，比其他ChEI與美金剛聯(lián)用，有更好的效果。

阿爾茨海默病;膽堿酯酶抑制劑;美金剛

阿爾茨海默病(AD)是一種腦部退行性疾病，是全球范圍內(nèi)造成老年人癡呆癥狀的最常見疾病，發(fā)病率逐年增加[1-2]。AD的病因目前尚不明確，發(fā)病機制也非常復(fù)雜，其發(fā)病機制涉及諸多因素，有多種假說，其中較為得到認可的包括：膽堿能神經(jīng)異常學(xué)說、淀粉樣前體蛋白毒性學(xué)說、自由基與凋亡學(xué)說、基因突變學(xué)說等[3]。隨著AD臨床和病理研究的深入以及診斷標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，國際上針對其治療的研究也越來越多。目前，國際公認的AD一線治療藥物主要有乙酰膽堿酯酶抑制劑(ChEI) 和NMDA受體拮抗劑(美金剛)，其中ChEI主要包括：多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和他克林，他克林由于安全性問題現(xiàn)在已經(jīng)很少應(yīng)用[4]，石杉堿甲是原產(chǎn)于中國的乙酰膽堿酯酶抑制劑，實驗研究和臨床應(yīng)用都顯示了很好的療效和安全性[5-6]。研究顯示ChEI 和NMDA受體拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用可以提高臨床療效[7-13]，但是沒有報道不同的ChEI藥物種類與NMDA受體拮抗劑聯(lián)合使用的效果比較。因此本研究比較和評價了多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉堿甲四種ChEI藥物分別與美金剛聯(lián)合使用的效果，為臨床醫(yī)生選擇ChEI提供證據(jù)和參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2009年10月至2013年9月我院收治的AD患者共110例，男女不限，年齡56～84歲，平均年齡(73.2±6.9)歲，病程1～9年，平均(3.5±2.0)年，符合美國精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊第4版(DSM-IV)AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]，簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)評分10～24分，均屬于輕中度病人，本人或其監(jiān)護人在試驗前簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除血管性癡呆或混合性癡呆患者，癲癇患者，抑郁癥患者，精神分裂癥患者，嚴(yán)重的心血管、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病患者，其他嚴(yán)重軀體疾病患者，入組前兩周服用過其他精神類病藥物者，以及對鹽酸美金剛和膽堿酯酶抑制劑過敏者。

1.3 分組方法 將110例患者隨機分為5組，每組22例，5組患者的年齡、性別、病程、MMSE、日常生活功能量表(ADL)評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。

1.4 試驗藥物 鹽酸美金剛 (上海信誼九福藥業(yè)有限公司)，多奈哌齊 (江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)，石杉堿甲(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司)，卡巴拉汀(諾華公司)，加蘭他敏(常州天普制藥有限公司)。

1.5 研究方法 藥物清洗期為1周。5個組分別給予美金剛+安慰劑，美金剛+多奈哌齊，美金剛+卡巴拉汀，美金剛+加蘭他敏，美金剛+石杉堿甲治療，各藥用法用量如下。美金剛：起始劑量為5 mg/d，早晨口服；第2周5 mg，2 次/d；第3周期早晨10 mg，下午5 mg；第4周10 mg，2次/d。多奈哌齊：5 mg/d，1 次/d，睡前口服；4周后改為10 mg/d，1 次/d，睡前口服?？ò屠。浩鹗紕┝? mg/d，每天2次口服；4周后調(diào)整為6 mg/d，每天2次口服。石杉堿甲：劑量200 μg/d，每天2次口服。加蘭他敏：起始劑量4 mg/d，每天2次口服，加蘭他敏起始劑量為4 mg/d，每天2次口服；2周后改為8 mg/d，每天2次口服；4周后改為12 mg/d，每天2次口服。安慰劑：每次1片，每天2次口服。所有藥物在服用期間增加劑量時，要以患者無嚴(yán)重不良反應(yīng)為原則，如患者不能耐受則維持原劑量。治療時間為24周。

1.6 療效評價 5組分別于治療前、治療后12周、治療后24周進行簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)和AD協(xié)作學(xué)習(xí)-日常生活能力問卷(ADL)進行測評。MMSE評分：提高≥4分為顯效，提高2～3分為有效，提高0～1分為無效，評分減少為惡化。ADL評分：下降≥10分為顯效，下降3～9分為有效，下降0～2分為無效，評分升高為惡化。

1.7 安全性評價 在用藥前和用藥后每4周進行1次，內(nèi)容包括不良反應(yīng)、生命體征、心電圖、血尿常規(guī)、血生化，以評估藥物毒副作用及安全性。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS12.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。組間比較采用單因素方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MMSE評分比較

