邱金雙等

摘要：微囊技術(shù)是21世紀(jì)重點(diǎn)研究開發(fā)的高新技術(shù)，作為載體應(yīng)用于各個(gè)研究領(lǐng)域，但在制藥領(lǐng)域的研究尚待重視，特別是在中藥給藥系統(tǒng)研究方向，具有很大的開發(fā)應(yīng)用價(jià)值。本文綜述了微囊技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展，探討開展中藥微囊制劑研究的戰(zhàn)略意義，為中藥新劑型的研究提供新的思路和途徑。

關(guān)鍵詞：微囊；中藥制劑；研究進(jìn)展；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.08.040

中圖分類號(hào)：R283.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2015）08-0129-04

Research Progress of Microcapsule Preparation of Traditional Chinese Medicine QIU Jin-shuang， LI Chen-xue， MOU Jing-long， ZHENG Zhu， WANG Zi-han， WANG Rui （Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， China）

Abstract：Microcapsule technology is a high and new technology under the focused research and development in 21st century， which has been used in many research fields. However， its researches on preparation field should be paid more attention to， especially the research direction of TCM drug delivery system， which is of great value for development and application. This article reviewed the application progress of microcapsule technology in pharmaceutic preparation field， and discussed the strategic significance of the researches on TCM microcapsule preparation， with a purpose to provide research ideas and paths for the researches on the new formulations of traditional Chinese medicine.

Key words：microcapsules；TCM preparation；research progress；review

微囊（microcapsules）是利用高分子天然或合成材料將固體藥物或液體藥物包裹而成的藥庫(kù)型微型膠囊。因其粒徑在1～250 μm，屬微米級(jí)，故名微囊。因藥物經(jīng)過(guò)微囊化后不僅能掩嗅掩味、提高藥物的穩(wěn)定性，更具有提高靶向性、緩釋性，降低在胃腸道中的不良反應(yīng)，減少?gòu)?fù)方配伍禁忌等眾多優(yōu)勢(shì)，因此受到國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注，是現(xiàn)代給藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)技術(shù)。近十幾年來(lái)，將微囊技術(shù)應(yīng)用于中藥制劑研究領(lǐng)域在我國(guó)雖仍處實(shí)驗(yàn)室研究階段，但其未來(lái)的制劑發(fā)展?jié)摿O大，特別是在中藥“緩釋”“靶向”制劑研發(fā)和中藥抗癌領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊，具有較高的研究?jī)r(jià)值。但與其他新劑型、新技術(shù)相比，目前對(duì)其研究的深度、廣度、進(jìn)度均有限，甚至未得到相關(guān)專業(yè)人士的重視。因此，筆者對(duì)中藥微囊制劑進(jìn)行綜述，為中藥藥劑研究提供參考，并為這一領(lǐng)域的未來(lái)發(fā)展提出建議。

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81473359）；黑龍江省自然科學(xué)基金（H201472）

通訊作者：王銳，E-mail：wrdx@sina.com

1 研究現(xiàn)狀

中藥微囊的研究初期，模型藥物多以揮發(fā)油類為主，如杜仲揮發(fā)油、藿香揮發(fā)油、陳皮揮發(fā)油，其研究多以單味藥材的揮發(fā)油為囊心物，或以多味藥材的揮發(fā)油混合物為囊心物進(jìn)行包囊，方法多為復(fù)凝聚法和噴霧干燥法，其制劑目的一般為矯臭、矯味、液態(tài)藥物固態(tài)化等。隨著研究的不斷深入，微囊研究已進(jìn)入現(xiàn)代藥劑學(xué)研究領(lǐng)域，涌現(xiàn)出更有制劑學(xué)價(jià)值的微囊制劑。

