周玉超 綜述 俞雨生 審校

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·腹膜透析·

腹膜透析患者蛋白質(zhì)能量消耗的病因和治療對策

周玉超 綜述 俞雨生 審校

蛋白質(zhì)能量消耗(PEW)是由國際腎臟營養(yǎng)和代謝學(xué)會(huì)(ISRNM)提出的一個(gè)新概念，指的是慢性腎臟病(CKD)中發(fā)生的各種營養(yǎng)和代謝異常與CKD患者不良預(yù)后密切相關(guān)。導(dǎo)致PEW的病因是多方面的，除因食欲下降、飲食限制所致的營養(yǎng)不良外，微炎癥狀態(tài)、酸中毒、內(nèi)分泌激素紊亂等所致的蛋白質(zhì)消耗有著更重要的影響。腹膜透析(PD)患者PEW有其自身的特點(diǎn)。針對PEW的病因提出了各種治療對策，包括補(bǔ)充營養(yǎng)、新型透析液、生長激素、雄激素、運(yùn)動(dòng)及一些新的治療藥物?，F(xiàn)就PD患者PEW的病因及治療對策作一綜述。

慢性腎臟病 蛋白質(zhì)能量消耗 腹膜透析

慢性腎臟病(CKD)患者蛋白質(zhì)能量消耗(PEW)的原因

人體的蛋白質(zhì)和能量儲(chǔ)備取決于新陳代謝的同化作用與異化作用。當(dāng)同化作用大于異化作用時(shí)，人體的蛋白質(zhì)和能量儲(chǔ)備增加，反之則會(huì)減少。CKD患者的PEW是由于體內(nèi)異化作用大于同化作用所致。

營養(yǎng)素?cái)z入不足和丟失 CKD患者PEW最常見的原因是蛋白質(zhì)和能量攝入不足。在CKD一體化治療中，常通過限制蛋白質(zhì)的攝入減輕殘余腎的負(fù)荷，隨之會(huì)帶來營養(yǎng)不良的問題。隨著腎功能的惡化，蛋白質(zhì)和熱量攝入進(jìn)一步下降，最終導(dǎo)致體重、脂肪量、血清白蛋白(Alb)、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平的下降。終末期腎病(ESRD)患者進(jìn)入透析時(shí)的營養(yǎng)狀態(tài)與其預(yù)后有密切關(guān)系[1]，推遲進(jìn)入透析越久、營養(yǎng)狀態(tài)越差的患者預(yù)后較差。厭食癥是飲食攝入不足的重要原因，ESRD患者中厭食癥的發(fā)生率35%～50%[2]，原因包括毒素蓄積、透析引起不適、全身炎癥狀態(tài)、酸中毒及心血管疾病(CVD)等。還可繼發(fā)于各種胃腸道并發(fā)癥、精神抑郁、經(jīng)濟(jì)困難等。PD患者透析液灌入后的飽脹感及透析液中葡萄糖的吸收也會(huì)影響食欲[3]。此外，透析中丟失大量營養(yǎng)物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、氨基酸、多肽、血液、維生素、微量元素等，進(jìn)一步增加發(fā)生PEW的風(fēng)險(xiǎn)。

分解代謝增強(qiáng) 能量消耗、蛋白質(zhì)分解和氧化等分解代謝增強(qiáng)是PEW的重要環(huán)節(jié)。CKD患者存在各種促分解代謝因素，如代謝性酸中毒、炎癥狀態(tài)、內(nèi)分泌激素紊亂等。

CKD靜息能量消耗(REE)增加 生理狀態(tài)下，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)能量攝入減少時(shí)，機(jī)體調(diào)節(jié)降低REE，避免蛋白質(zhì)分解供能，而CKD時(shí)體內(nèi)持續(xù)炎癥狀態(tài)使REE無法正常調(diào)節(jié)[4]，蛋白質(zhì)分解供能增加，導(dǎo)致PEW。Wang等[5]將PD患者按REE水平分為3組，比較各組間PEW的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)REE最高組PEW的發(fā)生率更高，而單純提高熱量攝入并不能從根本上代償REE的升高。

