王健 宋莉 佟小強(qiáng) 楊敏 王超 牛國(guó)晨 閆子光 呂天石 關(guān)海濤 呂永興 鄒英華

肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療直徑＞5 cm的原發(fā)性肝癌*

王健 宋莉＊＊佟小強(qiáng) 楊敏 王超 牛國(guó)晨 閆子光 呂天石 關(guān)海濤 呂永興 鄒英華

(北京大學(xué)第一醫(yī)院介入血管外科，北京100034)

目的探討肝動(dòng)脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)聯(lián)合射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)對(duì)于直徑＞5 cm的肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的治療效果。方法回顧性分析2007年1月～2014年1月30例直徑＞5 cm的HCC患者資料，年齡34～83歲，(58.4±12.7)歲。肝內(nèi)腫瘤均為單發(fā)，直徑5～17 cm，(7.0±2.6)cm。肝功能Child-Pugh評(píng)分A級(jí)19例，B級(jí)11例?；颊咭话銧顟B(tài)卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status，KPS)評(píng)分70～100分，(88.6±10.3)分。治療順序:先行TACE治療，TACE后適時(shí)給予RFA。隨訪過(guò)程中如發(fā)現(xiàn)腫瘤局部殘存或復(fù)發(fā)，仍行TACE結(jié)合RFA治療。隨訪終點(diǎn)事件為患者死亡或隨訪期結(jié)束(2014年1月)。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存期分析，并對(duì)隨訪結(jié)束時(shí)尚存活患者的Child-Pugh評(píng)分和KPS評(píng)分進(jìn)行治療前后的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。結(jié)果經(jīng)TACE和RFA聯(lián)合治療后，30例初始病灶中完全滅活23例(76.7%)，未完全滅活7例(23.3%)。隨訪期內(nèi)24例(80%)出現(xiàn)肝內(nèi)新發(fā)病灶，6例(20%)未再出現(xiàn)新發(fā)病灶。至隨訪終止，完全緩解(complete remission，CR)9例(30%)，部分緩解(partial remission，PR)1例(3.3%)，疾病進(jìn)展(progression of disease，PD)7例(23.3%)，死亡13例(43.3%)。存活患者隨訪期內(nèi)Child-Pugh評(píng)分及KPS評(píng)分變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。全組隨訪時(shí)間13～60個(gè)月，(34.1±14.1)月。中位生存期48個(gè)月(95%CI34～62個(gè)月)。1、3、5年生存率分別為96.7%、69.5%、33.2%。結(jié)論本研究進(jìn)一步證實(shí)TACE聯(lián)合RFA安全有效，可以控制HCC患者肝內(nèi)病變的進(jìn)展，改善其生活質(zhì)量，生存期數(shù)據(jù)滿意。對(duì)于直徑＞5 cm的HCC患者，TACE聯(lián)合RFA是有效的治療手段之一。

肝臟;肝細(xì)胞肝癌;射頻消融術(shù);經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)

肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界上最常見(jiàn)且惡性程度最高的腫瘤之一，對(duì)于確診的HCC病例，僅有10%～54%的患者適于手術(shù)治療［1～3］。除手術(shù)之外，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)和射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)都是治療HCC的有效手段［4～6］。Ni等［7］2013年的薈萃研究表明，TACE聯(lián)合RFA可以有效改善大肝癌(直徑＞5 cm)患者的預(yù)后，延長(zhǎng)生存期。TACE與RFA聯(lián)合治療對(duì)于大肝癌的意義重大。本文回顧性分析2007年1月～2014年1月我科經(jīng)TACE與RFA聯(lián)合治療的30例大肝癌患者的資料，旨在就我單位經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)其效果，并探討其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

HCC的診斷根據(jù)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》［8］。病例選擇標(biāo)準(zhǔn):單發(fā)HCC，直徑＞5 cm，不適宜手術(shù)切除。排除標(biāo)準(zhǔn):多個(gè)或彌漫性病灶;嚴(yán)重肝功受損;重度肝功受損導(dǎo)致黃疸、腹水或凝血功能障礙。

