李巍巍， 許曉燕， 高瑞峰， 趙 華， 王興玲， 孫麗君， 管一春， 婁 華

長方案促排卵過程中血清LH低于正常值時補充LH對助孕結(jié)局的影響

李巍巍1， 許曉燕1， 高瑞峰1， 趙 華2△， 王興玲1， 孫麗君1， 管一春1， 婁 華1

1鄭州大學第三附屬醫(yī)院生殖中心，鄭州 450052
2華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院生殖中心，武漢 430030

目的 探討在體外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期長方案促排卵過程中晚卵泡期血清促黃體生成素（LH）低于

正常值時，補充基因重組人黃體生成素（r-hLH）或人絕經(jīng)期尿促性腺激素（HMG）對IVF-ET助孕結(jié)局的影響。方法

采用回顧性分析，選擇因女方輸卵管因素行IVF-ET助孕的患者529例，所有患者均采用標準長方案，單用基因重組促卵泡激素（rFSH）促排卵。根據(jù)年齡、晚卵泡期血清LH、是否補充外源性LH將所有患者分成6組:＜35歲的A組血清LH＞1.2mU／mL，單用rFSH促排46例，B組血清LH＜1.2mU／mL，補充r-hLH 52例，C組血清LH＜1.2mU／mL，補充HMG 257例；≥35歲的D組血清LH＞1.2mU／mL，單用rFSH促排34例，E組血清LH＜1.2mU／mL，補充rhLH 41例，F(xiàn)組血清LH＜1.2mU／mL，補充HMG 99例。結(jié)果 ＜35歲的3組患者之間和≥35歲的3組患者之間在年齡、不孕年限、BMI，基礎FSH、LH、E2水平，Gn使用天數(shù)、Gn用量，HCG日LH、P水平，HCG日內(nèi)膜厚度及獲卵數(shù)等方面差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。B組及E組rFSH總量分別高于C組及F組，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；B組及F組E2水平及2PN受精率分別明顯高于A組及D組，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；A、B、C組之間優(yōu)質(zhì)胚胎率及妊娠率比較差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；E組優(yōu)質(zhì)胚胎率及妊娠率明顯高于D組，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。結(jié)論 口服避孕藥降調(diào)長方案晚卵泡期血LH值＜1.2mU／mL時，適量添加r-hLH可以改善卵子質(zhì)量，提高受精率，改善妊娠結(jié)局，尤其是明顯提高≥35歲患者的臨床妊娠率、受精率及優(yōu)胚率。

