任貴生 綜述 黃湘華 審校

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·腎臟病臨床·

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)急性腎損傷的保護(hù)機(jī)制

任貴生 綜述 黃湘華 審校

急性腎損傷已經(jīng)成為一個(gè)公共健康問(wèn)題。盡管支持治療已經(jīng)取得巨大進(jìn)展，但是急性腎損傷的發(fā)病率和死亡率仍然很高。為提高腎臟有限的再生能力，已有研究利用不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷。這些研究均表明間充質(zhì)干細(xì)胞具有向受損組織細(xì)胞定向分化的能力，同時(shí)還具有旁分泌功能，其在修復(fù)急性損傷器官中有廣闊的應(yīng)用前景。本文將探討間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)腎臟組織再生的潛在機(jī)制及臨床研究進(jìn)展。

間充質(zhì)干細(xì)胞 急性腎損傷 機(jī)制

急性腎損傷(AKI)是由急性腎小管壞死或急性間質(zhì)性腎炎等原因?qū)е碌哪I功能在短時(shí)間內(nèi)急劇下降，可由腎毒性物質(zhì)或腎臟缺血等引起。AKI可導(dǎo)致高血鉀、代謝性酸中毒，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。隨著透析技術(shù)的進(jìn)步，極大改善了AKI患者的預(yù)后，但是目前仍然缺乏可有效減輕腎臟損傷和促進(jìn)腎臟修復(fù)的治療手段。在過(guò)去的數(shù)十年，有關(guān)干細(xì)胞的研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步?，F(xiàn)階段，造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)疾病已在臨床廣泛開展，并取得了令人滿意的效果。此外，不同種類的干細(xì)胞用來(lái)治療其他疾病的研究也已經(jīng)取得了大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)用于治療AKI。MSC治療AKI的研究已經(jīng)開展了很長(zhǎng)的時(shí)間，主要基于MSC對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究。在MSC治療AKI進(jìn)入臨床實(shí)踐之前，仍存在許多問(wèn)題需要解決，包括最佳的細(xì)胞類型、細(xì)胞來(lái)源、輸注時(shí)機(jī)與途徑的選擇及所需要的細(xì)胞數(shù)量等。雖然從動(dòng)物模型中得到的結(jié)果可能并不完全適用于臨床，但是對(duì)于干細(xì)胞治療而言，基礎(chǔ)研究非常重要。本文就干細(xì)胞治療對(duì)于損傷腎臟保護(hù)作用的潛在機(jī)制及其在AKI中可能的臨床應(yīng)用前景作一簡(jiǎn)述。

MSC的特性

MSC是骨髓造血龕的重要組成部分，約占骨髓細(xì)胞的0.01%。MSC是一種異質(zhì)性多能干細(xì)胞群體，可分化為中胚層來(lái)源的細(xì)胞，例如脂肪細(xì)胞，軟骨細(xì)胞及骨細(xì)胞。然而，無(wú)論是在體外還是在體內(nèi)，MSC能否轉(zhuǎn)分化為外胚層和內(nèi)胚層來(lái)源的組織特異性細(xì)胞仍存在爭(zhēng)議[1]。MSC最初是在骨髓細(xì)胞中得以鑒別，但也存在于其他組織中，包括外周血、結(jié)締組織、脂肪組織、骨骼肌、臍帶血及羊水。盡管組織來(lái)源的不同會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能的差異(表1)[2]，但是培養(yǎng)的人類MSC表達(dá)不同水平的CD105、CD73、CD44、CD90、CD271、CD166及Stro-1，而不表達(dá)CD14、CD11b、CD45等造血細(xì)胞表面標(biāo)記[3]。通過(guò)細(xì)胞間的聯(lián)系及在局部釋放特殊的細(xì)胞因子、趨化因子及生長(zhǎng)因子，MSC調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞的自我更新、成熟及向血管組分募集。目前，國(guó)際細(xì)胞治療協(xié)會(huì)(International Society for Cellular Therapy，ISCT)提出了MSC的最基本定義：(1)在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下呈貼壁生長(zhǎng)；(2)必須表達(dá)CD105、CD73和CD90，不表達(dá)CD45、CD32、CD14或CD11b、CD79α或CD19及HLA-DR表面標(biāo)記；(3)在體外可分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞或成軟骨細(xì)胞[4]。

