徐 峰 朱小東 曾彩虹

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·腎活檢·

足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球病

徐 峰 朱小東 曾彩虹

57歲女性患者，臨床診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，抗核抗體、SSA、SSB陽性，無口干和眼干癥狀，少量蛋白尿是腎臟損害的臨床表現(xiàn)，其腎功能正常。腎活檢光鏡組織學(xué)病變輕，僅見腎小球節(jié)段輕度系膜增生，但毛細(xì)血管袢略僵硬，免疫熒光檢查陰性，超微結(jié)構(gòu)觀察腎小球基膜內(nèi)見質(zhì)膜樣結(jié)構(gòu)，個(gè)別足細(xì)胞胞質(zhì)突入腎小球基膜，腎小球系膜區(qū)、毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)皮下及上皮側(cè)均未見電子致密物沉積。診斷符合足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球病。

足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 足細(xì)胞 電鏡 腎活檢

病例摘要

病史 57歲女性患者，因“面部紅斑3年，自身抗體陽性伴尿檢異常1月余”,于2012-09-12入院。2009年9月患者無明顯誘因出現(xiàn)面部蝶形紅斑，外用抗過敏藥物治療后可消退，但紅斑反復(fù)出現(xiàn)，未予重視。2012-08-06我院門診查尿蛋白定量0.59 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，自身抗體ANA 1∶ 256、抗SSA++、抗SSB++，補(bǔ)體C3 0.464 g/L,C4 0.061 g/L，血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC) 3.1×109/L，血紅蛋白(Hb) 103 g/L，診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎(LN)”，予潑尼松20 mg/d治療；2012-09-05復(fù)查尿蛋白定量0.99 g/24h，WBC正常，免疫學(xué)指標(biāo)無改善，為進(jìn)一步診治收住入院。

既往史 有雙膝及雙肩關(guān)節(jié)疼痛病史20余年，未就診；2012年3月體檢時(shí)尿檢正常。

體格檢查 體溫36.7℃，脈搏60次/min，呼吸18次/min，血壓116/74 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 17.6 kg/m2。面部可見褐色色素沉積，眼瞼無水腫，甲狀腺不腫大，未觸及結(jié)節(jié)。雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音和胸膜摩擦音。心率60次/min，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及心臟雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，未觸及包塊，肝脾肋下未觸及，無移動(dòng)性濁音。四肢關(guān)節(jié)無畸形，雙下肢無水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液檢查 尿蛋白定量0.85 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞1.0萬/ml；NAG 10.9 U/(g·Cr)，視黃醇結(jié)合蛋白0.2 mg/L，溶菌酶<0.5 mg/L，禁飲13h尿滲量1 231 mOsm/(kg·H2O)。

血常規(guī) Hb 101 g/L，WBC 3.9×109/L，血小板151×109/L，C反應(yīng)蛋白0.1 mg/L。

血生化 白蛋白37.4 g/L,球蛋白27.2 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶11 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶18 U/L，乳酸脫氫酶131 U/L；尿素氮6.3 mmol/L，肌酐57.5 μmol/L，尿酸229 μmol/L，胱抑素C 1.1 mg/L；總膽固醇4.97 mmol/L,三酰甘油1.42 mmol/L，高密度脂蛋白1.03 mmol/L,低密度脂蛋白3.03 mmol/L；鉀4.18 mmol/L,鈉140.4 mmol/L，氯102.9 mmol/L，總二氧化碳26.8 mmol/L，鈣2.08 mmol/L，磷 1.18 mmol/L；空腹血糖 4.73 mol/L。

免疫學(xué)檢驗(yàn) 免疫球蛋白IgG 17.5 g/L，IgA2.1 g/L，IgM 1.18 g/L，抗鏈球菌溶血素“O” 34.9 IU/ml，類風(fēng)濕因子<20 IU/ml；補(bǔ)體C3 0.5 g/L，C4 0.05 g/L；自身抗體ANA 1∶256，A-dsDNA陰性。ENA多肽譜：抗SSA ++，SSB +。心磷脂抗體譜陰性。

傳染病四項(xiàng)陰性 乙肝二對(duì)半陰性。

甲狀腺功能 FT3 3.63 pmol/L，T3 1.27 nmol/L，F(xiàn)T4 10.8 pmol/L，T4 111.02 nmol/L，促甲狀腺激素6.15 mIU/L。

眼底檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常。淚膜破裂時(shí)間：左右均20s；濾紙?jiān)囼?yàn)：左右均5 mm。

