楊威 董嘯 周建良 龔藝

大量的臨床研究表明，造成非心臟手術(shù)患者在圍術(shù)期死亡的最主要的原因是患者在圍術(shù)期時心肌的缺血[1]。然而根據(jù)目前的研究水平，還無法解釋患者在圍術(shù)期時心肌缺血，它可能與麻醉導致的冠狀動脈的病變及進一步狹窄有關(guān)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）作為腎素-血管緊張素-醛固酮整個系統(tǒng)中的一種重要酶，ACE基因存在于染色體17q23中，由于插入（I，inest）和缺失（D，deletion）的存在，導致其呈現(xiàn)多態(tài)性的變化[2]。將16內(nèi)含子中是否存在287bp片段作為標準，從而把ACE基因的多肽分為以下3種：Ⅱ型（插入純合子），DD型（缺失純合子），ID型（插入缺失雜合子）。ACE的I/D多態(tài)性直接關(guān)系著其在血清中的濃度，一般是血清中ACE濃度隨著D等位基因的數(shù)目增多而增高，Ⅱ型呈現(xiàn)相反的趨勢，而ID則介于兩者之間。ACE基因多態(tài)性對ACE水平的調(diào)控，將直接影響血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的生成，在心臟的缺血再灌注損傷中，AngⅡ有著重要作用。因為ACE抑制劑可以起到保護缺血心肌的作用，可以逆轉(zhuǎn)病變的冠狀動脈和改善冠狀的血流循環(huán)[3]。所以，深入研究ACE抑制劑在CPB圍術(shù)期心肌保護中的機制顯得尤為重要，也具有實際的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院從2015年1-10月接診的72例用CPB治療的風濕性二尖瓣狹窄的患者，其中男23例，女49例。根據(jù)患者的多態(tài)性的ACE基因，本院把患者分成II組、ID組和DD組，每組各24例。II組年齡36~53歲，平均（41.21±2.18）歲，平均體重（52.43±3.75）kg。ID組年齡37~53歲，平均（42.09±2.24）歲，平均體重（54.08±3.18）kg。DD組年齡36~54歲，平均（42.58±2.02）歲，平均體重（53.34±2.95）kg。三組均無其他類型的心臟病；在CPB手術(shù)前，對患者進行的整體生化檢查，均未發(fā)現(xiàn)異常情況；均不曾服用影響血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的藥物；三組均實施CPB下的常規(guī)二尖瓣置換手術(shù)。三組手術(shù)前的年齡、性別、體重等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 對患者進行常規(guī)的CPB操作方法 由同一組醫(yī)生給患者做手術(shù)，體外循環(huán)機和氧合器都產(chǎn)自日本。首先對患者進行全身麻醉，然后切患者的正中胸口，構(gòu)建CPB環(huán)境，等到鼻咽的溫度降到約30 ℃，切斷CPB，通過CPB的根部向患者灌心臟停搏液，再放冰沙于患者的心包腔以保護心肌，然后對患者進行常規(guī)的二尖瓣置換手術(shù)[4]。在手術(shù)進行時，要對患者的平均動脈壓、心率、心電圖、血氧飽和度、中心靜脈壓以及鼻咽的溫度進行連續(xù)的檢測，保證患者在手術(shù)過程中鼻咽的溫度維持在30 ℃左右，維持心肌保護的平均灌注量大約在2.3 L/（min·m2），維持灌注壓在70 mm Hg左右。手術(shù)時中度稀釋患者血液，保證CPB的激活凝血時間高達800 s以上[5]。心內(nèi)手術(shù)操作完畢后，待患者的生命特征恢復穩(wěn)定時，停止CPB?；颊咧鲃用}的切斷時間分別是：Ⅱ組（27.12±5.83）min，ID 組（26.90±4.96）min，DD 組（27.98±5.04）min；CPB的時間分別為：Ⅱ組（50.65±4.97）min，ID組（51.21±5.65）min，DD組（49.98±5.13）min，各組數(shù)據(jù)比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2.2 對患者的樣本進行采集 分別在CPB（T1）、轉(zhuǎn)流即刻（T2）、轉(zhuǎn)流30 min（T3）、主動脈開放（T4）、停轉(zhuǎn)流（T5）、術(shù)后 2 h（T6）和術(shù)后 24 h（T7）的時間點，對所有的患者抽取15 mL的外周靜脈血，把5 mL加入肝素鋰的試管混勻，用來檢測cTnI、CKMB、Myo；再取5 mL分別加入無添加劑試管，用來檢測ACE和AngII。應用化學發(fā)光酶的免疫分析方法檢查CK-MB、cTnI和Myo，用放射免疫分析法檢測AngⅡ[6]。