表1 不同來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞的差異

最近的研究表明，包括腎臟在內(nèi)的多個(gè)器官中存在同時(shí)表達(dá)外周細(xì)胞標(biāo)記和MSC標(biāo)記的外周血管細(xì)胞[5]，這提示MSC在維持血管的穩(wěn)定性中發(fā)揮作用。MSC具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)活性，因此其在器官移植中有巨大的臨床應(yīng)用潛力[6]。事實(shí)上，無(wú)論是在體外還是在體內(nèi)條件下，通過(guò)細(xì)胞間的相互作用、釋放可溶性因子，MSC強(qiáng)烈抑制T細(xì)胞增殖。對(duì)B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞，MSC也表現(xiàn)出相似的抑制效果[6]。

MSC對(duì)AKI動(dòng)物模型的影響

MSC的腎臟保護(hù)作用主要有抗炎、促血管生成、動(dòng)員內(nèi)源性祖細(xì)胞、抗凋亡、抗纖維化、抗氧化及促進(jìn)細(xì)胞重編程等[7]。研究表明，在生理環(huán)境下，骨髓來(lái)源的干細(xì)胞可分化為腎臟的多種固有組分，包括腎小管上皮細(xì)胞、足細(xì)胞、系膜細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞[8,9]。基于MSC的再生能力、在骨髓龕中的生物學(xué)特性及在許多疾病中向受損組織的趨向運(yùn)動(dòng)，已經(jīng)通過(guò)AKI動(dòng)物模型來(lái)探討MSC的治療效應(yīng)[10]。有研究報(bào)道，輸入鼠源性骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞(BM-MSC)可減輕順鉑誘導(dǎo)的AKI大鼠的腎功能損害和腎小管損傷[11]。BM-MSC顯著提高了腎小管細(xì)胞中Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量，提示腎臟細(xì)胞增生是干細(xì)胞促進(jìn)腎臟修復(fù)的關(guān)鍵步驟[11]。將從人類骨髓中獲得的MSC應(yīng)用于順鉑誘導(dǎo)AKI的非肥胖糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷(NOD/SCID,no obesity diabetes/severe combined immunodeficient)小鼠中，結(jié)果提示在不引起不良反應(yīng)的前提下，5×105細(xì)胞/鼠是最為有效的注射劑量[12]。人源性BM-MSC抵達(dá)了受損的腎組織，雖然數(shù)量有限，但還是發(fā)揮了保護(hù)腎功能和腎小管完整性的作用，進(jìn)而延長(zhǎng)了小鼠的存活時(shí)間。除了維持微血管的完整性、改善腎組織的氧供外，人源性BM-MSC還可以促進(jìn)近端腎小管上皮細(xì)胞增生，抑制其凋亡[12]。