心臟彩超 左室舒張功能減低。

腎活檢病理

光鏡 29個(gè)腎小球中6個(gè)球性廢棄，余正切腎小球體積增大，節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，系膜基質(zhì)略增多，毛細(xì)血管袢開放好、略僵硬(圖1A)，少數(shù)袢內(nèi)皮細(xì)胞成對(duì)，節(jié)段囊壁增厚、分層。PASM-Masson：陰性。腎小管間質(zhì)慢性病變輕度，散在及小灶性腎小管萎縮、基膜增厚，見蛋白管型，部分非萎縮小管基膜亦增厚，間質(zhì)小灶性纖維化，少量單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)。偶見動(dòng)脈彈力層分層。

免疫熒光 IgG、IgA、IgM、C3、C1q均陰性。磷脂酶A2受體(PLA2R)染色陰性。

電鏡 觀察1個(gè)腎小球。腎小球節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，系膜細(xì)胞1～2個(gè)，基膜樣物質(zhì)增多，系膜區(qū)未見電子致密物沉積。腎小球毛細(xì)血管袢開放好，基膜增厚，約760～1 350 nm，基膜內(nèi)見較多膜樣結(jié)構(gòu)，直徑約50～70 nm，個(gè)別直徑達(dá)100～160 nm，少數(shù)足細(xì)胞胞質(zhì)突入基膜(圖1B、C)，基膜內(nèi)皮下及上皮側(cè)未見電子致密物沉積。腎小球足細(xì)胞足突融合50%～60%，胞質(zhì)少量微絨毛化。

圖1 圖A：腎小球節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，毛細(xì)血管袢開放好、略僵硬(PAS，×400)；B、C：腎小球基膜內(nèi)較多膜樣結(jié)構(gòu)(↑)，偶見足細(xì)胞胞質(zhì)陷入基膜內(nèi)(↑)(EM)

病理診斷 足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球病(PIG)。予潑尼松20 mg/d治療。患者一般情況較好，無肉眼血尿，無腰痛、腹痛。出院后予雷公藤多苷(60 mg/d)和潑尼松(20 mg/d)維持治療，尿蛋白波動(dòng)于0.65～0.82 g/24h，腎功能正常，2013-05-29(腎活檢術(shù)后8月)復(fù)查尿蛋白定量0.73 g/24h，ANA 1∶128，肌酐69.0 μmol/L。

討 論

中年女性患者，有多系統(tǒng)損害和自身抗體陽性，臨床符合SLE，患者SSA、SSB陽性，但無口干、眼干癥狀，淚膜破裂時(shí)間及濾紙?jiān)囼?yàn)均正常，故不考慮合并干燥綜合征。腎臟損害輕，蛋白尿定量<1 g/24h，無血尿，腎功能正常。腎活檢組織學(xué)病變輕，腎小球節(jié)段輕度系膜增生，毛細(xì)血管袢稍僵硬，腎小管間質(zhì)輕度慢性病變； PASM-Masson染色腎小球基膜未見釘突和空泡化，Masson三色染色腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下和上皮側(cè)均未見嗜復(fù)紅物沉積。免疫熒光免疫球蛋白和補(bǔ)體染色均為陰性，PLA2R染色陰性，超微結(jié)構(gòu)腎小球基膜(GBM)內(nèi)有質(zhì)膜樣結(jié)構(gòu)，個(gè)別足細(xì)胞胞質(zhì)陷入GBM內(nèi)。因此診斷考慮PIG，這是國(guó)內(nèi)首次報(bào)道這一病理改變。

足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球病 PIG，又稱足細(xì)胞陷入絲球體病，是一類少見的特殊的腎小球形態(tài)學(xué)改變，表現(xiàn)為足細(xì)胞胞質(zhì)陷入GBM或GBM內(nèi)具有質(zhì)膜結(jié)構(gòu)，日本報(bào)道較多。1992年，Sato等[1]報(bào)道了5 例病例，腎活檢標(biāo)本經(jīng)電鏡觀察發(fā)現(xiàn)GBM中有足細(xì)胞胞質(zhì)陷入以及微球體或微導(dǎo)管結(jié)構(gòu)，2008年，日本學(xué)者進(jìn)行了一系列個(gè)案報(bào)道[2-7]，并提出這是一種新的腎小球疾病。

