周 巖 周玉超 劉志紅 程 震

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·臨床集錦·

雙腎多發(fā)結(jié)石、高草酸尿癥、腎功能不全

周 巖 周玉超 劉志紅 程 震

12歲男性，因“多發(fā)腎結(jié)石6年，血清肌酐升高8月，加重1月余”入院?；颊吲R床表現(xiàn)雙腎多發(fā)結(jié)石，緩慢進(jìn)展至慢性腎功能不全；結(jié)石成分分析為“一水草酸鈣”，其父親患有腎結(jié)石。結(jié)合臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查、GRHPR基因分析診斷為原發(fā)性高草酸尿癥2型，高草酸尿癥導(dǎo)致腎損害。

高草酸尿癥 腎結(jié)石 基因診斷

病例摘要

12歲男性，因“多發(fā)腎結(jié)石6年余，血清肌酐(SCr)升高8月，加重1月余” 于2014-10-16入院。

現(xiàn)病史 患者2008年5月出現(xiàn)肋弓下緣外翻及肋骨串珠樣改變，外院診斷“佝僂病”，B超示“雙腎結(jié)石”，未予治療。2008年10月查尿蛋白、隱血均為陰性，尿白細(xì)胞>500/HP，尿pH 6.5，比重1.01，尿鈣0.7 mmol/L，尿磷5.77 mmol/L，SCr 61 μmol/L，血紅蛋白(Hb)130 g/L，甲狀旁腺激素(iPTH)3.2 pmol/L，雙腎B超示“雙腎椎體呈增強(qiáng)團(tuán)塊狀回聲，伴后聲影”，靜脈腎盂造影示“雙腎區(qū)多發(fā)類圓形高密度影”。予留置雙J管后多次行體外震波碎石治療，排出少量結(jié)石成分分析示“一水草酸鈣”，予口服枸櫞酸氫鉀鈉等治療。2009年6月復(fù)查尿蛋白陰性，紅細(xì)胞10/μl，白細(xì)胞500/μl，Hb 135 g/L，SCr 61 μmol/L，血鈣2.33 mmol/L，尿培養(yǎng)陰性，診斷“海綿腎、雙腎多發(fā)結(jié)石”。7月7日行左腎經(jīng)皮腎鏡檢查，術(shù)中見集合管內(nèi)被大小不等淡黃色結(jié)石充滿，最大直徑約1 cm，結(jié)石與集合管黏膜黏連緊密，結(jié)石含基質(zhì)成分較多，不易破碎，破碎并清除部分較大結(jié)石后腎鏡進(jìn)入集合系統(tǒng)，集合系統(tǒng)未見游離結(jié)石，腎下盞一個(gè)腎乳頭開口隱約可見黃褐色結(jié)石。2009年7月至2014年2月長(zhǎng)期服用枸櫞酸氫鉀鈉治療，期間喜大量飲水，夜尿次數(shù)增多，無腰痛、乏力等不適，未定期隨訪和復(fù)查。2014年2月患者出現(xiàn)明顯尿頻，排尿1次/h，夜尿5～6次/晚，無尿急、尿痛、發(fā)熱、腰痛，至我科門診查尿蛋白定量1.49 g/24h(尿量3 800 ml)，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)35萬/ml，多形型，白細(xì)胞>100/HP，SCr 187 μmol/L，血鉀3.44 mmol/L，總二氧化碳18.4 mmol/L，B超 左腎/右腎長(zhǎng)徑100 mm/95 mm，雙腎見數(shù)個(gè)強(qiáng)回聲光團(tuán)，左腎較大的約16 mm，右腎較大的約16 mm，伴后聲影。予枸櫞酸氫鉀鈉顆粒、莫西沙星片及滋腎丸等治療。4月復(fù)查尿蛋白定量2.12 g/24h，SCr 197 μmol/L，尿頻癥狀較前無改善。2014-08-21于某兒童醫(yī)院查SCr 271.7 μmol/L，C反應(yīng)蛋白、降鈣素原升高，尿白細(xì)胞150～200/HP，予抗感染及尿毒清、百令膠囊、開同等治療，癥狀無改善，9月30日就診于我院兒科，復(fù)查SCr達(dá)805 μmol/L，總二氧化碳12 mmol/L，Hb 94 g/L，予連續(xù)性血液凈化(CRRT)等治療。因患者年齡小，外周血管條件差，為行腹膜透析(PD)轉(zhuǎn)入我科，尿量約1 200 ml/d。