1.1 抗腫瘤中藥微囊制劑

從治療領(lǐng)域看，目前微囊制劑的研究領(lǐng)域較為廣泛，各類科研基金均有支持，但總結(jié)近10多年的文獻(xiàn)報(bào)道，研究熱點(diǎn)多集中在抗腫瘤的研究。張氏等[1]制備了治療乳腺癌的秋水仙堿微球，由于秋水仙堿單體具有較大的毒性，故采用人血清蛋白包埋制成磁性微球，研究顯示該微球治療乳腺癌有較好療效，并具有一定的定位作用。施氏等[2]采用莪術(shù)油和絲裂霉素2種藥物制備復(fù)方莪術(shù)油微球，并觀察肝動(dòng)脈栓塞對(duì)大鼠移植性肝癌的治療作用，結(jié)果顯示，復(fù)方莪術(shù)油微球灌注后肝腫瘤組織明顯減小，腫瘤生長(zhǎng)率也受到一定程度的抑制，腫瘤組織壞死程度高于其他組?？梢姡鼓[瘤微囊的應(yīng)用，無(wú)疑將是醫(yī)學(xué)史上具有重要意義的一大突破，為腫瘤的治療提供了新思路。

1.2 中藥緩釋微囊

將半衰期短、生物利用度低、用藥劑量大的中藥制成微囊劑，既可改變中藥的順應(yīng)性，又可豐富中藥劑型，同時(shí)可改善釋放性能。吳氏等[3]采用銳孔-凝固浴法將黃芩苷制備成殼聚糖-海藻酸鈉緩釋微囊，其體外釋放研究表明，該微囊具有明顯緩釋特征，釋藥動(dòng)力學(xué)擬合符合一級(jí)方程，該方法可用于中藥緩釋制劑制備，對(duì)探索中藥緩釋制劑研究具有一定示范意義。張氏等[4]將燈盞花素用殼聚糖-海藻酸鈉作為囊材，采用復(fù)凝聚法制成骨架溶蝕微囊，所得微囊大小均勻，載藥量大且藥物含量均勻。趙氏[5]研究了海藻酸鈉和殼聚糖緩釋紅景天苷的微囊化技術(shù)及緩釋微囊的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，該研究提高了紅景天苷的生物利用度、延長(zhǎng)了作用時(shí)間，這對(duì)更好地發(fā)揮其抗疲勞、抗衰老、抗缺氧等作用具有重要的意義。王氏等[6]以殼聚糖為載體，采用乳化化學(xué)交聯(lián)技術(shù)制備三七總皂苷微囊，通過(guò)考察微囊的基本特性和體外溶出性能，顯示其釋放速度緩慢，緩釋效果明顯。鄭氏等[7]以明膠和阿拉伯膠為囊材，采用復(fù)凝聚法制備蛇床子素緩釋微囊并考察其體外釋放規(guī)律，顯示其具有明顯的緩釋效果。李氏等[8]制備了漢防己甲素緩釋微囊，并開展長(zhǎng)期毒性研究，結(jié)果顯示，與正常大鼠組、生理鹽水組和漢防己甲素微囊低劑量組的體征、血液學(xué)生化學(xué)指標(biāo)及病理組織學(xué)特征等均無(wú)明顯改變，高劑量組所產(chǎn)生的異常變化經(jīng)停藥后，基本恢復(fù)正常。說(shuō)明漢防己甲素緩釋微囊基本安全，可用于臨床研究，這為緩釋微囊臨床研究提供了安全性依據(jù)。

1.3 腸溶中藥微囊制劑

由于一些口服藥物易受胃酸破壞或?qū)ξ复碳ば暂^大，因此，可采用某些特定的囊材制成具有腸溶性且對(duì)胃刺激小的微囊。陸氏等[9]在三七總皂苷腸溶微囊的制備及體外釋放度的研究過(guò)程中，以聚丙烯酸樹脂Ⅱ?yàn)槟也?，采用溶?非溶劑法制備三七總皂苷腸溶微囊，通過(guò)考察其體外釋放等，結(jié)果三七總皂苷腸溶微囊在人工胃液介質(zhì)中溶出釋放較少，可在患者服用時(shí)順利進(jìn)入腸道，發(fā)揮藥物腸溶的特點(diǎn)，使藥物的吸收利用更加充分。蔡氏等[10]以海藻酸鈉、氯化鈣、殼聚糖為囊材，采用復(fù)凝聚法制備桃金娘油微囊，并驗(yàn)證了該微囊具有良好的腸溶性。仲氏[11]將辣椒堿分別采用滴制法和噴霧法2種制備工藝制備成海藻酸鈣微囊，結(jié)果所得微囊流動(dòng)性好、球形圓整、分散性佳、穩(wěn)定性理想。有效減少了辣椒堿的刺激性，提高了生物利用度，成功控制了微囊在小腸和結(jié)腸中的釋放，實(shí)現(xiàn)了藥物緩釋，減少了給藥次數(shù)，提高了患者的順應(yīng)性，特別是針對(duì)小腸癌和結(jié)腸癌晚期患者起到持久陣痛效果，是理想的辣椒堿長(zhǎng)效制劑。