PIG的基礎(chǔ)疾病及臨床表現(xiàn) Joh等[8]總結(jié)25例日本PIG患者，年齡20～69歲，女性19例，男性6例，提示女性更多見。25例患者有不同程度的蛋白尿(6例尿蛋白定量<1.0 g/24h；13例1.0～2.9 g/24h；6例>3.0 g/24h)，其中15例患者12個(gè)月內(nèi)蛋白尿緩解，而5例患者隨訪期間蛋白尿仍>1.0 g/24h。3例患者見鏡下血尿，7例患者存在高血壓，21例患者腎功能正常，4例腎功能不全且均伴有高血壓。22例患者明確存在基礎(chǔ)疾病，主要是自身免疫性疾病，其中SLE 12例(3例合并腎盂積水、1例合并大動(dòng)脈炎)，干燥綜合征1例，SLE合并干燥綜合征2例，干燥綜合征合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1例，混合性結(jié)締組織病(MCTD)1例，3例未明確說明存在的基礎(chǔ)疾病。由此可見，PIG常見于自身免疫性疾病，以SLE較為常見。除自身免疫性疾病外，還可見于甲狀腺炎、乙肝病毒感染、成熟畸胎瘤、腫瘤溶解綜合征、膀胱輸尿管反流相關(guān)雙側(cè)腎盂積水合并巴塞多病。此外，也有合并多發(fā)性骨髓瘤的病例報(bào)道[9]。報(bào)道的PIG病例臨床癥狀輕重不一，而與PIG合并存在的疾病亦多種多樣，和自身免疫性疾病合并存在的報(bào)道較多，但是與上述疾病之間的具體關(guān)系尚未可知。本例為中年女性，合并SLE，但臨床表現(xiàn)輕，僅少量蛋白尿，無血尿，腎功能正常。

PIG的病理改變 Joh等[8]對(duì)25例患者光鏡組織學(xué)進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)腎小球膜性病變4例，局灶節(jié)段性腎小球硬化伴有GBM內(nèi)空泡4例，LN-Ⅰ型1例，LN-Ⅱ型4例，LN-Ⅴ型7例，其他組織學(xué)改變還有腎小球輕微病變、膜增生性腎炎Ⅲ型。免疫熒光染色7例患者為全陰性，其中包括5例自身免疫性疾病，6例僅IgG腎小球沉積，1例僅IgM腎小球沉積，11例有多種免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積。自身免疫性疾病和非自身免疫性疾病免疫病理改變無明顯差別，GBM內(nèi)的微球體或微管結(jié)構(gòu)免疫球蛋白既可陽性，也可陰性。電鏡下觀察病變有兩類，1類為原發(fā)性足細(xì)胞胞漿內(nèi)陷，另1類為GBM內(nèi)的超微結(jié)構(gòu)，包括微球體和微管，25例患者中4例有原發(fā)性足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)陷，24例GBM內(nèi)見微球體，14例GBM內(nèi)見微管，24例患者可見GBM特別是致密層增厚。因此PIG多數(shù)有基礎(chǔ)病變，但也有部分僅表現(xiàn)輕微病變，光鏡下常無特異性的改變，即使觀察GBM空泡，也很難與膜性病變進(jìn)行區(qū)分，電鏡是確診該病的唯一手段。本例患者腎活檢組織學(xué)病變輕，免疫熒光陰性，電鏡觀察發(fā)現(xiàn)GBM內(nèi)有質(zhì)膜結(jié)構(gòu)，個(gè)別足細(xì)胞胞陷入GBM內(nèi)，系膜區(qū)、內(nèi)皮下、上皮側(cè)及基膜內(nèi)均未見電子致密物沉積。

PIG膜結(jié)構(gòu)來源 根據(jù)電鏡觀察把PIG超微結(jié)構(gòu)改變分為兩類，一類是原發(fā)性足細(xì)胞胞漿內(nèi)陷，另一類是GBM內(nèi)超微結(jié)構(gòu)，包括微球體和微管樣結(jié)構(gòu)，類似足細(xì)胞微絨毛化的胞質(zhì)突入到GBM內(nèi)，前者在光鏡下可觀察到釘突樣結(jié)構(gòu)，后者則對(duì)應(yīng)表現(xiàn)為GBM內(nèi)空泡樣結(jié)構(gòu)。因此有人把足細(xì)胞內(nèi)陷性腎小球分為3種亞型，A型為單純足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)陷，B型為足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)陷合并GBM內(nèi)超微結(jié)構(gòu)，C型為單純GBM內(nèi)超微結(jié)構(gòu)[8]。但實(shí)際上有時(shí)很難區(qū)分。按此分析，本例為B型，即足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)陷合并GBM內(nèi)超微結(jié)構(gòu)。

GBM內(nèi)還存在一類細(xì)胞外球狀微粒，需要和PIG的超微結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒別。1973年，Burkholder等[10]在1 400多例腎活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)有55例GBM中存在細(xì)胞外球狀微粒(SMPs)，直徑約50～58 nm，呈緊密聚集，通常局限性分布于疏松的GBM外疏松層，而PIG的超微結(jié)構(gòu)分布更加彌漫，排列較為疏松，形態(tài)多樣，膜樣結(jié)構(gòu)直徑較大，約60～90 nm。