既往史 患兒自幼易口渴，飲水量多、尿量多，夜尿次數(shù)多。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)“高血壓”等病史，否認(rèn)外傷、輸血史。

個(gè)人史 無特殊。

家族史 父親患腎結(jié)石，為單個(gè)小結(jié)石，母親體健，父母非近親婚配，1弟弟2歲體健，否認(rèn)家族中同樣疾病患者，否認(rèn)家族性遺傳病史。

體格檢查 體溫36.7℃，血壓116/64 mmHg,身高156 cm，體重47 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 19.31 kg/m2，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，貧血貌，全身淺表淋巴結(jié)無腫大。心、肺、腹未見異常。季肋點(diǎn)、上輸尿管點(diǎn)、中輸尿管點(diǎn)、肋脊點(diǎn)和肋腰點(diǎn)無壓痛。肋脊角無叩擊痛。雙下肢無水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 蛋白定量1.16 g/24h，RBC 2萬/ml(多形型)，尿白細(xì)胞>100/HP；α2巨球蛋白(α2-MG)3 mg/L，C3 2 mg/L，RBP 32.7 mg/L，NAG 20.9 U/(g·Cr)，Lyso 37.7 mg/L，尿糖陰性。pH 6.5。

血常規(guī) Hb 80 g/L，WBC 6.5×109/L，N/L 57.4%/22%，血小板計(jì)數(shù) 149×109/L，網(wǎng)織紅比例 1.2%。

血生化 白蛋白37.3 g/L，球蛋白30.3 g/L，尿素氮27.8 mmol/L，SCr 904 μmol/L，尿酸431 μmol/L，總二氧化碳22.2 mmol/L，堿性磷酸酶83 U/L，總膽固醇3.4 mmol/L，三酰甘油0.7 mmol/L，電解質(zhì)正常，鈣2.01 mmol/L，磷2.16 mmol/L，估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR) 8.39 ml/(min·1.73m2)(CKD-EPI公式)。C反應(yīng)蛋白 19.8 mg/L。空腹血糖4.37 mmol/L。

凝血功能 凝血酶原時(shí)間14.1s，凝血酶時(shí)間 9s，活化的部分凝血活酶33.6s，纖維蛋白原4.74 g/L。

其他 免疫球蛋白IgG 13.7 g/L，IgA 2.68 g/L，IgM 0.668 g/L，IgE 92.1 IU/ml，類風(fēng)濕因子(RF)<20 IU/ml。鐵8 μmol/L，總鐵結(jié)合力31 μmol/L，未飽和鐵結(jié)合力23 μmol/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度25.8%。

骨代謝 iPTH 135.5 pg/ml。髂前上棘骨活檢：骨髓輕度增生，未見沉積物。

輔助檢查

腹部X片 見兩腎區(qū)見多發(fā)結(jié)節(jié)樣高密度影。腹部CT(平掃)：兩側(cè)腎實(shí)質(zhì)密度正常；雙側(cè)腎盞區(qū)彌漫分布粟粒樣高密度影，呈融合性改變，左腎盞呈囊狀擴(kuò)張積液。腎周脂肪間隙清晰，近段輸尿管無明顯擴(kuò)張(圖1)。

圖1 腹部平片及腹部CT見雙腎多發(fā)結(jié)石

雙腎B超 LK：左腎/右腎101×36×50/92×41×46 mm，皮質(zhì)厚度變薄，皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，雙腎見數(shù)個(gè)強(qiáng)回聲光團(tuán)，左腎較大的約17 mm，右腎較大的約18 mm，伴后聲影。雙腎腎錐體回聲增強(qiáng)，沿集合系統(tǒng)排列規(guī)則。雙腎輪廓欠規(guī)則,包膜連續(xù)完整，結(jié)構(gòu)欠清楚。左腎內(nèi)局部腎盂腎盞擴(kuò)張。

心臟超聲 室間隔厚度8 mm，左心室內(nèi)徑40 mm，左室后壁厚度8 mm。LVEF:61%。

其他 胸片、心電圖正常。

診斷分析 少年男性患者，臨床突出表現(xiàn)為雙腎多發(fā)結(jié)石，繼而逐漸出現(xiàn)腎功能不全直至終末期腎病(ESRD)。需與以下疾病相鑒別。

