李祥華，吳亞先，何黎琴（安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽合肥230031）

·科研與開發(fā)·

香豆素- 3-羧酸煙醇酯的合成

李祥華，吳亞先，何黎琴
（安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽合肥230031）

摘要：目的：為尋找抗動脈粥樣硬化藥物，合成香豆素- 3-羧酸煙醇酯。方法：以水楊醛、丙二酸二乙酯為原料，合成得到香豆素- 3-羧酸，再在脫水劑作用下與煙醇縮合，得到目標(biāo)化合物香豆素- 3-羧酸煙醇酯。結(jié)果與結(jié)論：設(shè)計合成了香豆素- 3-羧酸煙醇酯，目標(biāo)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、MS、1H- NMR等確證。

關(guān)鍵詞：香豆素- 3-羧酸；煙醇；合成

動脈粥樣硬化（AS）是危害人類健康的常見疾病之一，是許多心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)[1]。AS的首要致病因素為血脂異常，其包括血漿中的膽固醇和（或）甘油三酯（TG）升高及高密度脂蛋白膽固醇（HDL- C）降低[2]。近年來，血小板聚集學(xué)說也已成為防治動脈粥樣硬化備受重視的學(xué)說之一[3]，因此，抗AS藥物可從降血脂及抗血小板聚集方面著手研究。

煙酸是一種廣譜調(diào)血脂藥，在藥理劑量下能降低總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL- C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL- C）、TG的量；同時，能夠有效地升高HDL- C水平[4]。由于煙酸治療劑量較大（3～6g/d），易產(chǎn)生面部潮紅、瘙癢、胃腸道不適等不良反應(yīng)，且刺激性較大，限制了其臨床應(yīng)用[5-7]。煙醇為煙酸的前體藥物，在體內(nèi)可被生物氧化為煙酸而起作用。相較于煙酸，其刺激性小，并保留了煙酸所具有的擴張外周血管，抑制血小板聚集，抑制TXA2生成和促進PGI2生成等作用[8,9]。

大量的研究表明，血栓的形成與動脈粥樣硬化密切相關(guān)，是動脈粥樣硬化的重要危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，天然或合成的香豆素衍生物具有多種生物活性，如抗血栓生成、抗腫瘤、抗感染、抗氧化、抗病毒、抗菌等作用[10-12]。實驗室前期研究也表明[13]，香豆素- 3-羧酸具有一定的抗血小板聚集作用。為此，根據(jù)藥物拼合原理，本文擬將具有抗血小板聚集作用的香豆素- 3-羧酸與具有調(diào)血脂作用和抑制血小板聚集作用的煙醇進行偶合，制備香豆素- 3-羧酸煙醇酯，以期獲得具有協(xié)調(diào)作用的抗動脈粥樣硬化藥物。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

WRS- 1B數(shù)字熔點儀（上海索光光電技術(shù)有限公司），溫度計未經(jīng)校正；LCQ Advantage MAX液質(zhì)聯(lián)用質(zhì)譜儀（FINNIGAN公司）；Nicolet Avatar 370 DTGS型紅外光譜儀（Thermo Electron Corporation）；AV400型核磁共振儀（溶劑為氘代氯仿，TMS為內(nèi)標(biāo)）；煙酸（無錫萬隆化工有限公司）；薄層硅膠G板（100 mm×100mm）。其它試劑均為市售分析純或化學(xué)純。

1.2合成部分

1.2.1原理

水楊醛和丙二酸酯在六氫吡啶催化下縮合得到香豆素- 3-甲酸乙酯，隨后在堿性條件下水解，經(jīng)酸化后制得香豆素- 3-羧酸；同時利用煙酸的羧基與甲醇在SOCl2催化下反應(yīng)，生成煙酸甲酯，再經(jīng)LiALH4還原，得到煙醇；最后將香豆素- 3-羧酸與煙醇在脫水劑作用下脫水成酯，得到目標(biāo)物香豆素- 3-羧酸煙醇酯。合成路線如下（Scheme 1）：

Scheme 1：Reagents and conditions: a, piperidine, dehydrated alcohol, reflux, 2h; b, NaOH, EtOH, H2O, reflux; c, HCl, 50%EtOH; d, CH3OH, SOCl2, reflux, 14h; e, LiAlH4, THF, 0.5h ; f, DMAP, EDCI, CH2Cl2, rt.

1.2.2方法與結(jié)果

香豆素- 3-甲酸乙酯（2）的合成[13]：將水楊醛（4.2mL，0.04mol）、丙二酸二乙酯（6.8mL，0.045mol）、無水乙醇（25mL，0.43mol）和六氫吡啶（0.5mL，0.0050mol）以及2滴冰醋酸加入100mL圓底燒瓶中，并放入幾粒沸石。水浴中加熱，回流反應(yīng)2h。稍冷卻后將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到錐形瓶中，加入30mL水，置冰浴中冷卻。待結(jié)晶完全后，過濾，用適量50%冰冷過的乙醇洗滌2～3次。干燥后得白色晶體8.0g，收率91.7%。m.p. 92～93℃（文獻m.p. 92～93℃）。