1.4 納米中藥微囊

藥劑學(xué)上把粒徑在10～100 nm的載藥微囊稱為納米囊。藥物納米微囊以生物相容性好、可降解的高分子材料為載體，將藥物包裹成微囊，控制藥物的釋放及靶向性等。納米微囊可以在增加藥物與胃腸道的接觸面積，并隨著納米微囊粒徑的減小，藥物的溶解速率加快，進(jìn)而提高藥物的吸收利用率，且具有一定的靶向性，使藥物在特定部位合理釋放，減少對(duì)非病灶部位的刺激。章氏[12]將復(fù)方夏枯草方制備成納米微囊進(jìn)行復(fù)方夏枯草微囊型膠囊的新藥臨床前的藥學(xué)、藥效和穩(wěn)定性試驗(yàn)等研究，結(jié)果復(fù)方夏枯草納米微囊不僅有降壓效果，還有緩釋作用。郭氏[13]采用微囊技術(shù)制備了γ-亞麻酸納米微囊，實(shí)現(xiàn)了油性中藥微囊化。黃氏[14]將大黃酚制備成納米微囊，首次在國(guó)內(nèi)外實(shí)現(xiàn)了注射用大黃酚的研制，不僅提高了大黃酚的藥用價(jià)值，也為更多中藥單體應(yīng)用于臨床的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。魚氏等[15]在納米微囊肝定向的基因轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)中，將含半乳糖基化殼聚糖與含有報(bào)告基因的質(zhì)粒制備成納米微囊復(fù)合物，發(fā)現(xiàn)肝組織中有綠熒光蛋白表達(dá)，而作為對(duì)照組的裸質(zhì)粒未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性熒光。表明利用殼聚糖納米微囊載體基因轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)進(jìn)行肝靶向性基因治療可行。

1.5 中藥復(fù)方微囊

復(fù)方微囊制劑多應(yīng)用于中藥領(lǐng)域。中藥復(fù)方由多味中藥配伍構(gòu)成，能充分體現(xiàn)中醫(yī)對(duì)疾病辨證施治的特點(diǎn)，具有較好的臨床優(yōu)勢(shì)和實(shí)用價(jià)值。然而，中藥復(fù)方化學(xué)成分復(fù)雜，發(fā)揮療效的機(jī)制也不甚明確，因而在載體材料選擇、處方設(shè)計(jì)、質(zhì)量監(jiān)控指標(biāo)和方法建立等方面都面臨較大困難。目前，中藥復(fù)方的微粒型制劑的數(shù)量還比較少，對(duì)其研究也不夠深入。

復(fù)方姜黃由姜黃素和胡椒堿組成，其中姜黃素具有降血脂、清除自由基等功能。但口服姜黃素在小腸吸收時(shí)存在生物轉(zhuǎn)化，生物利用度不高。Shoba等[16]將胡椒堿作“聚糖-海藻酸鈉緩釋微囊”，既可提高姜黃素水溶性，又能改善其對(duì)熱及儲(chǔ)存時(shí)間的穩(wěn)定性，節(jié)約成本，提高藥效。陳氏等[17]進(jìn)一步考察了復(fù)方姜黃微囊對(duì)高脂血癥大鼠血清脂質(zhì)及肝臟病理的影響，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，微囊制劑極大提高了姜黃素的生物利用度。戴氏等[18]采用溶劑-非溶劑法制備了復(fù)方黃連解毒微囊，并對(duì)其進(jìn)行表征和穩(wěn)定考察。樓氏等[19]將復(fù)方夏枯草提取物采用離子交聯(lián)法制成殼聚糖-多聚磷酸鈉納米微囊，并對(duì)其進(jìn)行表征和溶出度試驗(yàn)，結(jié)果其制劑較為理想，具有一定推廣價(jià)值。此外，王氏等[20]成功制備了復(fù)方莪術(shù)油微囊。吳氏等[21]將復(fù)方烈香杜鵑方制備成中藥微囊，進(jìn)而將其壓成片劑。邵氏[22]研發(fā)了復(fù)方五味子仁微囊片等中藥復(fù)方微囊制劑，開拓了微粒制劑在中藥中應(yīng)用的范圍，對(duì)開發(fā)中藥復(fù)方新劑型進(jìn)行了有益嘗試，為今后中藥復(fù)方微粒制劑的開發(fā)提供了寶貴經(jīng)驗(yàn)。