髓質(zhì)海綿腎(MSK) MSK是一種先天性、可能具有遺傳傾向的良性腎髓質(zhì)囊性病變，其特征為腎錐體部的集合管和乳頭管先天性呈梭形或小囊狀擴(kuò)張，病變僅限于腎髓質(zhì)錐體部頂端，位于腎小盞周圍，形成多數(shù)大小不一的小囊，而腎盂、腎盞、輸尿管發(fā)育正常。囊腫直徑可<1 mm或>6 mm，但>10 mm的囊腫比較少見[1]。MSK可累及單側(cè)或雙側(cè)腎臟，影響全部或部分乳頭，同時(shí)集合管擴(kuò)張迂曲，尿流不暢，該段尿液中成石成分濃度高，易繼發(fā)結(jié)石和感染。集合管內(nèi)形成結(jié)石時(shí)稱為海綿腎結(jié)石，約占MSK的40%～ 60%。但MSK一般僅累及髓質(zhì)，預(yù)后較好很少發(fā)生腎衰竭，更不會(huì)累及多個(gè)器官，且很少有泌尿系統(tǒng)結(jié)石家族史。本例患者未成年即發(fā)生腎衰竭，不符合MSK的特點(diǎn)。

甲狀旁腺功能亢進(jìn)、特發(fā)性高鈣尿癥、高鈣血癥、腎小管酸中毒等疾病繼發(fā)雙腎結(jié)石 患者血鈣、PTH均正常，可排除上述疾病。

原發(fā)性高草酸尿癥(PH) 該患者年幼起病，很快進(jìn)入ESRD，高度考慮該病可能，因無條件行血、尿草酸測(cè)定，必須依靠基因檢測(cè)、骨活檢等進(jìn)一步明確。該患者骨髓活檢未見異常，遂采集患者及其父母的血樣送基因檢測(cè)，患者的基因結(jié)果回報(bào)示兩個(gè)基因位點(diǎn)變異：(1) GRHPR[c.862至c.863:缺失TG]和[c.435至c.436:缺失GC]：可能導(dǎo)致常染色體隱性遺傳的原發(fā)性高草酸尿癥2型；(2)PKHD1[c.11740G>A，p.3 914R>X]：該患者檢出了PKHD1基因的一個(gè)雜合變異，使蛋白的第3 914位氨基酸密碼子由精氨酸(Arg，R)密碼子變?yōu)榻K止密碼子。該變異未見文獻(xiàn)報(bào)道，也未見SNP數(shù)據(jù)庫(kù)收錄。此變異使蛋白合成提前終止，可能造成蛋白功能喪失,可導(dǎo)致常染色體隱性遺傳的多囊腎病。其父母基因位點(diǎn)分別為[c.862至c.863:缺失TG]變異和[c.435至c.436:缺失GC]變異(圖2、3)。

圖2 先證者及其父基因突變部分

圖3 先證者及其母基因突變部分

治療經(jīng)過 結(jié)合其臨床表現(xiàn)、結(jié)石成分分析及基因檢測(cè)結(jié)果確診為PH2型。入院后維持性PD治療；為防止草酸鈣結(jié)石進(jìn)一步加重，加用枸櫞酸鉀堿化尿液，口服維生素B6減少草酸生成；出院后續(xù)隨訪患者規(guī)律PD治療中，情況良好。

最后診斷 原發(fā)性高草酸尿癥2型,高草酸尿癥相關(guān)腎損害CKD 5D期。

討 論

本例患者為青少年男性，以雙腎結(jié)石為臨床表現(xiàn)，緩慢起病，曾在多家醫(yī)院診治，診斷曾考慮過MSK，但腎功能惡化較快，6年即進(jìn)展至ESRD才在本科通過基因檢測(cè)最后確診。對(duì)于該患者延遲診斷主要由于臨床醫(yī)師對(duì)PH認(rèn)識(shí)不足而導(dǎo)致誤診和漏診，同時(shí)因未能及時(shí)或不恰當(dāng)治療使患者過早進(jìn)入ESRD[2]。對(duì)于延誤診治的原因，一方面是PH為少見病，醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，即使患者PH和草酸沉積癥的臨床表現(xiàn)非常典型，仍未考慮到此?。涣硪环矫?，臨床醫(yī)師對(duì)于“雙腎結(jié)石”的原因未能仔細(xì)探究原因和鑒別。該患者在疾病早期即發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石，同時(shí)做過結(jié)石成分分析為一水草酸鈣結(jié)石，如臨床醫(yī)師提高警惕及早做基因檢測(cè)可確診。

