狄潘潘，徐自?shī)W，李家明，丁斌，李曉祥（.安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽合肥3003；.安徽省新星藥物開發(fā)有限責(zé)任公司，安徽合肥30088）

美托洛爾及其手性對(duì)映體的合成工藝研究最新進(jìn)展

狄潘潘1，徐自?shī)W2，李家明1，丁斌1，李曉祥2
（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽合肥230031；2.安徽省新星藥物開發(fā)有限責(zé)任公司，安徽合肥230088）

摘要：美托洛爾屬第二代β受體阻滯劑，是目前治療高血壓的常用五大類藥物之一，為臨床一線用藥。藥理研究表明，S-美托洛爾較其對(duì)映體R-美托洛爾而言，具有更高的選擇性和較低的毒副作用。針對(duì)目前美托洛爾外消旋體以及其手性對(duì)映體的合成工藝做一綜述。

關(guān)鍵詞：美托洛爾；手性對(duì)映體；合成工藝

心腦血管疾病嚴(yán)重威脅人類健康，居各種死因首位。而導(dǎo)致心腦血管疾病的一個(gè)主要原因就是高血壓。高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素。治療高血壓可以最大限度地降低心血管發(fā)病和死亡的總危險(xiǎn)。

目前常用的治療高血壓的藥物有五大類，分別是β受體阻滯劑（Beta Blockers）、鈣通道阻滯劑（Calcium Channel Blockers）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors）、血管緊張素受體阻滯劑（Angiotensin Receptor Blockers）和利尿劑（Diuretics），其中β受體阻滯劑為目前臨床上所使用的主要心血管藥物。β受體可分為3種類型：β1受體、β2受體和β3受體，與高血壓關(guān)系最密切的為β1受體。

美托洛爾（圖1）為選擇性β1受體阻滯劑的代表藥物，也是全球首個(gè)選擇性β1-腎上腺素能受體阻滯劑，屬于2A類，即無(wú)部分激動(dòng)活性的β1-受體阻斷藥（心臟選擇性β-受體阻斷藥）。它對(duì)β1受體有選擇性阻斷作用，無(wú)PAA（部分激動(dòng)活性），無(wú)膜穩(wěn)定作用，是近年來(lái)世界高血壓治療的首選藥物，也是我國(guó)的基本藥物之一。

圖1　美托洛爾化學(xué)結(jié)構(gòu)式

本文綜述了美托洛爾外消旋體以及其手性對(duì)映體的合成工藝研究進(jìn)展，并對(duì)美托洛爾的兩種光學(xué)對(duì)映體的藥理活性的研究做了簡(jiǎn)述。

1　美托洛爾光學(xué)對(duì)映體的藥理活性

美托洛爾又名甲氧乙心安、倍他樂(lè)克、美多心安等。化學(xué)名為（RS）1-異丙氨基- 3- [對(duì)-（2-甲氧乙基）苯氧基]- 2-丙醇。美托洛爾的分子中含有一個(gè)手性碳原子，具有兩種光學(xué)對(duì)映異構(gòu)體。近年來(lái)手性藥物的研究較為熱門，而S-美托洛爾具有選擇性高，藥效強(qiáng)，副作用少，用量少等優(yōu)點(diǎn)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值與廣闊的市場(chǎng)前景。

藥理學(xué)研究表明，（S）-美托洛爾對(duì)β受體的阻斷作用為（R）-美托洛爾的33倍，兩種對(duì)映體具有不同的代謝速率[1]，并且（R）-美托洛爾會(huì)產(chǎn)生一些副作用[2]。進(jìn)一步研究表明，（S）-美托洛爾與β1受體的親和力是（R）-美托洛爾的500倍，（R）-美托洛爾對(duì)β2受體的親和活性是（S）-美托洛爾的十倍。（S）-美托洛爾具有心臟選擇性，即使高劑量也不會(huì)對(duì)β2受體產(chǎn)生阻滯作用，且與其他藥物幾乎無(wú)藥物相互作用；而（R）-美托洛爾沒有心臟選擇性，且高劑量會(huì)產(chǎn)生β2受體阻斷作用。相對(duì)于（S）-美托洛爾，（R）-美托洛爾的藥物作用會(huì)提高40%～50%[3]。