體外受精-胚胎移植； 長方案； 黃體生成素； 妊娠率

卵泡的成熟及理想的雌二醇（estradiol 2，E2）水平的維持離不開促卵泡激素（follicle stimiulating hormone，F(xiàn)SH）和黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的相互作用、相互調(diào)節(jié)。20世紀初期，Balasch［1］和Shoham等［2］就提出了“LH窗”的概念，他們認為血清中LH水平低于閾值時，將影響到卵泡的發(fā)育，內(nèi)膜增生所需雌激素的濃度將會不足。然而，如果發(fā)育的卵泡暴露于過高的LH濃度中，則會導致卵泡發(fā)育提前閉鎖和停滯。到目前為止，在體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）助孕技術(shù)中，標準長方案在各種控制性超促排卵中依然是最常用的，它是促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotrophin hormone releasing hormone，GnRHa）與促性腺激素（gonadotrophin，Gn）的聯(lián)合應用。由于患者的個體差異，Gn-RHa對下丘腦-垂體軸（HPO軸）的抑制程度不完全相同，一些患者出現(xiàn)HPO軸過度抑制，導致LH水平過低，在臨床促排卵過程中表現(xiàn)為卵泡發(fā)育緩慢，Gn劑量增加和時間延長，卵子質(zhì)量下降，受精率下降，子宮內(nèi)膜發(fā)育與胚胎著床不同步，進而導致妊娠率下降。目前國內(nèi)外學者對促排卵中添加LH依然眾說紛紜，本研究結(jié)合鄭州大學第三附屬醫(yī)院生殖中心的用藥特點，回顧性分析卵泡發(fā)育晚期血清LH＜1.2mU／mL的患者449例，探討補充重組人黃體生成素（recombination luteinizing hormone，rhLH，商品名樂芮，德國默克雪蘭諾公司）或人絕經(jīng)期尿促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG，麗珠公司）對IVF-ET助孕結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2013年1月～12月在鄭州大學第三附屬醫(yī)院生殖中心，因輸卵管因素不孕行IVF-ET助孕的患者529例，根據(jù)年齡、晚卵泡期是否添加LH，將所有患者分為6組。A組:＜35歲，血清LH＞1.2mU／mL，單用rFSH促排，46例；B組:＜35歲，血清LH＜1.2mU／mL，補充r-hLH，52例；C組:＜35歲，血清LH＜1.2mU／mL，補充HMG，257例；D組:≥35歲，血清LH＞1.2mU／mL，單用rFSH促排，34例；E組:≥35歲，血清LH＜1.2 mU／mL，補充r-hLH，41例；F組:≥35歲，血清LH＜1.2mU／mL，補充HMG，99例?；颊呒{入標準:①排卵正常；②陰道超聲檢查提示內(nèi)膜無異?；芈?；③陰道超聲檢測提示輸卵管無明顯積液；④3個月內(nèi)未使用過任何激素類藥物；⑤排除染色體、傳染病活動期、子宮內(nèi)膜異位癥、婦科相關(guān)腫瘤及生殖器官畸形等影響妊娠的疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 促排方案 所有患者均采用口服避孕藥降調(diào)標準長方案促排卵，在取卵周期的前1個月經(jīng)周期的月經(jīng)第3～5天口服媽富隆或達英-35，在月經(jīng)第17～18天行陰道B超檢查，未發(fā)現(xiàn)雙側(cè)卵巢有＞10mm的卵泡時，每天開始肌肉注射曲譜瑞林0.05～0.10mg（達菲林，法國博福易普生）進行二次降調(diào)，降調(diào)共計14d，用藥的第15天早上行陰道超聲檢查并抽靜脈血測FSH、LH、E2及孕激素（progesterone，P）的水平。當達到降調(diào)標準時（血清FSH＜5mU／mL、LH＜5mU／mL、E2＜50pg／mL），根據(jù)患者年齡、卵泡大小、個數(shù)及血清激素水平?jīng)Q定啟動Gn的劑量（150～300U／d），所有入選患者均采用人基因重組卵泡刺激素針（recombination follicle stimiulating hormone，rFSH，商品名果納芬，德國默克雪蘭諾公司）。用藥3d后根據(jù)卵泡大小、數(shù)量及激素水平進行藥物劑量的調(diào)整，在促排卵第6天測血清LH水平，當血清LH＞1.2mU／mL時患者繼續(xù)用rFSH促排，若血清LH＜1.2 mU／mL時開始補充r-hLH 75U／d或HMG 75～150U／d，增加HMG劑量的同時為了避免患者卵巢過激要減少rFSH的用量。當患者雙側(cè)卵巢至少有2～3個卵泡＞18mm時，開始肌注絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG，商品名艾澤，德國默克雪蘭諾公司）250μg，37～38h后在B超下經(jīng)陰道取卵，取卵后3d在B超引導下進行胚胎移植。若有患者卵泡數(shù)目過多為預防卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生，或HCG日血清P＞2.0ng／mL或子宮內(nèi)膜厚度＜7mm，具備以上三種情況之一的患者，取消新鮮周期移植采用全胚冷凍，529例患者當中有145例患者行全胚冷凍。胚胎移植后14d抽取患者靜脈血檢測T-HCG水平，確定是否妊娠，于移植后30d行陰道超聲檢查，確定是否臨床妊娠及著床孕囊數(shù)。

1.2.2 激素水平測定 采用化學發(fā)光法檢測患者基礎狀態(tài)FSH、LH、E2、P、HCG等各種激素水平。采用德國西門子公司提供的分析儀及試劑盒，由專人嚴格按照操作步驟及質(zhì)控要求進行檢測。

1.2.3 觀察指標 比較各組患者臨床及實驗室相關(guān)指標:患者年齡、不孕年限及體重指數(shù)，月經(jīng)第2～4天血清LH、FSH及E2的水平，超促排卵過程中Gn使用天數(shù)、用量及FSH的用量，肌注HCG日的血清LH、E2、P的水平及內(nèi)膜厚度，取卵日的獲卵數(shù)，IVF助孕的雙原核胚胎（2PN）受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率及新鮮周期妊娠率。主要觀察指標計算方法如下:2PN受精率＝2PN受精數(shù)／獲卵總數(shù)×100%；優(yōu)質(zhì)胚胎率＝Ⅰ級胚胎數(shù)／可利用胚胎數(shù)×100%；新鮮周期臨床妊娠率＝臨床妊娠周期數(shù)／移植周期數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以均數(shù)±標準差（ˉx±s）表示，組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 ＜35歲3組患者臨床及實驗室相關(guān)指標的比較