為了尋找實(shí)用性更強(qiáng)的用以修復(fù)腎損傷的MSC，對(duì)人類脂肪組織(hAD)來(lái)源的MSC進(jìn)行了深入研究。實(shí)驗(yàn)表明hAD-MSC的注入并未改善罹患AKI的NOD/SCID小鼠的腎功能[13]，反而增加了腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落及腎小管細(xì)胞的核碎裂和壞死。此外，對(duì)人類胚胎組織來(lái)源的干細(xì)胞也進(jìn)行了探索[14]，其中包括人類臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞(hCB-MSC)及人類羊水間充質(zhì)干細(xì)胞(hAF-MSC)。hCB-MSC與BM-MSC具有共同的形態(tài)特征、免疫表型和多向潛能，但hCB-MSC與基質(zhì)重建及血管新生相關(guān)的基因表達(dá)水平更高[15]。hCB-MSC注入以減輕NOD/SCID AKI小鼠腎功能損傷和腎小管損傷。與hBM-MSC相比，hCB-MSC顯著地延長(zhǎng)了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生存時(shí)間[16]。hAF-MSC是一種同時(shí)具備胚胎干細(xì)胞和成人干細(xì)胞特征的干細(xì)胞，具有很好的可塑性和擴(kuò)展性[17]。在順鉑誘導(dǎo)NOD/SCID AKI小鼠中注入hAF-MSC以改善腎功能并減輕腎小管損傷，其延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生存時(shí)間的效果與hBM-MSC相當(dāng)。上述研究結(jié)果表明，hBM-MSC、hCB-MSC和hAF-MSC均有成功應(yīng)用于人類AKI的前景，其中尤以hCB-MSC為佳。

MSC旁分泌在治療AKI中的作用

許多研究試圖更好地解釋干細(xì)胞治療促進(jìn)受損腎組織再生過(guò)程中可能的機(jī)制。小鼠來(lái)源的BM-MSC以短暫地進(jìn)入受損的腎組織，在缺血再灌注損傷模型中，通過(guò)產(chǎn)生抗凋亡因子、促有絲分裂因子及血管趨化因子，發(fā)揮保護(hù)腎功能和減輕腎小管損傷的作用[18]。在動(dòng)物模型中，BM-MSC下調(diào)了腎臟中白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和干擾素γ(IFN-γ)的表達(dá)，而上調(diào)了抗炎細(xì)胞因子[包括IL-10、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α(TGF-α)在內(nèi)的生長(zhǎng)因子及B淋巴細(xì)胞瘤2基因(Bcl-2)]的表達(dá)[18]。在順鉑誘導(dǎo)NOD/SCID AKI大鼠中重復(fù)注射BM-MSC的培養(yǎng)基可局限腎臟損傷，減少細(xì)胞凋亡并延長(zhǎng)動(dòng)物生存時(shí)間，有力地支持MSC通過(guò)局部的旁分泌發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[19]。體外，通過(guò)與順鉑損傷的近端腎小管上皮細(xì)胞一起培養(yǎng)并進(jìn)行物理分離，BM-MSC表現(xiàn)出了促有絲分裂和抗凋亡的作用，這也提示可溶性因子在MSC腎臟保護(hù)中發(fā)揮作用[11]。在順鉑誘導(dǎo)的AKI動(dòng)物模型中，胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)敲除削弱了BM-MSC對(duì)于大鼠腎功能和腎小管損傷的保護(hù)作用[11]。相似地，在缺血再灌注損傷模型中，將血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)沉默可減弱BM-MSC促進(jìn)腎功能恢復(fù)及延長(zhǎng)動(dòng)物生存時(shí)間的效果[20]。

在MSC的腎臟保護(hù)中，進(jìn)入受損組織的MSC數(shù)量并不多，提示MSC的保護(hù)作用可能與釋放可溶性因子有關(guān)。MSC來(lái)源的微囊泡和外質(zhì)體被認(rèn)為可介導(dǎo)細(xì)胞間交流，通過(guò)mRNA及microRNA介導(dǎo)與細(xì)胞活動(dòng)相關(guān)的功能蛋白和遺傳物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)[21]?；罨?xì)胞表面釋放的微囊泡相對(duì)較大(直徑100 nm～1 mm)，而作為小的膜片段，外質(zhì)體的直徑為30～90 nm[21]。最近有研究比較了少量的人類BM-MSC與同等量的BM-MSC所產(chǎn)生的微囊泡在甘油誘導(dǎo)AKI的大鼠中的效果。結(jié)果表明，兩者對(duì)受損的腎組織起相似的保護(hù)作用[22]。順鉑損傷的近端腎小管細(xì)胞的修復(fù)與BM-MSC釋放的IGF-1的營(yíng)養(yǎng)作用有關(guān)，同時(shí)還與外質(zhì)體介導(dǎo)的編碼IGF-1受體的mRNA的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，后者增加了腎小管細(xì)胞對(duì)于生長(zhǎng)因子的敏感性[23]。