1.3 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行處理，計量資料采用（s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者在CPB前后ACE、CK-MB、cTnI和Myo的水平變化比較 所有患者在上述7個時間點所測得ACE水平與CPB前的進行比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而且隨時間的增加，ACE水平逐漸增大。比較CPB前后各時間點的CK-MB、cTnI和Myo的水平，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且CK-MB、cTnI和Myo的水平在CPB后出現(xiàn)最大值，見表1。

2.2 三 組 的 ACE、cTnI、CK-MB、Myo和 AngⅡ 的水平變化比較 DD組與ID組、Ⅱ組比較，ACE、AngⅡ和cTnI的濃度明顯增加，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；ID組與Ⅱ組比較，只有ACE和AngⅡ的濃度顯著增加，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

表1 患者CPB前后ACE、CK-MB、cTnI和Myo的水平變化比較（s） μg/mL

表1 患者CPB前后ACE、CK-MB、cTnI和Myo的水平變化比較（s） μg/mL

?

表2 三組的ACE、cTnI、CK-MB、Myo和AngII水平變化比較（s）

表2 三組的ACE、cTnI、CK-MB、Myo和AngII水平變化比較（s）

*與DD組比較，P<0.05；△與II組比較，P<0.05

?

3 討論

目前，根據(jù)國內(nèi)外臨床研究報道可知，ACE主要是將AngI催化并進一步轉(zhuǎn)化成AngⅡ，ACE水平的高低主要是通過ACE基因多態(tài)性進行調(diào)控的，而ACE水平的高低將直接影響AngI轉(zhuǎn)化成AngⅡ的速率[7]。另外，也有學者經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，在心臟從缺血狀態(tài)到再灌注過程中的損傷，AngⅡ起著尤為重要的作用[8-9]。AngII的激活將會促進Ca2+的內(nèi)流，而長時間的對心肌進行缺血和再灌注時，就導致了細胞內(nèi)的鈣離子的濃度急劇上升，這將嚴重的損傷細胞，最終導致大量的心肌面積壞死[10]。

最近幾年，許多研究人員對心血管疾病和多態(tài)性的ACE基因之間的關(guān)系作了大量的研究實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DD型的ACE基因和大量的心血管疾病例如冠心病、心肌梗死、左心室的肥厚等疾病有極大的關(guān)系[11-12]。其中，造成以上的心血管疾病的最主要的因素是D等位的基因。

現(xiàn)如今，在臨床上廣泛的用ACE抑制劑來治療與心臟有關(guān)的疾病。從微觀水平，例如分子水平與基因水平來對CPB手術(shù)造成的心肌損傷的預測并做早期的診斷研究是熱點的研究[13]。在患者體內(nèi)，補提系統(tǒng)可以被CPB圍手術(shù)激活，從而釋放出患者生命特征所需要的一些細胞因子[14]。然而這個過程將會損傷患者體內(nèi)的生命組織以及器官的部分功能的損壞和喪失，而且患者血清中心肌損傷的標志物，例如cTnI、CK-MB、Myo的濃度也有明顯的變化。但患者的ACE基因多態(tài)性是否影響CPB圍術(shù)期心肌的缺血再灌注所造成的損傷，國內(nèi)外目前尚無有關(guān)報道。該研究是在進行CPB圍術(shù)期，通過對患者的ACE和心肌標志物測定結(jié)果的動態(tài)變化進行分析，從而探究患者在CPB圍術(shù)期心肌損傷與ACE基因多態(tài)性之間的關(guān)系，從而為臨床上的診斷與治療監(jiān)測提供理論指導，對CPB心肌缺血再灌注損傷的保護和防治提供相應的指導，進一步提高患者在CPB心臟手術(shù)時的安全性，尤其是對于危重和復雜心臟病患者的手術(shù)具有深遠的指導意義。