在＜35歲的3組患者中，A組有5例、B組有8例、C組有79例患者均因P值升高及預防過度刺激取消新鮮周期移植，行全胚冷凍，這些患者均不計入妊娠率的評估。3組患者相比較，在年齡、不孕年限、BMI，基礎FSH、LH、E2水平，Gn使用天數(shù)、Gn用量，HCG日LH、P水平，HCG日內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率及臨床妊娠率之間差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；B組rFSH總量明顯高于C組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；B組HCG日E2水平及2PN受精率明顯高于A組，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 ＜35歲的3組患者臨床及實驗室相關(guān)指標的比較（ˉx±s）Table1 Comparison of the clinical and laboratory related indicators of patients＜35years old among group A，B and C（ˉx±s）

2.2 ≥35歲3組患者臨床及實驗室相關(guān)指標的比較

在≥35歲3組患者中，D組有2例、F組有14例患者均因P值升高及預防過度刺激取消新鮮周期移植，行全胚冷凍，此類患者均不計入妊娠率的評估。3組患者相比較，在年齡、不孕年限、BMI，基礎FSH、LH、E2水平，Gn使用天數(shù)、用量，HCG日LH、P水平，HCG日內(nèi)膜厚度及獲卵數(shù)之間差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；E組rFSH總量明顯高于F組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；E組HCG日E2水平、2PN受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率及臨床妊娠率均明顯高于D組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；E組與F組之間雌激素水平、2PN受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率及臨床妊娠率相比較差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 ≥35歲的3組患者臨床及實驗室相關(guān)指標的比較（ˉx±s）Table2 Comparison of the clinical and laboratory related indicators of patients≥35years old among group D，E and F（ˉx±s）

3 討論

卵泡的發(fā)育是卵泡顆粒細胞和卵泡膜細胞在FSH與LH共同調(diào)節(jié)下完成的，卵泡膜細胞上有LH受體，LH在卵泡發(fā)育早期刺激卵泡膜產(chǎn)生雄激素，為E2的合成提供底物，而這種作用發(fā)生的前提是LH濃度達到一個閾值水平。在不孕患者行IVF-ET助孕時，對不同的患者我們將采取不同的促排卵方案，長方案以“周期取消率低，卵子回收率高”等特點，在IVF-ET中被視為經(jīng)典的促排方案而為生殖臨床醫(yī)生廣泛接受。GnRHa猶如一把雙刃劍，除了以上涉及到的優(yōu)點外，GnRHa可抑制顆粒細胞合成分泌E2，溶解黃體而影響黃體功能。這些都不利于胚胎著床及妊娠的持續(xù)進行，因此GnRHa的劑量把握變得尤為的重要，而每位患者對GnRHa的反應性有著很大的差異，在垂體降調(diào)節(jié)的過程中，部分患者會出現(xiàn)垂體的過度抑制，從而導致卵巢低反應，增加了Gn的用量和促排時間，這些因素均會影響到卵子的質(zhì)量及臨床妊娠率。故在降調(diào)節(jié)中出現(xiàn)血LH水平明顯降低的患者是否外源性添加LH值得探討。