MSC歸巢、生存及效能

雖然大量的研究證據(jù)證實(shí)了MSC以改善順鉑[12]、甘油[22]或缺血再灌注損傷[18]誘導(dǎo)的AKI模型中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的預(yù)后，但人們?nèi)匀粫?huì)質(zhì)疑MSC的遷移及其在受損組織中的低生存率會(huì)影響細(xì)胞移植的效果。MSC植入損傷部位的過(guò)程受很多受體的調(diào)控。在AKI腎組織中，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(SDF-1)表達(dá)上調(diào)，而SDF-1/CXCR4被認(rèn)為在MSC的植入中發(fā)揮關(guān)鍵的作用[24]。MSC表達(dá)CD44，CD44通過(guò)與透明質(zhì)酸(HA)的相互作用同樣發(fā)揮重要的作用，而在AKI時(shí)，HA表達(dá)顯著上調(diào)[25]。從CD44敲除的大鼠中分離出的BM-MSC喪失了遷移進(jìn)入受損腎組織的能力，同時(shí)無(wú)法促進(jìn)甘油誘導(dǎo)AKI大鼠的腎臟固有細(xì)胞形態(tài)及功能的恢復(fù)[26]。這有力支持了CD44/HA通路在MSC遷移中發(fā)揮作用。

目前人們正在研究新的方法來(lái)促使MSC遷移進(jìn)入受損組織，以及增強(qiáng)其在組織中生存和再生的能力。這些方法包括在細(xì)胞輸入體內(nèi)之前進(jìn)行生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、缺氧的預(yù)處理或基因修飾。研究表明，在缺血再灌注損傷動(dòng)物模型及順鉑誘導(dǎo)的AKI動(dòng)物模型中，促紅細(xì)胞生成素(EPO)的預(yù)處理可顯著增強(qiáng)MSC保護(hù)腎功能、抑制腎臟細(xì)胞凋亡的效能[25]。在順鉑誘導(dǎo)AKI的大鼠模型中，IGF-1的預(yù)處理可提高BM-MSC的運(yùn)動(dòng)能力及植入腎組織的能力，進(jìn)而增強(qiáng)其保護(hù)腎功能、減輕腎小管損傷的作用。這是由于IGF-1的預(yù)處理增加了細(xì)胞自身IGF-1的產(chǎn)生，增加了細(xì)胞表面CXCR4的表達(dá)，而后者在BM-MSC的遷移中起重要作用，并降低了BM-MSC對(duì)氧化損傷的易感性[27]。另一種生長(zhǎng)因子，膠質(zhì)細(xì)胞系來(lái)源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)已經(jīng)被證實(shí)可抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的腎組織來(lái)源的MSC的凋亡[28]。GDNF的預(yù)處理可顯著提高h(yuǎn)AFS細(xì)胞植入AKI大鼠腎組織的能力，進(jìn)而增強(qiáng)其旁分泌活性及保護(hù)腎臟的能力。這可能與GDNF促進(jìn)培養(yǎng)的hAFS細(xì)胞表面表達(dá)更高水平的CD44、CXCR4和CX3CR1，進(jìn)而生成IL-6、VEGF和SDF-1有關(guān)[29]。新近通過(guò)編碼歸巢受體，如CXCR4或VLA-4亞單元的逆轉(zhuǎn)錄病毒來(lái)對(duì)MSC進(jìn)行基因修飾，以增強(qiáng)MSC的遷移活性[30]?；蛐揎椏墒谷祟惻咛SC產(chǎn)生的VEGF升高四倍，進(jìn)而增強(qiáng)其對(duì)順鉑誘導(dǎo)AKI動(dòng)物模型的腎臟保護(hù)作用[31]。此外，與未處理過(guò)的細(xì)胞相比，過(guò)表達(dá)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)的hCB-MSC對(duì)缺血再灌注損傷的AKI動(dòng)物模型具有更好的治療效果[32]。