美托洛爾在臨床上主要的藥用形式為美托洛爾的鹽酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽或者酒石酸鹽。目前臨床廣泛應(yīng)用的為美托洛爾的外消旋體，全世界只有印度上市了（S）-琥珀酸美托洛爾緩釋片及其原料藥[4]。

2　美托洛爾及其手性對(duì)映體的合成工藝

1969年，美托洛爾于瑞典研發(fā)成功，最初的合成工藝路線如下（Scheme 1）：

Scheme 1

上述合成路線是以4-（2-甲氧基乙基）苯酚鈉（化合物1）為起始原料，先與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，生成3- [4-（2-甲氧基乙基）苯氧基]- 1,2-環(huán)氧丙烷（化合物2），最后再和異丙胺發(fā)生胺化反應(yīng)生成美托洛爾（化合物3）。

此后，眾多文獻(xiàn)報(bào)道了針對(duì)此美托洛爾合成路線的工藝優(yōu)化方法，如田建文等人[5]在反應(yīng)中加入聚乙二醇400作為相轉(zhuǎn)移催化劑，使得收率達(dá)到84.5%。

除上述簡(jiǎn)易的美托洛爾合成路線外，眾多研究者相繼研發(fā)了許多其他合成路線。

2007年，Muthukrishnan[6]等人以4-（2-羥基乙基）苯酚（化合物1）為起始原料，與手性環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，生成化合物2；化合物2經(jīng)（R,R）- Salen- CoⅢ催化劑催化水解動(dòng)力學(xué)不對(duì)稱拆分得到（S）- 3，接著在叔丁醇鉀存在的條件下，（S）- 3與碘甲烷反應(yīng)，生成化合物（R）- 4；最后再與異丙胺反應(yīng)，得到（S）-美托洛爾（Scheme 2）。由于進(jìn)行了（S）- 3的立體選擇性水解，致使其損失50%左右，最終收率較低。

Scheme 2

2008年，紀(jì)德華[7]等同樣以4-（2-羥基乙基）苯酚（化合物1）為起始原料，選擇性與（R）-環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，生成化合物（S）-2。然后化合物2與碘甲烷和叔丁醇鈉反應(yīng)生成化合物（R）-3，最后再與異丙胺反應(yīng)生成（S）-美托洛爾。最后將得到的（S）-美托洛爾與酒石酸成鹽，得到（S）-酒石酸美托洛爾，收率79.2%。較上述合成工藝路線收率提高，成本降低（Scheme 3）。

Scheme 3

2010年，宋光偉[8]等人以4-羥基苯甲醛（化合物1）為起始原料，與芐氯反應(yīng)，生成化合物2；化合物2與2-氯乙酸乙酯在堿性條件下反應(yīng)生成化合物3，接著與亞硫酸氫鈉反應(yīng)生成化合物4?；衔?用硼氫化鉀還原生成化合物5，再在氫化鈉的催化下，與硫酸二甲酯反應(yīng)，醚化生成化合物6；化合物6在鈀的催化下，用氫氣還原，脫掉芐基，生成化合物7；最后化合物7與環(huán)氧氯丙烷和異丙胺反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物美托洛爾（Scheme 4）。

Scheme 4

上述美托洛爾合成工藝極為繁瑣，步驟較長(zhǎng)，收率低，且用到危險(xiǎn)催化劑鈀碳以及劇毒試劑硫酸二甲酯，因而不適合規(guī)?；?、工業(yè)化生產(chǎn)。

總結(jié)以往美托洛爾合成工藝，其目的都是為了得到關(guān)鍵中間體對(duì)甲氧基乙基苯酚。近年來(lái)，由于有對(duì)甲氧基乙基苯酚原料上市，所以目前美托洛爾的合成，都以對(duì)甲氧基乙基苯酚為起始原料，集中研究其合成工藝的優(yōu)化。