代謝性酸中毒 酸中毒激活泛素-蛋白酶系統(tǒng)，促進(jìn)蛋白質(zhì)分解；促進(jìn)體內(nèi)必需氨基酸的氧化，使血漿中必需支鏈氨基酸水平下降；誘導(dǎo)腎上腺糖皮質(zhì)激素的生成，影響胰島素/胰島素樣生長因子1(Insulin/IGF-1)信號途徑而導(dǎo)致胰島素抵抗[6]?？诜妓釟潲}糾正酸中毒可改善營養(yǎng)狀態(tài)。一項(xiàng)納入134例CKD 4期患者的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)表明，碳酸氫根24 mmol/L組與20 mmol/L組相比，其蛋白質(zhì)能量攝入量、上臂肌圍和Alb水平均得到改善，而CKD的進(jìn)展則延緩了2年以上[7]。PD患者中的代謝研究表明，糾正酸中毒后，雖然凈蛋白合成未見明顯變化，但肌肉蛋白質(zhì)分解減少[8]。因此PD患者血漿碳酸氫根應(yīng)穩(wěn)定在>22 mmol/L。

微炎癥狀態(tài) CKD患者處于持續(xù)微炎癥狀態(tài)，炎癥因子水平升高常伴隨著肌肉組織的消耗。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，注射腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素1(IL-1)、IL-6等促炎因子可促進(jìn)肌肉蛋白分解，導(dǎo)致肌肉萎縮[9]。促炎因子通過直接或間接抑制Insulin/IGF-1信號途徑使骨骼肌發(fā)生胰島素抵抗。還可抑制Alb合成，促進(jìn)其分解，導(dǎo)致Alb降低。此外，炎癥因子還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致厭食。持續(xù)炎癥狀態(tài)還可使REE增加。

內(nèi)分泌激素紊亂 CKD對內(nèi)分泌激素的分泌、合成及作用產(chǎn)生影響。胰島素/胰島素樣生長因子1與肌細(xì)胞表面受體結(jié)合，激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，防止肌肉組織蛋白質(zhì)流失。胰島素缺乏和胰島素抵抗導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解增加。胰島素基因敲除動(dòng)物的肌肉蛋白質(zhì)分解顯著增加[10]。1型糖尿病患者胰島素缺乏可導(dǎo)致負(fù)氮平衡及高氨基酸血癥，胰島素可逆轉(zhuǎn)上述代謝異常。尿毒癥影響胰島素的正常生理功能，導(dǎo)致胰島素抵抗和高胰島素血癥，而血液透析(HD)可改善這一狀態(tài)。酸中毒誘導(dǎo)腎上腺糖皮質(zhì)激素的生成，誘導(dǎo)肌肉組織發(fā)生胰島素抵抗。CKD時(shí)催乳素蓄積，抑制促性腺激素的釋放，造成睪酮減低[11]。睪酮是一種促進(jìn)肌肉蛋白合成的激素，其可誘導(dǎo)肌纖維母細(xì)胞分化，提高骨骼肌對氨基酸的再利用，誘導(dǎo)肌細(xì)胞胰島素樣生長因子1 mRNA的表達(dá)，誘導(dǎo)間充質(zhì)多能干細(xì)胞向肌細(xì)胞分化，同時(shí)抑制肌細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)CKD 2～4期患者睪酮水平下降是影響肌肉量(利用生物電阻抗技術(shù)測量)和肌肉力量(利用握力計(jì)測量)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。

PD與PEW

PD的某些自身特點(diǎn)會(huì)誘發(fā)或加重PEW。

PD液灌入后的飽脹感及透析液中葡萄糖的吸收影響食欲 2003年Wright等[3]一項(xiàng)前瞻性研究通過饑餓感和飽脹感評分，比較了PD患者與對照組食欲的差異。PD患者餐前饑餓感評分明顯低于對照組，而餐后飽脹感評分下降速率明顯較對照組慢。PD患者失去了饑餓和飽脹的正常變化規(guī)律。Stompór等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者胃排空延遲。

PD丟失更多蛋白質(zhì) PD患者每日自透析液中丟失的蛋白質(zhì)可達(dá)10.5g，主要是白蛋白，發(fā)生腹膜炎時(shí)更為嚴(yán)重。蛋白質(zhì)丟失是導(dǎo)致PD患者低蛋白血癥，進(jìn)而發(fā)生PEW的重要原因。

CVD并發(fā)癥 持續(xù)不臥床腹膜透析(CAPD)時(shí)腹腔內(nèi)長期持續(xù)存留2L左右透析液，使患者持續(xù)處于相對的容量超負(fù)荷狀態(tài)，使血壓難以控制，心肌肥厚、CVD發(fā)生率增加。Lai等[14]比較PD與HD患者血壓、心臟超聲、胸片、炎癥指標(biāo)及全段甲狀旁腺激素(iPTH)發(fā)現(xiàn)PD患者左室重疊指數(shù)(LVMI)高于HD患者，隨著殘余腎功能(RRF)的下降、腹膜超濾功能的衰竭，容量超負(fù)荷問題更為突出。此外含葡萄糖的透析液帶來高糖負(fù)荷，加重胰島素抵抗，升高血脂，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，促進(jìn)CVD和 PEW的發(fā)生。

