鐘永忠 諶達程 綜述 曾彩虹 審校

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·基礎醫(yī)學 ·

腎臟纖維化中的新角色
——血管周細胞

鐘永忠 諶達程 綜述 曾彩虹 審校

腎臟的周細胞是一種與內皮細胞緊密聯(lián)系、具有廣泛分支且能產(chǎn)生膠原的細胞。正常生理狀態(tài)下參與維持微血管穩(wěn)定。在腎臟受到持續(xù)損傷后，周細胞從微血管中剝離并轉分化成致瘢痕的肌成纖維細胞。抑制周細胞-肌成纖維細胞的轉化，能阻止管周毛細血管稀疏化，改善腎臟纖維化。在正常腎臟中周細胞還具有產(chǎn)生促紅細胞生成素(EPO)的作用。慢性腎臟病(CKD)患者中，周細胞向肌成纖維細胞轉分化后產(chǎn)生EPO能力下降。最近關于腎臟周細胞的研究取得了較大進展，對周細胞功能的研究有助于了解腎臟纖維化的發(fā)生機制。針對周細胞的治療有望成為延緩CKD進展的新靶點。

周細胞 腎臟纖維化 肌成纖維細胞 周細胞-肌成纖維細胞轉化

腎臟纖維化是造成終末期腎病(ESRD)的最后共同通路，其病理特點是肌成纖維細胞產(chǎn)生大量的細胞外基質蓄積在間質內。追蹤肌成纖維細胞的起源成為過去幾十年的研究熱點，主要理論之一是上皮細胞間充質轉化(EMT)[1-2]。然而該理論越來越受到質疑，原因在于EMT現(xiàn)象主要來源于體外細胞實驗，而在活體動物纖維化模型中并未觀察到EMT這一現(xiàn)象[3-4]。近期研究表明，周細胞可能是形成肌成纖維細胞的主要祖細胞，周細胞被激活后轉分化為肌成纖維細胞，分泌大量細胞外基質，參與腎臟纖維化過程，同時造成微血管穩(wěn)定性下降[4]。

腎臟周細胞鑒別

對腎臟周細胞的鑒別依然是目前的一大難點。當前最佳方法是將解剖形態(tài)學特點、細胞表面分子標志物及基因示蹤技術等相結合。

周細胞的形態(tài)學特點 對周細胞和血管周圍成纖維細胞的定義是根據(jù)他們形態(tài)結構學特征進行區(qū)分[5]。二者均是間充質來源，具有產(chǎn)生膠原能力且高度分支狀的間質細胞。嵌入在微血管的基膜內，并且與內皮細胞存在細胞間連接，被稱為周細胞；而位于動脈或靜脈基膜外側附近不與內皮細胞直接接觸的細胞，被稱為血管周圍成纖維細胞。周細胞在內皮細胞面含有多個突起，部分突起與內皮細胞的胞質凹陷區(qū)存在緊密聯(lián)系[4]。這種稱之為榫-穴樣接觸的緊密聯(lián)系有利于內皮細胞與周細胞之間的相互作用(圖1)[6]。周細胞在不同的器官中形態(tài)存在差異[7]，數(shù)量也不一致[8]。在成熟的組織中，電鏡被認為是鑒別周細胞的重要手段[8]。