本研究通過探究與分析多態(tài)的ACE基因的濃度和心肌標志物cTnI、CK-MB、Myo的濃度的動態(tài)變化，深入研究多態(tài)的ACE基因和CPB時對心肌的缺血進行再灌注所造成的心肌損傷關(guān)系。得出如下結(jié)論，多態(tài)的ACE基因可以加快在CPB圍手術(shù)時心肌的長時間缺血后進行的再灌注的心肌細胞損傷。這個結(jié)論與相關(guān)臨床研究的結(jié)果相類似，他們認為CPB圍手術(shù)期中ACE與cTnI、Myo、CK-MB有一定的相關(guān)性；ACE的DD基因型屬于CPB圍手術(shù)期心肌損傷的易感基因[15-16]。另外，血清中心肌損傷的標志物如cTnI、CK-MB、Myo的濃度在患者CPB手術(shù)期也有明顯的變化，一定程度上也證實上述結(jié)論。

綜上所述，ACE抑制劑可以降低在CPB圍手術(shù)時心肌的長時間缺血后進行的再灌注的心肌細胞損傷，提高了手術(shù)的安全性，值得推廣和應用。

[1]吳敏，龐宏宣，張文斌，等.依托咪酯對體外循環(huán)心臟直視手術(shù)患者血漿SOD和MDA的影響[J].廣東醫(yī)學，2011，32（13）：1751-1753.

[2]周濤，何巍，鄭寶石，等.淺低溫心臟不停跳人工瓣膜置換過程中心肌保護與局部炎癥反應[J].中國組織工程研究與臨床康復，2011，15（44）：8289-8292.

[3]邱錫榮，彭冬迪，唐榮，等.三種心肌標志物檢測對心肌梗死及心力衰竭臨床診斷的價值[J].檢驗醫(yī)學，2011，26（12）：814-817.

[4]楊威，張小強，徐建軍，等.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶與體外循環(huán)后心肌細胞損傷的相關(guān)性研究[J].中國老年學雜志，2011，31（24）：4767-4768.

[5]李政，葛圣林，張成鑫，等.左西孟旦在體外循環(huán)心臟手術(shù)中的心肌保護作用[J].安徽醫(yī)科大學學報，2013，48（6）：698-700.

[6]王曉進，危小良，張希，等.重組人促紅細胞生成素預處理對體外循環(huán)手術(shù)中心肌的保護作用[J].重慶醫(yī)學，2014，43（10）：1187-1189.

[7]張春曦，黃達德，羅兆榴，等.60例無創(chuàng)肢體缺血預處理與后處理對心肌的保護作用[J].重慶醫(yī)學，2012，41（10）：951-953.

[8]任京婷，王賀，王亭忠，等.卡托普利對心衰大鼠左心室鉀通道表達的影響[J].西安交通大學學報（醫(yī)學版），2013，34（1）：50-53.

[9]蔣嘉燁，王現(xiàn)珍，栗源，等.自發(fā)性高血壓大鼠高血壓進程中心肌血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的變化及卡托普利干預作用[J].中國藥理學與毒理學雜志，2013，27（6）：954-958.

[10]李玉春.卡托普利聯(lián)合美托洛爾對急性心肌梗死后左心室重構(gòu)的影響[J].中國當代醫(yī)藥，2011，18（21）：74-75.

[11]陳照金.依那普利與卡托普利降壓效果與心率變化臨床觀察[J].中國當代醫(yī)藥，2011，18（32）：45-47.

[12]李力，金震東，蔡敏，等.卡托普利對AGS胃癌裸鼠移植瘤模型的調(diào)控作用[J].中國病理生理雜志，2014，30（4）：635-639.

[13]李文文.心肌損傷標志物在心肌損傷及梗死中的應用發(fā)展[J].醫(yī)學研究生學報，2013，26（11）：1223-1225.

[14]鄭炯，鄧惠玲，林茂，等.ACE抑制肽的酶法制備及其構(gòu)效關(guān)系的研究進展[J].食品工業(yè)科技，2012，33（15）：418-422.

[15]許思毛，上官若男，彭峰林，等.運動預處理對大負荷跑臺運動引起的大鼠心肌損傷干預作用及其機制探討[J].體育科學，2012，32（7）：45-52.

[16]孫瑛，朱明，張劍蔚，等.七氟醚預處理和后處理對嬰幼兒體外循環(huán)心肌再灌注損傷的影響[J].上海交通大學學報（醫(yī)學版），2011，31（9）：1316-1319.