1.6 新型高分子中藥微囊制劑

近年來(lái)，越來(lái)越多高分子載體材料作為囊材應(yīng)用于微囊的制備中，特別是緩釋或靶向微囊制劑的研究。如聚氨基酸、聚乳酸、聚丙烯酸樹脂等合成材料，根據(jù)不同中藥單體或復(fù)方性質(zhì)可選擇不同的新型載體。隨著微囊技術(shù)的發(fā)展，李氏等[23]以聚乳酸為囊材，采用乳液溶劑揮發(fā)技術(shù)制備天然藥物茶多酚-聚乳酸緩釋微囊，結(jié)果表明該微囊具有明顯的緩釋作用。竇氏等[24]采用具有良好水溶性且分子結(jié)構(gòu)規(guī)整的聚乙烯醇為囊材，采用復(fù)乳界面縮聚法制備鹽酸青藤堿藥物微囊。體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該微囊具有良好的緩釋作用。李氏[25]以中藥夏天無(wú)為模型藥物，選用新型藥用輔料——強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂為載體，以乙基纖維素為包衣材料，采用乳化溶劑揮發(fā)法制備夏天無(wú)生物堿樹脂微囊，優(yōu)化后的藥物樹脂微囊有很好的一級(jí)動(dòng)力學(xué)緩釋特征，在大鼠體內(nèi)可達(dá)到明顯的緩釋效果。

1.7 環(huán)境感應(yīng)型中藥微囊

環(huán)境感應(yīng)型中藥微囊是指選擇合適的高分子材料來(lái)制備其他環(huán)境感應(yīng)型控制釋放微囊載體，如pH感應(yīng)型、溫度感應(yīng)型、葡萄糖敏感型微囊等，以實(shí)現(xiàn)環(huán)境控制不同類型的靶向給藥方式。環(huán)境感應(yīng)型微囊是微囊研究制備的新趨勢(shì)，也將在靶向藥物的研究中起到重要的作用。目前，此類型微囊的研究極少，尚處于探索階段，但前景極其廣闊。

1.7.1 溫度敏感型 溫度敏感型微囊制劑采用溫度感應(yīng)式載體作為藥物載體，可實(shí)現(xiàn)藥物在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)定量釋放，發(fā)揮良好的靶向作用。姜氏[26]采用復(fù)凝聚法將中藥蛇床子脂溶性成分制成溫敏微囊并加入婦科用凝膠中，實(shí)現(xiàn)了中藥溫敏凝膠研究上的突破。巨氏等[27]采用界面聚合法制備聚酰胺多孔微囊、并利用等離子體接枝填孔聚合法將聚異丙基丙烯酰胺接枝在微囊膜孔中作為溫敏開關(guān)，研制一種具有多孔微囊膜且膜孔內(nèi)接枝有環(huán)境溫度感應(yīng)“開關(guān)”的溫敏型智能化微囊載體，進(jìn)而依靠局部定位超聲波加熱等方法定點(diǎn)、定時(shí)加熱的方式實(shí)現(xiàn)靶向給藥。陳氏等[28]采用溶劑軟模板技術(shù)制備了一種含有四氧化三鐵納米粒子的聚N-異丙基丙烯酰胺磁性溫敏微囊，并對(duì)其進(jìn)行了載藥和體外釋藥研究。結(jié)果顯示，這種微囊會(huì)隨著外界溫度的變化而發(fā)生一個(gè)體積相轉(zhuǎn)變，并具有較強(qiáng)的磁響應(yīng)性。