非生物相容性透析液 目前普遍使用的PD液pH值為5.0～5.8，葡萄糖濃度遠(yuǎn)高于人體正常血糖范圍。其生物相容性差，對腹膜造成刺激，導(dǎo)致持續(xù)微炎癥反應(yīng)。Hassan等[15]的研究納入43例穩(wěn)定透析的PD患者，觀察透析液葡萄糖負(fù)荷指數(shù)(PGLI)對糖化血紅蛋白、容量負(fù)荷及炎癥指標(biāo)[高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP、IL-6]的影響，PGLI>3 g/(kg·d)組炎癥指標(biāo)均明顯高于PGLI<3 g/(kg·d)組。2013年塞爾維亞的一項(xiàng)研究比較了常規(guī)透析液與新型PD液[低葡萄糖降解產(chǎn)物(GDPs)、低鈣、pH更接近中性]對患者生存率、技術(shù)生存率、炎癥指標(biāo)、營養(yǎng)指標(biāo)等的影響，平均隨訪2.5年，新型PD液組hs-CRP水平降低，上臂圍、上臂肌圍、主觀綜合性營養(yǎng)評估(SGA)等營養(yǎng)指標(biāo)優(yōu)于常規(guī)PD液組[16]。

腸道功能不良與腸道細(xì)菌過度增殖 Aguilera等[17]研究表明大部分PD患者存在消化功能不良(吸收不良、消化不良、胰腺功能不良、蛋白丟失性腸病等)。腸道細(xì)菌過度增殖綜合征(BBOS)是尿毒癥常見的感染性并發(fā)癥之一，BBOS影響胃腸道功能，腸道細(xì)菌感染產(chǎn)生的炎癥因子因RRF減退在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致持續(xù)炎癥狀態(tài)[18]。

PD患者PEW發(fā)生率與患者的年齡、進(jìn)入PD時(shí)的營養(yǎng)狀態(tài)、PD治療時(shí)間及RRF相關(guān)。Young等[19]納入歐洲和北美6個(gè)PD中心224例患者的橫斷面研究顯示，進(jìn)入PD后平均2.5年，嚴(yán)重營養(yǎng)不良發(fā)生率達(dá)8%，18例嚴(yán)重營養(yǎng)不良患者中，有9例來自同一PD中心(Karolinska)，這9例患者是所有患者中年齡最大，且在進(jìn)入透析前均給予了嚴(yán)格的低蛋白飲食。嚴(yán)重營養(yǎng)不良者RRF明顯低于其他患者。RRF隨PD時(shí)間延長而下降，PEW亦隨之加重，可能是PD時(shí)間與PEW相關(guān)的深層原因。而既往研究表明,HD患者進(jìn)入HD的時(shí)間似乎與PEW的嚴(yán)重程度無相關(guān)性。Zhang等[20]研究發(fā)現(xiàn),腹膜肌酐清除率與SGA負(fù)相關(guān)[20]，應(yīng)注意保護(hù)RRF而非一味提高腹膜肌酐清除率，ADEMEX研究也支持這一觀點(diǎn)。PD合并PEW患者的另一特點(diǎn)是高蛋白飲食不僅無法糾正機(jī)體營養(yǎng)狀況，反而加重腎臟負(fù)擔(dān)，損害RRF。KDOQI推薦PD患者蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)達(dá)到1.2～1.3 g/(kg·d)，幾乎是ESRD未透析患者的2倍，但這一觀點(diǎn)存在較大爭議。Kanno等[21]比較了高蛋白飲食[1.3 g/(kg·d)]與限制蛋白飲食[0.8 g/(kg·d)]兩組PD患者RRF和營養(yǎng)狀態(tài)，隨訪6個(gè)月，限制蛋白飲食組RRF下降速度慢于高蛋白飲食組(P<0.05)，而Alb水平、尿素清除指數(shù)(Kt/V)、肌酐清除率(CrCl)無明顯差異。de Mutsert等[22]研究了Alb與透析患者預(yù)后的關(guān)系，Alb每降低1 g/dl，PD患者死亡率增加38%。通過測量SGA、標(biāo)準(zhǔn)化蛋白氮呈現(xiàn)率(nPNA)和炎癥指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，Alb的下降與蛋白質(zhì)攝入無關(guān)，而主要受炎癥狀態(tài)影響?？梢姷鞍踪|(zhì)攝入不足并非PD患者PEW的首要因素，多數(shù)患者PEW是由一系列代謝異常所致。由于原發(fā)病影響及PD液生物不相容性，PD患者始終處于慢性炎癥狀態(tài)，臨床表現(xiàn)為營養(yǎng)不良(Malnutrition)、慢性炎癥狀態(tài)(Inflammation)及動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis)等。既往將這一現(xiàn)象稱為MIA綜合征，不同研究中對這一現(xiàn)象有不同的命名，如尿毒癥營養(yǎng)不良、尿毒癥惡病質(zhì)、營養(yǎng)不良-炎癥復(fù)合癥候群等。ISRNM將其統(tǒng)一稱為PEW。PD患者PEW的治療應(yīng)圍繞保護(hù)RRF、減輕系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)這一中心，從多個(gè)方面綜合治療。