本組30例，男26例，女4例。年齡34～83歲，(58.4±12.7)歲。均有乙型肝炎、肝硬化病史，主要臨床癥狀為乏力、腹脹、腹部不適。均行增強(qiáng)CT或MR、腹部多普勒彩超檢查，均為肝內(nèi)單發(fā)腫瘤，直徑5～17 cm，(7.0±2.6)cm，有典型HCC血供特點(diǎn)［8］。腫瘤位于肝右葉23例，中葉2例，左葉5例。甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)水平:＜20μg/L 6例，20～400μg/L 11例，＞400μg/L 13例。肝功能Child-Pugh A級(jí)19例(63.3%)，B級(jí)11例(36.7%)?？ㄊ瞎δ軤顟B(tài)(Karnofsky performance status，KPS)評(píng)分70～100分，(88.6±10.3)分。

1.2 方法

1.2.1 TACE常規(guī)股動(dòng)脈入路，5 F造影導(dǎo)管肝總動(dòng)脈造影明確腫瘤區(qū)域供血?jiǎng)用}后，以2.8F微導(dǎo)管超選腫瘤供血?jiǎng)用}后給予化療藥物(吡柔比星40～60 mg)與碘油乳劑及顆粒型栓塞劑適量。根據(jù)血供多少?zèng)Q定碘油的用量，其總體用量不超過(guò)20 ml。顆粒型栓塞劑采用明膠海綿或PVA顆粒。

1.2.2 RFA TACE術(shù)后2～3周，待患者栓塞后綜合征充分緩解，復(fù)查各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)無(wú)RFA禁忌時(shí)及時(shí)進(jìn)行。均采用經(jīng)皮經(jīng)肝途徑，于局麻+靜脈基礎(chǔ)麻醉下完成。RFA系統(tǒng)采用美國(guó)RITA公司生產(chǎn)的1500X型射頻發(fā)生儀，最大輸出功率150 W。射頻針為StarBurst可張開(kāi)式多極RFA集束針，集束針群由9根電極組成。根據(jù)病灶位置選擇RFA影像引導(dǎo)方式，其中26例采用B超結(jié)合CT定位，2例采用B超結(jié)合X線透視定位(采用美國(guó)GE公司angio-4100血管造影機(jī))，2例采用單純CT定位。RFA術(shù)后給予心電監(jiān)護(hù)12小時(shí)，同時(shí)給予保肝、抗炎、對(duì)癥、支持治療。

1.2.3 后續(xù)治療及隨訪TACE與RFA聯(lián)合治療術(shù)后第1個(gè)月行腹部CT增強(qiáng)掃描，此后每月行彩色多普勒超聲復(fù)查及生化全項(xiàng)(肝腎功能)、血常規(guī)、腫瘤標(biāo)記物(甲胎蛋白)檢查，每3個(gè)月行腹部CT增強(qiáng)掃描。對(duì)于隨診期間影像學(xué)檢查提示病灶有殘存征象，或出現(xiàn)新發(fā)病灶的患者繼續(xù)TACE與RFA治療。隨訪終點(diǎn)設(shè)為患者死亡或2014年1月31日。隨訪結(jié)束之前行CT或MRI增強(qiáng)掃描，血生化全項(xiàng)，血常規(guī)，腫瘤標(biāo)記物檢查。于隨訪終點(diǎn)時(shí)間對(duì)生存患者行KPS評(píng)分，Child-Pugh評(píng)分評(píng)價(jià)患者一般狀態(tài)及肝功情況。

1.2.4 療效判定總體療效判定參考?xì)W洲肝病協(xié)會(huì)推薦標(biāo)準(zhǔn)［9］。以患者開(kāi)始聯(lián)合治療前影像資料為起始點(diǎn)，以隨訪結(jié)束時(shí)影像資料為終點(diǎn)進(jìn)行比較。隨訪結(jié)束時(shí)影像學(xué)檢查提示初治病灶未見(jiàn)腫瘤性強(qiáng)化表現(xiàn)為原發(fā)病灶滅活，肝內(nèi)未見(jiàn)任何腫瘤性強(qiáng)化表現(xiàn)為完全緩解(complete remission，CR)，腫瘤性強(qiáng)化范圍減?。?0%為部分緩解(partial remission，PR)，腫瘤性強(qiáng)化范圍＞起始25%或肝內(nèi)存在新發(fā)病灶為疾病進(jìn)展(progression of disease，PD)，PR和PD之間為疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS14.0軟件，以配對(duì)t檢驗(yàn)比較治療起始及隨訪結(jié)束時(shí)Child-Pugh評(píng)分以及KPS評(píng)分的變化。Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