香豆素- 3-羧酸（4）的合成[13]：在100mL圓底燒瓶中加入香豆素- 3-甲酸乙酯（4g，0.018mol）、NaOH（3g，0.075mol）、95%乙醇（20mL，0.34mol）、10mL水，加熱回流至酯溶解后，再繼續(xù)回流15min。稍冷卻后，在攪拌下將反應(yīng)混合物加到盛有10mL濃鹽酸和50mL水的燒杯中，待白色結(jié)晶析出，在冰浴中冷卻使結(jié)晶完全。抽濾，用少量冰水洗滌，干燥后得產(chǎn)物3.0g，收率87.7 %。m.p. 188～189℃（文獻m.p.193.2～194.7℃）。

煙酸甲酯（6）的合成[14]：在50mL圓底燒瓶中加入煙酸（2.46g，0.02mol），以無水甲醇作溶劑，油浴加熱至60℃，分批滴加SOCl2（4.5mL，0.06mol），繼續(xù)回流反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)進程。反應(yīng)無明顯變化后，反應(yīng)液室溫冷卻，用K2CO3溶液調(diào)pH為8～9，減壓濃縮，殘留物加水溶解，用EtOAc萃取3次，合并有機層，經(jīng)無水Na2SO4干燥后，過濾，減壓濃縮至干，得類白色固體2.31g，收率84.3 %。m.p.40.9～41.5℃（文獻m.p.40.8～41.3℃）。

煙醇（7）的制備[14]：取煙酸甲酯（137mg，1mmol）于50mL圓底燒瓶中，以THF為溶劑，室溫攪拌下加入LiAlH4（76mg，2mmol）。室溫反應(yīng)0.5h，TLC檢測，反應(yīng)完畢，停止反應(yīng)。冰浴條件下滴加水至無氣泡生成，過濾，濾液減壓濃縮至干，殘留物用丙酮洗滌，過濾，濾液減壓濃縮得淡黃色油狀物96mg，收率88.1%。IR（KBr），v/cm-1: 3448（O- H）; 3030（Py- H）; 2931，2860（CH2）; ESI- MS，m/z：110[M+H]+.

香豆素- 3-羧酸煙醇酯（8）的合成：將香豆素- 3-羧酸（114mg，0.6mmol）、DMAP（73mg，0.6mmol）、煙醇（50mg，0.46mmol）加入50mL圓底燒瓶中，以CH2Cl2作溶劑，冰浴攪拌下滴加DECI（105mg，0.6mmol）的CH2Cl2液，加畢，撤去冰浴，室溫攪拌。TLC（甲醇∶二氯甲烷=1 ∶7）跟蹤檢測至反應(yīng)無明顯變化，向反應(yīng)液中加水，CH2Cl2萃取。有機層經(jīng)飽和NaCl洗滌、無水Na2SO4干燥后，過濾。濾液減壓濃縮、柱層析得白色固體物質(zhì)67.4mg，收率為52.3%。IR（KBr），v/cm-1:3034（Ar- H）；2961，2867 （CH2）；1743（C=O）；1613，1456（Ar）；ESI- MS，m/z：282 [M+H]+；1H- NMR（400MHz，CDCl3），δ（ppm）:8.66（s，1H，ArH），8.54（s，1H，Py- H），8.49（d，1H，Py- H），7.81（d，1H，Py- H），7.61（d，1H，ArH），7.55（d，1H，ArH），7.31- 7.27 （m，3H，ArH，Py- H），5.35（s，2H，OCH2）.

2　結(jié)論

本文以水楊醛、丙二酸二乙酯為原料合成香豆素- 3-羧酸，再將其與煙醇脫水成酯，得到目標(biāo)物香豆素- 3-羧酸煙醇酯，其結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、MS及1H- NMR等方法進行了確證。此合成工藝具有簡單易行，操作方便等優(yōu)點。

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doi：10.3969/j.issn.1008- 553X.2015.01.007

中圖分類號：O626.13

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1008- 553X（2015）01- 0034- 03

收稿日期：2014- 10- 31

基金項目：安徽省教育廳自然科學(xué)重點科研項目（KJ2013A168）

作者簡介：李祥華（1987-），男，碩士研究生，研究方向：天然活性成分的結(jié)構(gòu)修飾和改造；通訊聯(lián)系人：何黎琴（1966-），女，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事藥物化學(xué)的教學(xué)和科研工作，13956022936，hlq661125@126.com。

Synthesis of Nicomethanol Coumarin-3-carboxylate

LI Xiang-hua，WU Ya-xian，HE Li-qin
（Anhui Universityof Chinese Medicine，Hefei 230031，China)

Abstract:Objective: To search for effective antiatherogenic agent，Nicomethanol coumarin- 3- carboxylate was synthesized. Methods: Salicylide reacted with diethyl malonate under piperidine catalysis，then coumarin- 3- carboxylic acid was gained through hydrolysis and acidification. The target compound was obtained by coupling coumarin- 3- carboxylic acid with nicotinyl alcohol in the presence of dehydration agents. Results and Conclusion: Nicomethanol coumarin- 3- carboxylate was synthesized. The chemical structure ofthe target compound was confirmed by IR，MS，and1H- NMR spectra.

Key words:coumarin- 3- carboxylic acid；nicotinyl alcohol；synthesis