圖1 周細胞模式圖

周細胞擁有長突起，部分突起被毛細血管基膜包繞，未被包繞的部分突起與內皮細胞之間存在直接的細胞之間接觸，比如榫-穴樣接觸[9]。

周細胞的表面標記物 周細胞表面分子標志物不僅在不同器官中表達不同，而且在周細胞不同發(fā)育階段表達也不同。此外，某些分子標記物在周細胞上表達特異性也不高。如α平滑肌肌動蛋白(α-SMA)，表達于平滑肌細胞系及肌成纖維細胞，常用于視網(wǎng)膜周細胞的標記，但成人健康腎臟周細胞中α-SMA表達水平卻很低[4]。雖然神經(jīng)元-神經(jīng)膠質抗原2(NG2)(一種硫酸軟骨素蛋白多糖)在新生腎臟周細胞高表達，但在發(fā)育成熟的腎臟周細胞中表達很少。有趣的是，腎臟受損傷時，周細胞被激活后重新表達NG2。周細胞的其他分子標志物，如血小板源性生長因子受體β(platelet derived growth factor receptor-β，PDGFRβ)、結蛋白、中間絲波形蛋白、CD73等分子標志物單獨使用時均無法準確、特異的標記周細胞[10]。因此聯(lián)合多種標志物有利于更準確鑒別周細胞。目前認為發(fā)育成熟的腎臟周細胞來源于表達Foxd1的祖細胞，并且Ⅰ型膠原α1(Col 1 α1)、血小板源性生長因子受體β(PDGFRβ)、和CD73染色陽性，而α-SMA和CD45染色陰性。

基因譜系示蹤技術鑒別周細胞 利用標記有綠色熒光蛋白的Col 1 α1-GFP的轉基因小鼠標記能產(chǎn)生Ⅰ型膠原的細胞，Col 1 α1-GFP陽性細胞包括周細胞、血管周成纖維細胞、腎小球足細胞，而系膜細胞及血管平滑肌細胞呈陰性[4]。或者將Foxd1cre/+的小鼠與帶有tdTomato報告蛋白的小鼠交配，得到Foxd1cre/+;Rosa 26fstdTomato/+小鼠，F(xiàn)oxd1來源的間充質細胞將獲得番茄紅自發(fā)熒光，這些細胞將發(fā)育為周細胞、血管周成纖維細胞、血管平滑肌細胞和系膜細胞，但不包括內皮細胞[3]。這兩種標記物的結合可有效地將周細胞、血管周圍成纖維細胞與其他細胞分辨出來，但還需結合與內皮細胞的關系才能進一步的辨別。

周細胞的生理功能

周細胞最重要的作用是促進血管的發(fā)育與維持血管的穩(wěn)定。在血管形成過程中，PDGFB/PDGFRβ和Angiopoietin-1/Tie2等信號通路參與周細胞的分化、招募過程；而轉化生長因子β(TGF-β)、血管內皮生長因子(VEGF)、Notch等與調節(jié)新生血管的穩(wěn)定性有關[10]。血管成熟的一個重要特點是招募周細胞至血管周圍從而穩(wěn)定新生血管，如果周細胞的招募和維持缺陷將導致病理性狀態(tài)的發(fā)生，如微血管瘤。此外，周細胞還具有調節(jié)微血管張力、合成基質蛋白、維持局部組織的穩(wěn)態(tài)、參與免疫防御反應、干預凝血反應等功能[7]。最近研究還發(fā)現(xiàn)周細胞可能是腎臟內產(chǎn)生促紅細胞生成素(EPO)的主要細胞[11]。

微血管周細胞在腎臟纖維化中的作用

無論何種原因所致的腎臟損傷，ESRD最終的病理改變都是腎臟纖維化[12]。腎臟纖維化的組織學特點是炎癥細胞、肌成纖維細胞浸潤，細胞外基質沉積、腎小管萎縮和管周毛細血管稀疏化[13]。肌成纖維細胞是產(chǎn)生病理性膠原沉積的主要細胞，但其來源一直存在較大的爭議。

肌成纖維細胞的主要來源 對于肌成纖維細胞來源的爭議主要源于缺乏有效鑒別成纖維細胞和肌成纖維細胞的標志物。關于肌成纖維細胞來源的理論包括： EMT、固有成纖維細胞細胞的增殖、循環(huán)中的成纖維細胞侵入及內皮細胞間充質細胞轉分化(endothlial-mesenchymal transition，EndoMT)等[14]。