PD-PEW的治療對策

合理的蛋白質(zhì)攝入 如前文所述，PD患者適當(dāng)限制蛋白質(zhì)攝入有利于保護(hù)RRF，并不增加營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)。多數(shù)研究認(rèn)為0.6～0.8 g/(kg·d)的蛋白質(zhì)攝入量是安全的，而低蛋白飲食聯(lián)合α酮酸可保護(hù)RRF。

氨基酸PD液 Tjiong等[23]研究認(rèn)為對于無法通過飲食攝入足夠熱量和蛋白質(zhì)的PD患者，利用氨基酸/葡萄糖混合透析液進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)，短期內(nèi)可改善蛋白質(zhì)代謝。而在長期隨機(jī)對照研究(RCT)中，氨基酸透析液并未顯示出確切療效，卻可能引起尿素氮水平升高、酸中毒、無菌性腹膜炎等。

提高PD液生物相容性 通過改變PD液的緩沖劑、滲透劑及改進(jìn)滅菌技術(shù)使透析液pH值更接近中性、減少GDPs、內(nèi)毒素等以提高其生物相容性。生物相容性更好的PD液可保護(hù)腹膜功能、降低全身炎癥反應(yīng)并改善營養(yǎng)指標(biāo)(上臂圍、上臂肌圍、SGA等)[16]。但也有研究認(rèn)為PD液生物相容性并非PEW的獨(dú)立影響因素[24]。其對長期預(yù)后的影響仍有待更大樣本的研究。

生長激素 生長激素可促進(jìn)合成作用、改善生化指標(biāo)、提高干體重。在一項(xiàng)大型多中心RCT中，伴低蛋白血癥的HD患者應(yīng)用重組人生長激素治療后，hs-CRP和同型半胱氨酸顯著下降，高密度脂蛋白膽固醇和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平明顯升高[25]。但該研究因?yàn)榧{入研究對象過于緩慢而提前終止。生長激素治療PEW仍需進(jìn)一步研究。

促蛋白合成類固醇激素 促蛋白合成類固醇激素主要是指雄激素。使用超生理劑量的睪酮可增加體重、增強(qiáng)肌肉力量。HD患者使用癸酸諾龍治療可使體重、體質(zhì)量指數(shù)、皮褶厚度、上臂肌圍及血漿中總蛋白、前白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平升高。而由于其促男性化作用，女性患者往往無法耐受大劑量用藥(100 mg/周)。癸酸諾龍可導(dǎo)致女性患者心肌病、肝癌發(fā)生率升高，高密度脂蛋白膽固醇下降、高凝傾向、月經(jīng)紊亂、出現(xiàn)男性化體征及多毛癥；男性患者睪丸萎縮、不育，甚至猝死。因此，此類藥物療程一般不能超過6個(gè)月。

運(yùn)動(dòng) 運(yùn)動(dòng)可提高肌肉組織胰島素生長因子I的水平，促進(jìn)肌纖維再生所需前體細(xì)胞功能[26]。ESRD患者研究表明抗阻力訓(xùn)練可使干體重略微增加，肌肉結(jié)構(gòu)略微改善(僅能通過精確的MRI或CT檢測手段發(fā)現(xiàn))。但一項(xiàng)RCT研究表明，在營養(yǎng)補(bǔ)充基礎(chǔ)上進(jìn)行6個(gè)月抗阻訓(xùn)練并未使?fàn)I養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)一步改善[27]。迄今，理論上運(yùn)動(dòng)所能取得的益處，如肌肉量的提升，肌肉力量的增強(qiáng)，身體機(jī)能的改善等，在ESRD患者中尚未獲得證據(jù)支持。對此可能的原因包括：評估身體組成方法的局限性、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和(或)持續(xù)時(shí)間不足及對CKD-PEW患者代謝和身體組分異常的認(rèn)識不夠充分。