PIG發(fā)病機(jī)制 目前，PIG的發(fā)病機(jī)制還不清楚，Nakajima等[11]用免疫電鏡對(duì)各種腎小球疾病的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)包括微球體和纖維狀結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外結(jié)構(gòu)的膜上分布的是一些補(bǔ)體或補(bǔ)體片段如C1s、C3d和 C9。Higlais等[12]運(yùn)用免疫組織化學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)GBM內(nèi)的圓形顆粒和條紋狀膜樣結(jié)構(gòu)表達(dá)膜攻擊復(fù)合物C5b9，因此推測(cè)PIG與足細(xì)胞上特殊的補(bǔ)體活化有關(guān)。

由于PIG通常與其他疾病合并存在，是否為一種獨(dú)立的腎小球疾病尚有待商榷，與自身免疫性疾病存在何種關(guān)系，以及有無特殊的病理生理機(jī)制，目前仍不清楚，或許在以前的電鏡觀察中遺漏了對(duì)該類病變的觀察，因此在今后的病理觀察中需要注意收集此類病變，以供進(jìn)一步的研究。

1 Sato H,Saito T,Yoshinaga K.Intramembranous fine depositdisease associated with collagen disorder:a new morphologicalentity? Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol,1992,420(5):447-451.

2 Fujigaki Y,Muranaka Y,Sakakima M,et al.Analysis of intra-GBM microstructures in a SLE case with glomerulopathy associated with podocytic infolding.Clin Exp Nephrol,2008,12(6):432-439.

3 Koike K,Utsunomiya Y,Ito Y,et al.A case of glomerulopathy showing podocytigin asc infoldinsociation with Sjo¨gren’s syndrome and primary biliarycirrhosis.Clin Exp Nephrol,2008,12(6):489-493.

4 Kitazawa K,Joh K,Akizawa T.A case of lupus nephritis coexisting with podocytic infolding associated with Takayasu’s arteritis.Clin Exp Nephrol,2008,12(6):462-466.

5 Yoshimura K,Joh K,Kitamura H,et al.A case report of glomerulopathy-associated podocytic infolding in a patient with tumor lysis syndrome.Clin Exp Nephrol,2008,12(6):522-526.

6 Masuda Y,Mii A,Shimizu A,et al.Invagination and infolding of podocytes in glomerular basementmembrane in the cases of primary membranous nephropathy.Clin Exp Nephrol,2008,12(6):440-449.

7 Nomura S,Inoue-Kiyohara M,Oosugi K,et al.Unusual glomerulopathy with aggregated subepithelial microspheric particles resembling membranous nephropathy:a variant of glomerulopathy associated with podocytic infolding? Clin Exp Nephrol,2008,12(6):513-517.

8 Joh K,Taguchi T,Shigematsu H,et al.Proposal of podocytic infolding glomerulopathy as a new diseaseentity:a review of 25 cases from nationwide research in Japan.Clin Exp Nephrol,2008,12(6):421-431.

9 Harada M,Kamijo Y,Ehara T,et al.A case of podocytic infolding glomerulopathy with multiple myeloma.BMC Nephrol,2014,15:32.

10 Burkholder PM,Hyman LR,Barber TA.Extracellular cluster of spherical microparticle in glomeruli in human renal glomerular disease.Lab Invest,1973,28(4):415-425.

11 Nakajima M,Hewitson TD,Mathews DC,et al.Localization of complement components in association with glomerular extracellular particles in various renal diseases.Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol,1991,419(4):267-272.

12 Hinglais N,Kazatchkine MD,Bhakdi S,et al.Immunohistochemical study of the C5b-9 complex of complement in human kidneys.Kidney Int,1986,30(3):399-410.

(本文編輯 莫 非 凡 心)

Podocyte invagination glomerular disease

XUFeng,ZHUXiaodong,ZENGCaihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneydiseases,Jinlinghospital,NanjingUniversitySchoolofMedcine，Nanjing210016,China

A 57-year-old woman with systemic lupus erythematosus (SLE) presented a mild proteinuria. A renal biopsy showed mild proliferative lesion, and electron microscopy revealed that microtubular structures or microspheres which derived from podocytes was present in the GBM. The final diagnosis was podocytic infolding glomerulopathy.

Podocytic infolding glomerulopathy systemic lupus erythematosus podocyte electron microscopy renal biopsy

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-06-06