PH是一種常染色體隱性遺傳病。從分子水平可將其分為PH1、PH2和PH3三種類型。PH1是一種遺傳性過氧化物酶體疾病，由AGXT基因突變引起，導(dǎo)致維生素B6依賴的肝臟特異的AGT缺失或功能異常[3]。PH2是由GRHPR基因突變引起，主要是D-甘油酸脫氫酶遺傳缺陷。正常情況下，羥基丙酮酸鹽經(jīng)該酶催化生成D-甘油酸。該酶缺陷時(shí)此反應(yīng)被乳酸脫氫酶(LDH)取代，生成L-甘油酸。LDH在催化乙醛酸鹽生成大量草酸的同時(shí)，也使羥基丙酮酸鹽代謝產(chǎn)生大量L-甘油酸，出現(xiàn)高草酸尿伴L(zhǎng)-甘油酸尿[4]。PH3是由HOGA1基因突變引起，導(dǎo)致線粒體4-羥基-2-酮戊二酸醛縮酶功能異常[5]。三種類型的PH均導(dǎo)致腎臟草酸鈣結(jié)石病，其中PH1最為常見，約占PH的80%[6]。

三種類型PH的共同臨床特征是多在兒童期發(fā)病，基因突變導(dǎo)致肝臟乙醛酸鹽和草酸鹽代謝異常，內(nèi)源性草酸鹽產(chǎn)生過多并從腎臟排泄，導(dǎo)致顯著高草酸尿、早期而反復(fù)發(fā)生的泌尿系統(tǒng)結(jié)石(草酸鈣結(jié)石，X線平片下結(jié)石不透光)、持續(xù)進(jìn)展的腎鈣質(zhì)沉著癥和進(jìn)行性腎功能惡化，常有腎結(jié)石家族史。草酸還可沉積于腎臟以外的組織器官(如骨骼、關(guān)節(jié)、心臟、眼睛、皮膚、血管等)，病理特征是草酸結(jié)晶在組織內(nèi)(如骨骼、腎小管管腔內(nèi))廣泛沉積，周圍可見反應(yīng)性肉芽腫圍繞。偏光顯微鏡見折光的晶狀物質(zhì)。

PH1的主要臨床特征為多發(fā)性和復(fù)發(fā)性腎臟結(jié)石和腎鈣質(zhì)沉著癥[7]，約有50%患者在兒童期起病，15歲前進(jìn)展為ESRD。輔助檢查有助于PH1的診斷。(1)血、尿草酸測(cè)定:在疾病早期無癥狀時(shí)尿草酸排出增加[5]，當(dāng)GFR<60 ml/(min·1.73m2)時(shí)，血漿草酸濃度才升高[8]；(2)結(jié)石成分分析:PH1的結(jié)石成分95%為一水草酸鈣[6]；(3)影像學(xué)檢查:腹部CT、X線和B超均可發(fā)現(xiàn)雙腎多發(fā)性結(jié)石，CT還能發(fā)現(xiàn)腎髓質(zhì)鈣質(zhì)沉著癥[6]，而X線和B超不能發(fā)現(xiàn)腎鈣質(zhì)沉著癥；(4)基因分析:診斷PH1的重要和有效的手段[9]；(5)肝臟穿刺活檢:PH1診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[9-10]。臺(tái)灣和香港地區(qū)各有1例兒童期起病的PH1報(bào)道，大陸地區(qū)有4例兒童期起病的PH1報(bào)道，但均未進(jìn)行AGXT基因檢測(cè)[11-15]。李國(guó)民等[16]報(bào)道1例3歲起病10歲進(jìn)展至ESRD的患者通過AGXT基因分析診斷PH1。國(guó)內(nèi)報(bào)告5例腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)的患者均在ESRD后行移植腎活檢發(fā)現(xiàn)小管內(nèi)廣泛草酸沉積而確診PH1[12，17-20]。