目前關(guān)于黃體期GnRHa降調(diào)節(jié)后，血清LH界值的標準還沒有統(tǒng)一的參考值，是否添加外源性r-hLH說法不盡相同。有的學者認為黃體期Gn-RHa降調(diào)節(jié)后，血清LH的過度抑制將導致獲卵率和受精率降低［3］，在晚卵泡期適量添加外源性LH，能改善因LH缺乏而導致E2水平下降，從而改善胚胎質(zhì)量，提高受精率、種植率及妊娠率［4］。Pezzuto等［5］認為在長方案促排卵的早卵泡期血清LH＜0.5mU／mL時添加LH可促進卵細胞的成熟，進一步提高卵子受精率。駱麗華等［6］對啟動日血LH＜1mU／mL的患者早期添加外源性LH，其研究結(jié)果證實添加r-hLH對臨床結(jié)局是有益處的。Franco等［7］報道的垂體降調(diào)節(jié)后添加r-hLH組與未添加組相比，成熟卵子數(shù)及受精率均明顯增高。但也有學者認為，降調(diào)節(jié)后剩余的內(nèi)源性LH完全可滿足卵泡發(fā)育、刺激雄激素的分泌，沒必要添加外源性LH。Kovacs等［4］通過臨床應用發(fā)現(xiàn)卵泡期血清LH過度抑制后，在促排過程中添加r-hLH后，與未添加組相比成熟卵子數(shù)、受精率、冷凍胚胎數(shù)、累計妊娠率均沒有明顯差異。馬蘭等［8］通過對臨床資料的分析認為，降調(diào)節(jié)的血清LH水平在0.5～1.5 mU／mL范圍內(nèi)無需添加外源性HMG或rLH，添加后反而會降低受精率，增加移植取消率及發(fā)生過激風險；而血清LH＜0.5mU／mL添加外源性LH可以改善妊娠結(jié)局。Lahoud等［9］研究表明晚卵泡期添加r-hLH可提高獲卵率及E2水平，而著床率和妊娠率無明顯改變。

鑒于上述LH界值及低LH患者是否添加外源性LH存在爭議，本研究回顧性分析了529例IVF助孕周期患者的臨床資料。觀察結(jié)果表明在促排第6天，血清LH＜1.2mU／mL的B、C、E、F組患者分別補充外源性LH后，在HCG日LH水平均有不同程度的增高，與A、D兩組比較差異無統(tǒng)計學意義，說明補充外源性LH還是起到一定作用。B組HCG日血E2水平、2PN受精率均明顯高于A組，提示對于血清LH值過度抑制的患者補充適量LH有益于卵泡的成熟發(fā)育，從而提高卵泡分泌E2水平及優(yōu)質(zhì)胚胎的數(shù)量，避免了卵泡發(fā)育中晚期血清LH值過低而影響到胚胎的質(zhì)量及臨床妊娠率。B組HCG日血E2水平、優(yōu)質(zhì)胚胎率稍高于C組，但差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。鑒于r-hLH生物活性高且穩(wěn)定，與LH受體結(jié)合能力強，而HMG活性不穩(wěn)定，含有一定量的HCG，且HMG含有雜質(zhì)蛋白質(zhì)，易出現(xiàn)遲發(fā)性變態(tài)反應，故認為r-hLH的作用優(yōu)于HMG［10］。我們的比較結(jié)果無統(tǒng)計學差異可能與B組樣本量較少也有一定關(guān)系，沒有體現(xiàn)出r-hLH生物活性的優(yōu)勢。B組rFSH用量明顯多于C組（P＜0.01），這與C組補充的是HMG有關(guān)，HMG是從絕經(jīng)期婦女尿中提取的一種性激素，每支HMG分別含75U的FSH和75U的LH，半衰期24h，在增加HMG用量時為了避免患者卵巢過激需減少rFSH的用量，這也在一定程上降低了患者的治療費用。

隨著女性年齡的增長，尤其是≥35歲的女性，卵泡上LH受體數(shù)量下降，LH的生物活性明顯下降。Konig等［11］對253對≥35歲的夫婦行IVF治療降調(diào)后，在促排卵第6天補充r-hLH 150U／d，結(jié)果顯示與未補充組相比臨床妊娠率無差異。Maxrs等［12］對使用r-hFSH刺激卵巢擬行卵胞漿內(nèi)單精子注射（Intracytoplasmic sperm injection，ICSI）的患者，從第6天開始補充r-hLH（150U／d）的效果進行評估，發(fā)現(xiàn)r-hFSH加r-hLH組的胚胎移植數(shù)量較多，≥35歲聯(lián)合應用r-hFSH加r-hLH時著床率較高。本研究發(fā)現(xiàn)對于≥35歲，血清LH＜1.2 mU／mL組患者添加外源性LH后，所得結(jié)論與以上觀點相符，即E組E2水平、2PN受精率、優(yōu)胚率及妊娠率均明顯高于D組，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。依據(jù)本研究結(jié)果，我們認為對于≥35歲的患者，在IVF超促排卵過程中，若發(fā)現(xiàn)血清LH水平低于1.2mU／mL時，及時補充r-hLH有望改善臨床妊娠率，對于大齡患者血清LH水平在正常范圍內(nèi)，而血E2水平不高、卵泡生長緩慢者也應及時補充外源性LH。E組rFSH用量明顯高于F組，差異有統(tǒng)計學意義，其原因與上述分析的＜35歲B、C兩組原因相同。