早期研究主要利用S100A4蛋白(成纖維細胞特異性蛋白-1)來標記成纖維細胞發(fā)現(xiàn)，EMT和骨髓來源的成纖維細胞是腎臟肌成纖維細胞的主要來源，消融S100A4陽性的細胞能夠改善腎臟纖維化[1]。然而，隨后的研究表明S100A4更有可能是巨噬細胞的標志物，消融S100A4陽性細胞可能是消融了巨噬細胞[15]。隨著基因譜系示蹤技術在腎臟中的應用[16]，使得追蹤肌成纖維細胞的來源成為了可能。Lin等[4]發(fā)現(xiàn)腎臟周細胞來源于腎臟發(fā)育過程中Foxd1+的祖細胞，在腎臟纖維化損傷中分化成肌成纖維細胞，但未發(fā)現(xiàn)Six2(一種轉錄因子，陽性細胞主要分化成腎小管上皮細胞)或者HoxB7(一種轉錄因子，陽性細胞主要分化成集合管和輸尿管上皮細胞)來源的細胞向肌成纖維細胞轉分化[3]。其他研究團隊的結果也顯示在腎臟纖維化過程中損傷的上皮細胞并不存在EMT[17-18]。然而LeBleu等[19]利用多基因工程鼠來追蹤和確定腎臟纖維化中肌成纖維細胞的來源，發(fā)現(xiàn)50%的腎臟肌成纖維細胞由腎臟固有肌成纖維細胞增殖而來，周細胞、EMT并不是肌成纖維細胞的主要來源。

以上體內實驗表明，周細胞可能是腎臟肌成纖維細胞的主要來源。循環(huán)纖維細胞、EMT和EndoMT的作用雖然不能完全排除，但尚不確切。在皮膚、肝臟、神經(jīng)、肺等組織損傷后修復過程中，周細胞也被認為是致瘢痕性肌成纖維細胞的重要來源[20]。

促進管周毛細血管稀疏化的發(fā)生 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，周細胞在調節(jié)微血管穩(wěn)定性的作用已經(jīng)很明確，如血腦屏障、視網(wǎng)膜-血液屏障等[21-23]。關于腎臟周細胞血管穩(wěn)定性方面的作用才剛開始研究。

Lin等[24]對單側輸尿管結扎(UUO)大鼠腎損傷模型中周細胞和內皮細胞之間的關系進行了觀察。腎損傷1 d時出現(xiàn)周細胞從毛細血管上分離、遷移至間質，第2天，分離的周細胞數(shù)量及位置類似于血管形成的早期反應，主要表現(xiàn)腎臟微脈管系統(tǒng)內毛細血管密度增加，這一血管形成反應一直持續(xù)到第7天。如果損傷繼續(xù)持續(xù)到第10天，微脈管系統(tǒng)開始變得稀疏化。為了闡明VEGF-A和PDGF在腎臟周細胞剝離和周細胞-肌成纖維細胞轉分化中的意義，作者給小鼠注射可溶性PDGFRβ(sPDGFRβ)和可溶性VEGF受體2(sVEGFR2)(分別是PDGFRβ或者VEGFR2的外部功能區(qū))，阻斷內皮細胞和周細胞內PDGFRβ或者 VEGFR2的信號轉導后可減少周細胞的剝離，增加周細胞數(shù)量、抑制其轉分化為肌成纖維細胞。阻斷PDGFRβ或VEGFR2能減輕UUO大鼠第14天的毛細血管稀疏化。提示PDGFRβ和VEGFR2參與了周細胞從內皮細胞剝離的信號傳導、肌成纖維細胞轉分化從而在毛細血管稀疏化發(fā)展中的作用。Greenberg等[25]也觀察到類似的現(xiàn)象，VEGF-A以PDGFRβ依賴的方式促進了周細胞的剝離和血管的不穩(wěn)定性。阻斷VEGFR2后暴露于VEGF-A和PDGF可重建血管生成。此外，腎臟損傷后，腎臟周細胞-肌成纖維細胞的轉化伴隨著VEGF-A亞型的轉變，由VEGF164轉變成血管生成抑制因子VEGF120和VEGF188，VEGF164是VEGF-A的主要亞型，表達于腎臟周細胞，而肌成纖維細胞主要表達VEGF120和VEGF188。VEGF120和VEGF188的高表達可引起腎臟微血管稀疏化。在小鼠胚胎發(fā)育過程中，周細胞和內皮細胞內EphrinB4受體(EphB4)和EphrinB2 配體之間的雙向信號對于血管形成及穩(wěn)定非常重要。EphB4和EphrinB2均屬于膜結合型蛋白，在自身活化和信號轉導方面表現(xiàn)出獨特的方式。一方面，活化依賴細胞間近距離接觸；另一方面，信號轉導途徑是雙向的，在信號轉導過程中二者均可被對方激活，產(chǎn)生“正向信號”和“反向信號”。以EphrinB2為配體激活EphB4，引起受體自身磷酸化，進而激活下游的信號轉導級聯(lián)反應，此為正向信號；以EphB4為配體結合EphrinB2后，快速募集Src家族激酶到EphrinB2附近，將EphrinB2酪氨酸殘基磷酸化，然后與接頭蛋白Grb4的SH2結構域相結合，激活下游信號通路，此信號為反向信號。Kida等[26]證明在腎臟損傷后，EphrinB2的反向信號被激活，促進血管新生；缺乏EphrinB2細胞內的PDZ信號區(qū)域的大鼠，可引起血管形成受損，加重血管稀疏化及腎臟纖維化。該研究表明腎臟周細胞和內皮細胞內EphB4 和EphrinB2的雙向信號對維持血管的穩(wěn)定性非常重要，反向信號的缺乏將加速腎臟纖維化。