PH2是單基因、常染色體隱性遺傳疾病[21]，過量的代謝產(chǎn)物通過腎臟排泄導(dǎo)致腎臟損害。這些患者可多年無臨床癥狀，高草酸尿癥導(dǎo)致復(fù)發(fā)性腎結(jié)石而較少發(fā)生腎鈣化，多在出現(xiàn)單側(cè)結(jié)石、腎切除術(shù)后或在疾病晚期才發(fā)現(xiàn)、確診[22-23]。由于診斷方法受限，截止19世紀(jì)90年代僅報(bào)道30例的PH2，目前有了更好的認(rèn)識(shí)和分子診斷工具，病例數(shù)逐漸增加。雖然PH2患者的臨床過程與1型非常相似，但PH2患者較少出現(xiàn)嚴(yán)重的結(jié)石及腎鈣質(zhì)沉著，殘余腎功能惡化的速度相對(duì)緩慢[24]。目前尚無因缺乏GRHPR而導(dǎo)致嬰兒期發(fā)生腎衰竭的報(bào)道。但由于缺乏遠(yuǎn)期數(shù)據(jù)，PH2患者仍存在腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)。PH2患者出現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能損害時(shí)，發(fā)生系統(tǒng)性草酸鹽血癥的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。GRHPR基因位于9號(hào)染色體(9p11)和由9個(gè)外顯子，編碼一個(gè)328個(gè)氨基酸(36 kD)的蛋白。目前為止，已經(jīng)報(bào)道GRHPR基因的15個(gè)致病突變，外顯子2的一個(gè)堿基對(duì)缺失G(c.103delg)常見于高加索血統(tǒng)患者(等位基因頻率約40%)。突變包括缺失、插入突變、錯(cuò)義突變和無義突變，由此引起的蛋白表達(dá)異?；蚧钚詥适А＜兒贤蛔兣c小的缺失和插入發(fā)生率高。

常染色體隱性遺傳病的陽(yáng)性診斷依據(jù)需要相關(guān)基因的純合或復(fù)合雜合有害突變。本例患者的基因分析提示存在GRHPR突變：(1)[c.862至c.863:缺失TG]，該變異已被SNP數(shù)據(jù)庫(kù)收錄(rs180177321)。此變異使開放閱讀框移碼，可能造成蛋白功能喪失；(2)[c.435至c.436:缺失GC]，該變異未見文獻(xiàn)報(bào)道，也未見SNP數(shù)據(jù)庫(kù)收錄。此變異使開放閱讀框移碼，可能造成蛋白功能喪失，而其父親、母親各具有上述其中的一個(gè)突變，據(jù)此認(rèn)為該家系符合常染色體復(fù)合雜合突變遺傳規(guī)律。

治療PH的措施主要包括飲水、口服維生素B6、飲食控制以及器官移植。區(qū)分1型與2型PH是最重要的。如患者被錯(cuò)誤分型可能會(huì)導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)闹委煛?duì)于PH1患者可口服維生素B6，如未至ESRD且對(duì)維生素B6治療無顯著效果，首先考慮器官移植，可采用肝腎聯(lián)合移植，應(yīng)在進(jìn)展至CKD 4期前進(jìn)行，避免草酸鹽在其他器官沉積[5]，這與其他原因引起的CKD5期進(jìn)行腎臟替代治療不同。不主張單獨(dú)腎移植。當(dāng)不能行肝腎聯(lián)合移植又有透析指證時(shí)需選擇高效透析，血液透析(HD)、PD或兩者的聯(lián)合均可，而HD對(duì)草酸的清除要優(yōu)于PD[5，8]。而對(duì)于PH2患者應(yīng)用維生素B6并未獲益，且到目前為止尚未證實(shí)肝移植可改善高草酸尿癥，故而這些患者最好僅進(jìn)行腎移植[25]。本例患者已進(jìn)展至ESRD，因血管條件不佳只能行PD治療。

小結(jié)：PH起病隱匿，容易與MSK等疾病混淆。這是國(guó)內(nèi)首例通過基因檢測(cè)確診的PH2患者。對(duì)有結(jié)石家族史或幼年起病、腎功能受損，伴有多個(gè)系統(tǒng)受累的患者需考慮到PH的可能。對(duì)可疑患者應(yīng)早期行腎活檢或骨髓活檢尋找草酸沉積的證據(jù)，同時(shí)可以行基因檢測(cè)明確診斷。

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(本文編輯 律 舟 莫 非)

Kidney stone， hyperoxaluria， and renal dysfunction

ZHOUYan，ZHOUYuchao，LIUZhihong，CHENGZhen

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

A case of a 12-year-old boy was diagnosed nephrolithiasis 6 years ago and laboratory analysis conformed calcium oxalate monohydrate as the composition of the stones. His serum creatinine level was found elevated 8 months ago and his renal function deteriorated in recent one month. His father was also diagnosed nephrolithiasis but the stone was quite small. With the help of monogenic disease screen we confirmed the diagnosis of primary hyperoxaluria. In this case we concluded that analysis of stone composition and GRHPR gene are very useful for diagnosis of hyperoxaluria type Ⅱ.

primary hyperoxaluria kidney stone gene diagnosis

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-05-07