2.1.1 治療前后比較 治療后12周與治療前相比，5組MMSE評分均有顯著提高(P<0.01)。治療后24周與治療前相比，5組MMSE評分也均有顯著提高(P<0.01)。治療后24周與治療后12周相比，美金剛+多奈哌齊、美金剛+加蘭他敏、美金剛+石杉堿甲組的MMSE評分有提高(P<0.05)。

治療后12周美金剛組總有效率72.72%，聯(lián)合用藥各組總有效率均>85%。治療后24周美金剛組總有效率81.81%，聯(lián)合用藥各組總有效率均>90%，其中美金剛+石杉堿甲組總有效率為100%(見表1，2)。

2.1.2 治療后組間比較 治療后12周聯(lián)合用藥組與美金剛組相比，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后24周，美金剛+石杉堿甲組與美金剛組相比MMSE評分有提高(P<0.05)，其他聯(lián)合用藥組與美金剛組相比均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1，2)。

2.2 ADL評分比較

2.2.1 治療前后比較 治療后12周與治療前相比，5組ADL評分均有顯著降低(P<0.01)。治療后24周與治療前相比，5組ADL評分也均有顯著降低(P<0.01)。治療后24周與治療后12周相比，只有美金剛+石杉堿甲組的ADL評分有降低(P<0.05)，其他聯(lián)合用藥組ADL評分降低差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

治療后12周美金剛組總有效率68.18%，聯(lián)合用藥組總有效率均>80%。治療后24周美金剛組總有效率81.81%，聯(lián)合用藥組總有效率均>85%，其中美金剛+石杉堿甲組總有效率為100%(表3，4)。

2.2.2 治療后組間比較 治療后12周，美金剛+加蘭他敏、美金剛+石杉堿甲組與美金剛組相比ADL評分有降低(P<0.05)，其他聯(lián)合用藥組與美金剛組相比均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后24周，只有美金剛+石杉堿甲組與美金剛組相比ADL評分有顯著降低(P<0.01)，其他聯(lián)合用藥組與美金剛組相比均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3，4。

2.3 不良反應(yīng) 入選患者110例，共有3例患者提前退出，其中美金剛+卡巴拉汀組有2例因嚴(yán)重惡心、嘔吐停藥，美金剛+多奈哌齊組1例因肝損害而停藥。其他不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在消化系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括惡心、嘔吐、頭暈等，多數(shù)為輕中度、一過性，停藥后或給予對癥處理后可很快緩解，聯(lián)合用藥組與美金剛組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。體質(zhì)量、血壓、心率、血尿常規(guī)、肝腎功能等血生化檢查，服用前后無較大變化。

3 討論

對AD發(fā)病機制的深入理解和研究，是預(yù)防和治療AD的基礎(chǔ)。在AD病因?qū)W說中，膽堿能假說是較早被提出的，該學(xué)說認為膽堿能細胞在維持皮層功能、調(diào)節(jié)腦血流量、學(xué)習(xí)記憶、聯(lián)想、味覺和睡眠周期方面發(fā)揮重要重要，在AD病理過程中，基底前腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)元丟失，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性下降，乙酰膽堿(ACh)的合成、釋放和攝取減少，學(xué)習(xí)和記憶力衰退。因此，改善膽堿能系統(tǒng)、增加腦內(nèi)ACh水平是治療AD的重要途徑[15-17]。全球已獲準(zhǔn)上市的13個AD治療藥物中，乙酰膽堿酯酶抑制劑(ChEI)占據(jù)了主導(dǎo)地位，這些ChEI著重于增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿酶抑制劑的釋放，包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉堿甲等。多奈哌齊屬六氧吡啶類類氧化物，是一種第2代可逆性膽堿酯酶抑制劑，適用于輕、中度AD的長效對癥治療[18]。它主要通過可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶(ChE)引起的ACh水解而增加受體部位的ACh含量在識別功能中發(fā)揮重要的作用，提高學(xué)習(xí)與記憶能力[19]?？ò屠∈且环N氨基甲酸類腦選擇膽堿酯酶抑制劑，通過延緩膽堿能神經(jīng)元對釋放的ACh的降解而促進膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)，可以改善AD患者膽堿能介導(dǎo)的認知功能障礙[20]。加蘭他敏不僅是抗膽堿酯酶抑制劑，還對煙堿的乙酰膽堿受體有調(diào)節(jié)作用，對于輕、中度AD患者有良好效果[21]。石杉堿甲是從石杉科植物千層塔中提取的一種生物堿，是一種強效的膽堿酯酶可逆性抑制劑。石杉堿甲能夠較好地改善AD患者的認知功能[22-23]。