2011年，Pujala[9]等人以對(duì)甲氧基乙基苯酚為起始原料，與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，再在阻燃劑四氟硼酸鋅水合物的作用下，惰性反應(yīng)環(huán)境中，與異丙胺在20℃條件下進(jìn)行氨化反應(yīng)，得到美托洛爾，最終收率近64%（Scheme 5）。

Scheme 5

盧定強(qiáng)[4]等人以對(duì)甲氧基乙基苯酚（化合物1）為起始原料，和（R）-環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，生成化合物（S）- 2；接著化合物（S）- 2與異丙胺反應(yīng)，生成化合物（S）-美托洛爾（化合物3）；最后，（S）-美托洛爾與琥珀酸成鹽，得到（S）-琥珀酸美托洛爾（化合物4）。在反應(yīng)過(guò)程中，利用裝填除水劑的外循環(huán)出水系統(tǒng)進(jìn)行循環(huán)除水，提高了化合物2的收率，最終收率大于75%（Scheme 6）。

Scheme 6

2012年，Cheng Sikun[10]等人也以對(duì)甲氧基乙基苯酚為原料，進(jìn)行S-美托洛爾的合成，但是，其過(guò)程比較復(fù)雜，路線長(zhǎng)，用高聚物支載配體QN- AQN- OPEG- OMe，與原乙酸三甲酯反應(yīng)，用對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽（PPTS）作為脫水劑，處理復(fù)雜，成本高，收率也較低（Scheme 7）。

Scheme 7

此外，Regla[11]、Sonawane[12]等也對(duì)美托洛爾合成工藝進(jìn)行了探索，但同樣存在操作不便，成本高，不適合規(guī)?；a(chǎn)等問(wèn)題。

3　總結(jié)與展望

美托洛爾的合成路線多達(dá)20條，大部分路線較為復(fù)雜，不易操作，成本較高，收率低，有些甚至用到劇毒性化學(xué)試劑。目前以市售對(duì)甲氧基乙基苯酚為起始原料，與環(huán)氧氯丙烷和異丙胺反應(yīng)，合成美托洛爾或選擇性合成單一手性對(duì)映體，是目前步驟最為簡(jiǎn)單的合成路線，具有工業(yè)化生產(chǎn)前景，但其具體反應(yīng)條件有待于進(jìn)一步摸索優(yōu)化。

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doi：10.3969/j.issn.1008- 553X.2015.01.002

中圖分類號(hào)：R544.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1008- 553X（2015）01- 0012- 05

收稿日期：2014- 07- 03

基金項(xiàng)目：安徽中醫(yī)藥大學(xué)千人計(jì)劃培養(yǎng)資助

作者簡(jiǎn)介：狄潘潘（1989-），男，在讀碩士研究生，研究方向：藥物設(shè)計(jì)及其合成工藝研究，18326617918, fydpp08@sina.com；通訊聯(lián)系人：李家明（1964-），博士，教授，研究方向：藥物分子結(jié)構(gòu)修飾與改造，lijiaming2004@sina.com。

Recent Progress of the Metoprolol and Chiral Enantiomers Synthesis

DI Pan-pan1, XU Zi-ao2, LI Jia-ming1, DING Bin1, LI Xiao-xiang2
（1.Anhui Universityof Chinese Medicine，Hefei 230031,China；2.Anhui NewStar Pharmaceutial Development Co.,Ltd.，Hefei 230088,China）

Abstract:Metoprolol, the second generation of beta blockers，is one of the five commonly used drugs for the treatment of hypertension currently, as well the first- line drug for the treatment of hypertension disease in clinical. The corresponding pharmacological studies have shown that, S- Metoprolol is more selectivity and lower side effects. This article summarize the synthesis technologyofmetoprolol racemate and its chiral enantiomers.

Key words:Metoprolol; chiral enantiomers; synthesis technology