最近的3D凝膠技術也證實了腎臟微血管周細胞具有穩(wěn)定毛細血管腔的作用[可能是通過分泌VEGF-A、血管生成素1和組織金屬蛋白酶抑制劑3(TIMP3)][27]。UUO模型出現(xiàn)腎臟損傷后，腎臟周細胞可快速激活含凝血酶敏感蛋白模體的去解聯(lián)金屬蛋白酶1(ADAMTS-1)和下調ADAMTS-1的抑制劑基質金屬蛋白酶的組織抑制劑3(TIMP3)，降低毛細血管的穩(wěn)定性。而且TIMP3缺陷小鼠由于周細胞的過度激活，在外界損傷刺激下，更容易造成微血管稀疏化，纖維化反應更加劇烈。

總之，周細胞在微血管穩(wěn)定方面發(fā)揮著巨大作用。周細胞向肌成纖維細胞的轉分化與周細胞的剝離、微血管的稀疏化相關。VEGF-A中抗血管生成亞型的集聚、ADAMTS-1的上調及TIMP3的下調可能是造成血管重塑的機制之一。PDGFRβ和 VEGFR2的阻斷可改善病理性的周細胞-肌成纖維細胞轉化，減少微血管稀疏化。

EPO產(chǎn)生減少 在成年人中，EPO主要合成于腎臟，作用于骨髓中的紅細胞系祖細胞，刺激紅細胞生成。在貧血和缺氧條件下，通過誘導缺氧誘導因子2α(HIF-2α)表達刺激EPO的產(chǎn)生。然而，在慢性腎臟病(CKD)晚期，盡管出現(xiàn)嚴重貧血，但是EPO的水平卻不能上調。

利用EPO啟動子GFP的轉基因鼠，證實能產(chǎn)生EPO的腎臟細胞可能是腎皮質和外髓的腎小管周圍成纖維細胞[28-29]。這些產(chǎn)生EPO的細胞擁有獨特的星型形狀，伸出許多的足突，位于毛細血管內皮細胞和腎小管上皮細胞之間，可表達PDGFRβ、CD73、微管相關蛋白2和神經(jīng)絲輕鏈多肽，但是不表達CD31[28]。基于形態(tài)學、結構學及細胞表面標志物的上述特點，認為這些產(chǎn)生EPO的細胞可能是腎臟周細胞。Asada等[30]用髓鞘蛋白零Cre重組酶(P0-Cre)譜系標記腎臟成纖維細胞發(fā)現(xiàn)，P0-Cre來源的成纖維細胞同時擁有產(chǎn)生EPO和在腎臟損傷后分化成肌成纖維細胞的能力，且伴產(chǎn)生EPO的能力降低。P0-Cre來源的成纖維細胞位于后腎間充質的生腎間充質區(qū)域，之后移行至腎臟間質內，這和Foxd1+間充質祖細胞所標記區(qū)域一致。因此，管周毛細血管內皮細胞外的Foxd1+來源、Col1α1-GFP+的周細胞擁有產(chǎn)生EPO的潛能。