有證據(jù)顯示，通過免疫分析檢測血清中LH的濃度不一定反映血液循環(huán)中的生物活性，而局部的激素濃度也與受體狀態(tài)、數(shù)量和旁分泌網(wǎng)絡有關(guān)。基于以上原因，在超促排卵過程中添加外源性LH的指征，添加的時機及劑量都是需要臨床醫(yī)生認真考慮的問題，因為過早添加LH不僅增加患者的經(jīng)濟負擔，還影響卵泡的發(fā)育及成熟。為了明確更有利于卵泡發(fā)育的LH添加時機和劑量，還需進一步擴大樣本量，并結(jié)合分子生物學及藥理學，探索在促排卵過程中LH的作用機制，從而提高IVF的助孕結(jié)局，尤其是≥35歲患者的妊娠結(jié)局。

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（2014－10－20 收稿）

Effect of Exogenous LH Supplementation in GnRH-agonist Long Protocol on IVF Outcomes in the Patients with Subnormal Serum LH

Li Weiwei，Xu Xiaoyan，Gao Ruifeng et al
Reproductive Medicine Center，The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

Objective To evaluate the effect of supplementation with recombinant human luteinizing hormone（r-hLH）or human menopausal gonadatropin（HMG）on in vitro fertilization-embryo transfer（IVF-ET）outcomes in patients with the serum LH concentration lower than 1.2mU／mL in gonadotropin-releasing hormone（GnRH）-agonist long protocol.Methods Clinical data of 529patients who underwent IVF-ET due to tube-peritoneal factors were retrospectively analyzed.All patients were given long luteal phase protocols with rFSH used for controlled ovarian hyperstimulation（COH）.They were divided into 6groups according to age，serum LH concentration in late follicular phase and exogenous LH supplementation:group A，in which 46patients at age of＜35years had serum LH＞1.2mU／mL and had no LH supplementation；group B，in which 52patients with their age less than 35years old had serum LH＜1.2mU／mL and were supplemented with r-hLH；group C，in which 257patients less than 35years old had serum LH＜1.2mU／mL and were supplemented with HMG；group D，in which 34patients at age of≥35years did not receive any LH supplementation with their serum LH＞1.2mU／mL；group E，in which 41patients at age of≥35years had serum LH＜1.2mU／mL and were supplemented with r-hLH；group F，in which 99patients with their age≥35years old and serum LH＜1.2mU／mL were administered with HMG.Results There were no statistical differences between＜35years old groups（group A，B，C）and≥35years old groups（group D，E，F(xiàn)）in age，duration of infertility，BMI，levels of basic FSH，LH，and estradiol（E2），days of usage of Gn，total dose of Gn，levels of LH，progesterone（P）and endometrial thickness on the day of HCG，and the number of oocytes retrieved（P＞0.05）.The total doses of rFSH was statistically significantly higher in group B and group E than in group C and group F（P＜0.05）.The E2levels and 2PN fertilization rate was statistically significantly higher in group B and group F than in group A and group D（P＜0.05）.There were no statistical differences among group A，B，and C in high-quality embryo formation rate and pregnancy rate（P＞0.05）.The high-quality embryoformation rate and pregnancy rate in group E was significantly higher than in group D（P＜0.05）.Conclusion r-hLH supplementation can improve the quality of oocytes，increase the fertilization rate，and improve the pregnancy outcomes of patients with low serum LH level（LH＜1.2mU／mL）in late follicular phase in GnRH-agonist long protocol.It significantly increases the clinical pregnancy rate，fertilization rate and high-quality embryo formation rate in patients equal to or greater than 35years old.

in vitro fertilization-embryo transfer； GnRH-agonist long protocol； luteinizing hormone； pregnancy rate

R169.49

10.3870／j.issn.1672-0741.2015.03.021

李巍巍，女，1975年生，醫(yī)學碩士，副主任醫(yī)師，E－mail:liweiweicandy＠aliyun.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail:zhao-hua＠outlook.com