1.7.2 pH感應(yīng)型微囊 pH感應(yīng)型微囊屬于脈沖給藥系統(tǒng)，是基于時(shí)辰藥理學(xué)的理論，以制劑手段控制藥物釋放配合生理節(jié)律的變化，達(dá)到最佳療效的智能化給藥系統(tǒng)。許氏[29]以蘆丁為模型藥物，采用復(fù)凝聚法，以殼聚糖-海藻酸鈉為囊材，將其制成體外釋放呈s型脈沖釋放的pH感應(yīng)型微囊，并對(duì)制劑性能進(jìn)行了改良。肖氏等[30]制成的蘆丁pH感應(yīng)型微囊，通過(guò)添加起泡劑將其制成胃內(nèi)漂浮型微囊，微囊的釋放時(shí)滯在3～6 h之間，包封率和脈沖釋放性能俱佳。

1.7.3 葡萄糖敏感型微囊 張氏[31]針對(duì)糖尿病患者體內(nèi)環(huán)境的特殊性，以高血糖為環(huán)境特征，基于苯硼酸的聚合物體系對(duì)葡萄糖具有敏感性這一特點(diǎn)，將其作為調(diào)節(jié)胰島素釋放的載體基質(zhì)，制成糖敏感型生物微囊，進(jìn)而對(duì)其糖敏感性和生物相容性進(jìn)行考察，取得了良好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

對(duì)于環(huán)境感應(yīng)型微囊制劑的研發(fā)，一個(gè)恰當(dāng)?shù)沫h(huán)境觸發(fā)因素是制劑成敗的關(guān)鍵，除以上3種類型，還有滲透壓敏感型、短時(shí)光照敏感型、酶改型、磁感應(yīng)型、分子或離子識(shí)別型等多種類型微囊研究的報(bào)道，但迄今鮮有在中藥領(lǐng)域應(yīng)用的報(bào)道。

2 展望

2.1 中藥微囊制劑研究的難點(diǎn)和局限性

微囊在制藥方面所具有的靶向、緩釋等作用已得到了藥學(xué)工作者的一致認(rèn)可，更因?yàn)槠淠苡行浹a(bǔ)傳統(tǒng)中藥制劑的缺點(diǎn)與不足，使其廣泛應(yīng)用于中藥的制備研究中。然而，近年來(lái)對(duì)微囊制備的研究多局限于傳統(tǒng)的方法，且在臨床應(yīng)用等方面存在一些問(wèn)題，歸納起來(lái)主要來(lái)自制備工藝和包封的藥物2個(gè)方面。首先，從工藝角度來(lái)看，成功制備粒徑在1～250 μm的載藥微囊，且要求其粒徑分布均勻、囊形飽滿、包封率穩(wěn)定，這是非常難的一項(xiàng)制劑技術(shù)。其中，載藥率低是限制其發(fā)展的最大難關(guān)。從已發(fā)表的論文看，不少載藥微囊的粒徑、囊形、包封率的合格程度還有待商榷，一些研究甚至未能給出成囊照片加以佐證。其次，藥物的選擇亦是有待探討的問(wèn)題，目前無(wú)論是中藥微囊還是西藥微囊，均把抗腫瘤作為主要的研究方向，但因其成囊的工藝難度較大，且靶位釋藥速率不易掌控、質(zhì)量監(jiān)控指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法難以建立，這為今后科研成果的轉(zhuǎn)化造成了難度。因此，能否轉(zhuǎn)換思路、尋找新的突破口有待探討。

2.2 中藥微囊制劑未來(lái)研究方向

筆者認(rèn)為，未來(lái)中藥微囊的研究具有很大的開發(fā)潛力，而中藥復(fù)方包囊將是研究的熱點(diǎn)和很好的突破口。此外，新型囊材的研發(fā)也是十分有價(jià)值的研究方向，但能否將中藥材直接作為一種囊材使用，延續(xù)“藥輔合一”的制劑理念，則是尚未涉獵的盲區(qū)，其研究?jī)r(jià)值急待開發(fā)。當(dāng)然，中藥微囊制劑的研究應(yīng)當(dāng)在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，與現(xiàn)代先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)、方法和手段等相結(jié)合，才會(huì)有真正的突破性的創(chuàng)新。

總之，推動(dòng)中藥微囊制劑的發(fā)展，使中藥微囊制劑成為安全、有效、穩(wěn)定、可控的現(xiàn)代中藥制劑，將會(huì)充分發(fā)揮中藥的優(yōu)勢(shì)，并對(duì)中醫(yī)藥走向國(guó)際化產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

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（收稿日期：2014-07-13）

（修回日期：2014-08-24；編輯：梅智勝）