表1 各組12周時MMSE比較

表2 各組24周時MMSE比較

表3 各組12周時ADL比較

表4 各組24周時ADL比較

研究表明，在AD患者中，N-甲基-D-天-冬氨酸(NMDA)受體維持持續(xù)激活狀態(tài)，這可導(dǎo)致神經(jīng)元鎂離子外溢和細胞內(nèi)鈣超載，造成神經(jīng)元損害和死亡，與AD的發(fā)病有關(guān)[24-28]。美金剛是一種低中親和力、非競爭性、強電壓依賴性的NMDA受體拮抗劑，可以阻斷過度開放的受體，有效調(diào)控興奮性遞質(zhì)，延緩神經(jīng)退化過程，已有多項研究證明是一種對AD有良好療效的藥物[29]。

如何將這兩類公認的一線治療藥物聯(lián)合使用，提高AD的治療效果，成為醫(yī)學(xué)工作者感興趣的課題。本研究在美金剛治療的同時，分別對4種ChEI進行聯(lián)合使用。結(jié)果表明，不管是以MMSE評分還是ADL評分來看，治療后12周/24周與治療前相比，單用美金剛和聯(lián)合用藥均有顯著療效(P<0.01)。這說明AD一線治療藥物效果明顯。

治療后24周與治療后12周相比，以MMSE評分來看，美金剛+多奈哌齊、美金剛+加蘭他敏、美金剛+石杉堿甲組療效有進步(P<0.05)；以ADL評分來看，只有美金剛+石杉堿甲組療效有進步(P<0.05)；并且，不論以MMSE評分還是ADL評分來記，治療后24周，美金剛+石杉堿甲組總有效率都為100%。這說明以長期療效來看，美金剛+石杉堿甲聯(lián)合使用效果較好。

治療后12周組間進行比較，以MMSE評分來看，聯(lián)合用藥組與美金剛組相比，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；以ADL評分來看，美金剛+加蘭他敏、美金剛+石杉堿甲組與美金剛組相比有優(yōu)勢(P<0.05)。治療后24周，以MMSE評分來看，美金剛+石杉堿甲組與美金剛組相比有優(yōu)勢(P<0.05)；以ADL評分來看，只有美金剛+石杉堿甲組與美金剛組相比有顯著優(yōu)勢(P<0.01)。這說明，石杉堿甲與美金剛聯(lián)合使用，在短期療效和長期療效，都有較好的效果。

[1] Ferri CP,Manfredi A,Vacchi C,et al.Global prevalence of dementia:a delphi consensus study[J].Lancet,2005,366(9503):2112-2117.

[2] Brookmeyer R,Frymier P.Forecasting the global burden of alzheimer's disease[J].Alzheimers Dement,2007,3(3):186-1891.

[3] 盛國紅，孫琳，朱麗萍,等.阿爾茨海默病的致病因素和發(fā)病機制研究進展[J].中國臨床保健雜志，2014，17(2)：157-161.

[4] Watkins P.B.,Giuggioli D,Fallahi P,et al.Hepatotoxic effects of tacrine administration in patients with Alzheimer′s disease[J].JAMA,1994,271(13):992-998.

[5] Zhang HY,Yan H,Tang XC.Non-cholinergic effects of huperzine A:beyond inhibition of acetylcholinesterase[J].Cell Mol Neurobiol,2008,28(2):173-183.

[6] Rafii MS,Maiolini E,Girotti S,et al.A phase II trial of huperzine a in mild to moderate Alzheimer disease[J].Neurology,2011,76(16):1389-1394.

[7] Atri A,Taeibi Rahni M,Javadi A,et al.Memantine in patients with Alzheimer's disease receiving donepezil:new analyses of efficacy and safety for combination therapy[J].Alzheimers Res Ther,2013,5(1):6.

[8] Howard R,Singh B,Cree A,et al.Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease[J].N Engl J Med,2012,366(10):893-903.

[9] Lopez OL,Becker JT,Wahed AS,et al.Long-term effects of the concomitant use of memantine with cholinesterase inhibition in Alzheimer disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2009,80(6):600-607.

[10] Porsteinsson AP,Grossberg GT,Mintzer J,et al.Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer′s disease already receiving a cholinesterase inhibitor:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].Curr Alzheimer Res,2008,5(1):83-89.

[11] Riepe MW,Karbaschi M,Taebi M,et al.Domain-specific improvement of cognition on memantine in patients with Alzheimer's disease treated with rivastigmine[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2007,23(5):301-306.

[12] Dantoine.Rivastigmine monotherapy and combination therapy with memantine in patients with moderately severe Alzheimer's disease who failed to benefit from previous cholinesterase inhibitor treatment[J].Int J Clin Pract,2006,60(1):110-118.

[13] Tariot PN,Romolo FS,Ferri E,et al.Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil:a randomized controlled trial[J].JAMA,2004,291(3):317-324.