MSC治療腎臟疾病的臨床研究現(xiàn)狀

現(xiàn)階段，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)了近60項(xiàng)基于MSC的臨床試驗(yàn)，主要包括MSC應(yīng)用于造血干細(xì)胞移植、修復(fù)組織損傷、治療自身免疫性疾病及作為基因治療的載體。其中，MSC治療克羅恩病、移植物抗宿主病已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。雖然實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明與傳統(tǒng)的治療方法相比，MSC可通過(guò)不同的途徑更好地促進(jìn)受損腎臟的修復(fù)，但是在腎臟疾病中，有關(guān)MSC實(shí)驗(yàn)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化依然有限。

Tan等[33]的研究表明，在ABO血型相符、交叉配血陰性的活體供腎移植中，與傳統(tǒng)的抗IL-2受體抗體誘導(dǎo)療法相比，自體BM-MSC的應(yīng)用顯著降低了經(jīng)腎活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，更快地促進(jìn)移植腎腎功能的恢復(fù)，同時(shí)明顯減少了機(jī)會(huì)性感染。這是該領(lǐng)域全球第一個(gè)大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。Vanikar等[34]的研究則發(fā)現(xiàn)，在18個(gè)月的隨訪中，對(duì)于活體供腎移植，與單用免疫抑制劑相比，供者來(lái)源的hAD-MSC聯(lián)合免疫抑制劑提高了移植腎的生存率。一項(xiàng)正在進(jìn)行中的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT00733876)試圖探討逐漸增加異基因MSC的劑量應(yīng)用于具有高度術(shù)后AKI風(fēng)險(xiǎn)的開放性心臟手術(shù)患者的安全性和效能。初步的數(shù)據(jù)表明截止術(shù)后16個(gè)月，MSC的干預(yù)很好地保護(hù)了患者的腎功能，同時(shí)無(wú)一例患者需要血液透析，而對(duì)照組中有20%的患者發(fā)生了AKI。此外，MSC的干預(yù)可顯著降低患者的平均住院日及再次入院率。在該試驗(yàn)中，目前尚未觀察到與異基因MSC輸注相關(guān)的不良反應(yīng)，表明這種新型治療方法應(yīng)當(dāng)是安全的[35]。

小結(jié)：大量的研究表明MSC在多種AKI動(dòng)物模型中起保護(hù)作用。除了在受損部位的轉(zhuǎn)分化外，MSC的旁分泌在腎臟的保護(hù)中也發(fā)揮著重要的作用。通過(guò)細(xì)胞因子等的預(yù)處理或基因修飾，MSC的歸巢、生存及效能將獲得增強(qiáng)，進(jìn)而更好地發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。然而，MSC的基礎(chǔ)研究向臨床的轉(zhuǎn)化目前還停留在1期臨床試驗(yàn)階段，MSC應(yīng)用于腎臟疾病的確切效果還需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)與臨床研究加以證實(shí)。

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(本文編輯 莫 非 凡 心)

The protection effect of mesenchymal stem cells in acute kidney injury

RENGuisheng,HUANGXianghua

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nnajing210016,China

Acute kidney injury has now been a public health issue.Although great progress has taken place in the field of supportive treatment,the mortality and morbidity remain practically high level.To enhance the restricted regeneration capacity of kidney,some researches have attempted to apply mesenchymal stem cells of separate sources to treat acute kidney injury.These researches all manifest mesenchymal stem cells possess the ability of directional differentiation to damaged tissue cells and paracrine,which suggests promising prospect of repairing organs with acute damage.In this review,we are going to discuss the potential mechanism of mesenchymal stem cells promoting the regeneration of kidney tissue and their clinical applications.

mesenchymal stem cells acute kidney injury mechanism

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2014-08-11