CKD-PEW的新療法

促食欲藥物 能刺激食欲的藥物包括：醋酸甲地孕酮、卓那比醇、賽庚啶、褪黑激素、沙利度胺及胃饑餓素等。醋酸甲地孕酮可促進(jìn)老年男性患者食欲和體重，這一療效歸功于其對IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的影響[28]。但該藥可能導(dǎo)致性功能減退、陽痿及血栓風(fēng)險(xiǎn)增加。HD患者醋酸甲地孕酮治療能促進(jìn)食欲并使Alb和體重小幅度上升[29]，但該類藥物能否作為CKD或透析患者營養(yǎng)治療的輔助手段仍需要大型前瞻性研究。胃饑餓素是一種主要由胃產(chǎn)生，能促進(jìn)食欲的多肽。皮下注射胃饑餓素可改善食欲。胃饑餓素還有抑制交感神經(jīng)活性及炎癥反應(yīng)，改善左心室功能及運(yùn)動(dòng)能力等作用。對于厭食癥的ESRD患者，胃饑餓素是一種很好的藥物。

抗炎癥治療 包括間接和直接抗炎癥治療。間接抗炎癥治療包括運(yùn)動(dòng)、抗氧化和(或)生物生態(tài)學(xué)方法，直接抗炎癥治療包括抗細(xì)胞因子靶向治療。運(yùn)動(dòng)能減輕炎癥狀態(tài)。CKD小鼠模型中，肌肉生長抑素抗體能抑制IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子，防止肌肉萎縮[30]?？寡趸癄I養(yǎng)素(如長鏈ω-3脂肪酸、維生素D3)具有與他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ)激動(dòng)劑相似的抗炎作用，但能否改善營養(yǎng)狀態(tài)有待證實(shí)。兒茶素(源自綠茶提取物)、白藜蘆醇、姜黃素及石榴汁等物質(zhì)也具有潛在抗炎癥作用。己酮可可堿是一種具有抗炎癥作用的藥物，其與復(fù)方氨基酸聯(lián)用可減少蛋白質(zhì)分解，促進(jìn)蛋白合成[31]。依那西普是一種TNF-α受體拮抗劑。在HD患者中進(jìn)行的一項(xiàng)為期超過44周的臨床試驗(yàn)中，依那西普組Alb和前白蛋白水平升高，但對IL-6和CRP的水平無顯著影響[32]。HD患者使用IL-1受體拮抗劑治療4周，CRP和IL-6水平明顯改善，同時(shí)Alb、前白蛋白及干體重也呈升高趨勢[33]。上述這些研究均存在一定的設(shè)計(jì)缺陷，需要進(jìn)行更大樣本的研究以檢驗(yàn)抗細(xì)胞因子治療的有效性和安全性。

生理狀態(tài)下，攝入充足的營養(yǎng)素，促合成因素(如胰島素、雄激素、生長因子)多于促分解因素(兒茶酚胺)是決定蛋白質(zhì)合成的兩大要素。而CKD時(shí)營養(yǎng)素的攝入減少、丟失增加，同時(shí)促分解代謝因素占據(jù)主導(dǎo)，最終導(dǎo)致PEW。PD患者自身特點(diǎn)使其更易發(fā)生PEW，防止PD患者PEW的核心是保護(hù)RRF和減輕系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。選用新型PD液可改善容量負(fù)荷、微炎癥狀態(tài)等。通過藥物(如重組人生長激素或雄激素)或非藥物(如運(yùn)動(dòng)、具有抗炎癥作用的營養(yǎng)素)方法促進(jìn)患者體內(nèi)的合成作用信號途徑是很有前景的治療方法。

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(本文編輯 凡 心)

Treatment of protein-energy wasting in chronic kidney disease patients undergoing peritoneal dialysis

ZHOUYuchao,YUYusheng

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Protein-energy wasting (PEW) a term proposed by the International Society of Renal Nutrition and Metabolism (ISRNM),refers to the multiple nutritional and catabolic alterations that occur in chronic kidney disease (CKD) and is associated with morbidity and mortality. There are multiple factors related with PEW. Besides insufficient food intake (true under-nutrition) due to poor appetite and dietary restrictions,other factors such as inflammation,acidosis,endocrine disturbance are in charge of the more important problem. Because of unique dialysis mode,patients undergoing peritoneal dialysis have different characteristics of PEW. Multiple strategies are proposed to deal with PEW including nutrient supplement,modified PD dialysate,growth hormone,androgen,exercise and some new developed agents. This article reviews the etiology and treatment strategies of PEW in PD patients.

protein-energy wasting chronic kidney disease peritoneal dialysis

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-01-14