[14] American Psychiatric Association.Diagnostic criteria from DSM-IV-TR[M].Washington D.C.:American Psychiatric Association,2000:370.

[15] 孫磊，楊瑩，竇彩艷.阿爾茨海默病治療的研究進展[J].醫(yī)學(xué)信息,2010,5(7):1969-1970.

[16] Galasko D,Kragel J,Miller R,et al.An inventory to assess activities of daily living for clinical trials in alzheimer's disease.The alzheimer's disease cooperative study[J].Alzheimer Dis Assoc Disord,1997,11(Suppl 2):33-39.

[17] Schliebs R,Arendt T.The significance of the cholinergic system in the brain during aging and in alzheimer's disease[J].J Neural Transm,2006,113(11):1625-1644.

[18] Geula C，Nagykery N，Nicholas A，et a1.Cholinergie neuronal and axonal abnormalities are present early in aging and in Alzheime′s disease[J].J Neuropathol Exp Neurol，2008，67(2)：309-318.

[19] 海華，李明秋，江皋軒,等.多奈哌齊治療阿爾茨海默病的遠期療效觀察[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2012，31(2)：98-101.

[20] 王蔭華,陳清棠.卡巴拉汀治療阿爾茨海默病患者的臨床研究[J].中華神經(jīng)科雜志,2001,34(4):210-213.

[21] Jerrold F,Rosenbaum.精神科藥物治療手冊[J].5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：252.

[22] 張振馨，王新德，陳清棠,等.石杉堿甲治療阿爾茨海默病的有效性和安全性的多中心雙盲隨機對照試驗[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2002,82(14)：941-944.

[23] 鄺明子，肖衛(wèi)民，王世芳,等.石杉堿甲改善阿爾茨海默病患者智能障礙的效果評價[J].中國臨床康復(fù)，2004,8(7)：1216-1227.

[24] Gilling KE,Javadi A,Cronan CL,et al.Potency,voltage-dependency,Agonist concentration- dependency,blocking kinetics and partial untrapping of the uncompetitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) channel blocker memantine at human NMDA (GluN1/GluN2A) receptors[J].Neuropharmacology,2009,56(5):866-875.

[25] Bakchine S,Loft H.Memantine treatment in patients with mild to moderate alzheimer's disease:results of a randomised,double-blind,placebo-controlled 6-month study[J].J Alzheimers Dis,2008,13(1):97-107.

[26] Peskind ER,Singh B,Cree A,et al.Memantine treatment in mild to moderate alzheimer disease:a 24-week randomized,controlled trial[J].Am J Geriatr Psychiatry,2006,14(8):704-715.

[27] Schneider LS,Romolo FS,Ferry NE,et al.Lack of evidence for the efficacy of memantine in mild Alzheimer disease[J].Arch Neurol,2011,68(8):991-998.

[28] Ni R,Marutle A,Nordberg A.Modulation of alpha7 nicotinic acetylcholine receptor and fibrillar amyloid-beta interactions in Alzheimer's disease brain[J].J Alzheimers Dis,2013,33(3):841-851.

[29] 鄒瑜馳，杜曉紅.美金剛治療阿爾茨海默病療效觀察[J].中國臨床保健雜志，2008,11(6)：637-638.

Comparative study of acetylcholinesterase inhibitors combines memantine for alzheimer disease treatment

ShaoZiqiang,LiuZunjing,WangRenbin,JiaoJingsong

(NeurologicalDepartmentofChina-JapanFriendshipHospital,100029Beijing,China)ComparativestudyofacetylcholinesteraseinhibitorscombinesmemantineforalzheimerdiseasetreatmentShaoZiqiang,LiuZunjing,WangRenbin,JiaoJingsong

Objective To explore therapeutic effect of combined a memantine and acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) in patients with Alzheimer's disease (AD).Methods A total of 110 AD patients were randomized to receive memantine and one of the following add-on drugs:placebo,donepezil,rivastigmine,galantamine,and huperzine).At baseline,12 weeks,and 24 weeks,the patients were evaluated using mini-mental state examination (MMSE) and Alzheimer Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) scales.Results The MMSE scores were significantly increased and the ADL scores were significantly decreased after 12 weeks and 24 weeks in all five groups compared with baseline (allP<0.01).After 24 weeks,the MMSE and ADL scores of memantine + huperzine group was better than memantine + placebo group.Conclusions The combination of memantine and acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) is more effective than memantine alone in treating for patients with AD.The combination of memantine and Huperzine may be a good choice for the AD treatment.

Alzheimer disease;Cholinesterase inhibitors;Memantine

邵自強,副主任醫(yī)師,Email:shangziqiang126@sina.com

R749.16

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2015.05.002

2014-12-31)