腎臟疾病患者EPO產(chǎn)生不足的機制目前依然不完全清楚，可能與氧感受機制的紊亂及EPO產(chǎn)生能力的破壞有關。缺氧誘導因子(HIF)系統(tǒng)是最重要的氧感應系統(tǒng)，在缺氧情況下，HIF作為一個DNA結合轉錄因子被激活。在正常氧分壓狀態(tài)下，脯氨酰羥化酶域酶(PHD)可將HIF快速降解。目前Ⅰ期臨床試驗對口服PHD抑制劑FG-2216的有效性進行研究發(fā)現(xiàn)，在血液透析患者和健康人群中FG-2216具有不依賴于低氧而穩(wěn)定HIF的效果，使血液透析患者EPO水平升高約30倍，從側面說明在纖維化的腎臟中產(chǎn)EPO細胞并未完全丟失。CKD患者在腎組織缺氧及貧血狀態(tài)下產(chǎn)生EPO能力減少或不足的具體機制目前仍不清楚。Bechtel等[31]研究表明編碼Ras癌蛋白抑制劑的RASAL1基因高度甲基化，造成了腎臟纖維化的持續(xù)進展。而這些表觀遺傳學變化是由DNA甲基轉移酶1介導的，該酶在纖維化腎臟中的許多成纖維細胞上表達上調。周細胞轉變成肌纖維細胞后，細胞內的DNA甲基轉移酶1表達增加，可能是導致EPO產(chǎn)生不足的原因，但尚需進一步的研究來證實。如果假設得到證實，則DNA去甲基化藥物有望成為逆轉CKD患者EPO產(chǎn)生減少的藥物之一。

小結：傳統(tǒng)觀點認為，致纖維化的肌成纖維細胞主要來源于腎小管上皮細胞轉分化，而最近的研究表明，血管周細胞在許多器官組織的纖維化過程中發(fā)揮著重要作用，其中也包括腎臟。靜息狀態(tài)下健康腎臟的周細胞維持著微血管的穩(wěn)定性。腎臟損傷時，周細胞的剝離、增殖和向肌成纖維細胞轉分化，不但使微血管穩(wěn)定性下降，造成腎小管間質慢性缺氧，同時轉分化而來的肌成纖維細胞造成病理性細胞外基質蓄積。周細胞在轉分化為肌成纖維細胞后，產(chǎn)生EPO的能力也相應降低。在腎臟纖維化形成中，周細胞和它相鄰的內皮細胞或腎小管上皮細胞之間的信號傳導在周細胞的剝離及轉分化中發(fā)揮重要作用的。阻斷PDGF、VEGF-A、TGF-β或者Wnt信號通路已經(jīng)被證明可減少周細胞-肌成纖維細胞轉分化，減輕毛細血管稀疏化，減少炎癥細胞浸潤和改善腎臟纖維化。因此，針對周細胞在腎臟纖維化中的作用，有助于為抗纖維化藥物及CKD患者貧血治療藥物的研發(fā)提供新思路。

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(本文編輯 心 平)

A novel contributor to renal fibrosis——microvascular pericyte

ZHONGYongzhong,CHENDacheng,ZENGCaihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

In the kidney,microvascular pericytes are extensively branched,collagen-producing cells in close contact with endothelial cells.These cells contribute to the stability of microvascular in physiological condition.After continuous renal injury,the pericytes detach from the basement of capillaries and transform to scar-forming myofibroblasts.Inhibit pericyte-myofibroblasts transforming improve the renal fibrosis and peritubular capillary rarefaction.Additionally,the pericyte may be the major erythropoietin-producing cell in the kidney.In the patients of chronic kidney disease,transforming to myofibroblast make the pericyte effectiveless in producing the erythropoietin although the marked anemia.The research about the pericyte in kidney has made great process in recent years.Learning about the function of pericyte help us to understand the mechanism of renal fibrosis.Furthermore,the therapy targeting the pericyte may be helpful in preventing the progress of renal fibrosis.

pericyte renal fibrosis myofibroblast pericyte-myofibroblast transition

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2014-12-20