經(jīng)TACE與RFA聯(lián)合治療，初始病灶完全滅活23例(76.7%)，未完全滅活7例(23.3%)。除初始病灶外，隨訪期內(nèi)24例(80%)出現(xiàn)肝內(nèi)新發(fā)病灶，6例(20%)未再出現(xiàn)新發(fā)病灶。對(duì)于新發(fā)病灶均給予TACE+RFA治療，于隨訪期內(nèi)TACE+RFA治療1～7次，(4.4±1.7)次。至隨訪終止，死亡13例(43.3%)，生存時(shí)間13～54個(gè)月，(30.9±13.3)月，死亡原因均為肝癌廣泛進(jìn)展及其相關(guān)并發(fā)癥;生存17例(56.7%)，KPS評(píng)分90.0±14.6(50～100)，肝功能Child-Pugh A級(jí)15例(88.2%)，B級(jí)1例(5.9%)，C級(jí)1例(5.9%)，治療前和隨訪期結(jié)束時(shí)肝功能Child評(píng)分和KPS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。以隨訪期截止時(shí)間點(diǎn)計(jì)算，CR 9例(30%)，PR 1例(3.3%)，PD 7例(23.3%)，死亡13例(43.3%)。全組隨訪時(shí)間13～60個(gè)月，(34.1±14.1)月。中位生存期48個(gè)月(95%CI 34～62個(gè)月)。1、3、5年生存率分別為96.7%、69.5%、33.2%(圖1)。典型病例見(jiàn)圖2、3。

表1 治療前后KPS評(píng)分和Child-Pugh評(píng)分的比較(x±s，n=17)

圖1 生存曲線，中位生存期48個(gè)月，1、3、5年生存率分別為96.7%、69.5%、33.2%

2.2 并發(fā)癥及術(shù)后反應(yīng)

1例RFA術(shù)后第2天突然右上腹痛，頭暈，血紅蛋白較術(shù)前降低20 g/L，急診腹部CT平掃提示肝臟被膜下積液，緊急肝動(dòng)脈造影，未發(fā)現(xiàn)明確活動(dòng)性、動(dòng)脈性出血征象，給予保肝、抗炎、止血藥物處理后病情穩(wěn)定，復(fù)查血紅蛋白未再降低，2周后出院。余29例無(wú)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。30例均有腹痛，肌內(nèi)注射止痛藥物后均于24小時(shí)內(nèi)緩解。發(fā)熱5例，最高39.5℃，給予抗炎、對(duì)癥處理，于術(shù)后1周內(nèi)體溫恢復(fù)正常。

3 討論

盡管目前肝癌篩查以及早期診斷的方法日趨成熟，但大肝癌在臨床上并不少見(jiàn)，在肝癌的眾多分期及預(yù)后判斷的標(biāo)準(zhǔn)中，腫瘤的大小被認(rèn)為是重要的獨(dú)立影響因素。無(wú)論是作為被廣為接受的肝移植米蘭標(biāo)準(zhǔn)，還是UICC肝癌TNM分期，或是我國(guó)全國(guó)肝癌防治研究協(xié)會(huì)肝癌CS分期標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)腫瘤直徑5 cm均有重要的描述及臨床意義。對(duì)于直徑＞5 cm的肝癌，可供選擇的治療手段因人而異，TACE和RFA聯(lián)合治療HCC成為近期研究熱點(diǎn)。Peng等［10］以TACE聯(lián)合RFA治療HCC獲得的1、3、5年生存率分別為94%、69%、46%。Cheng等［11］報(bào)道為82%、47%、36%，Yang等［12］為83%、55%、31%，本研究為96.7%、69.5%、33.2%。本組30例原發(fā)病灶均＞5 cm，治療過(guò)程中存在病灶新發(fā)，但經(jīng)過(guò)聯(lián)合治療仍得到令人滿意的結(jié)果。

對(duì)于TACE、RFA聯(lián)合治療，在療效判定上，考慮到原發(fā)性肝癌可在肝內(nèi)不同部位反復(fù)發(fā)生，對(duì)于任何HCC，即使在初始治療后達(dá)到CR，也可能在治療隨訪期內(nèi)多次、多部位出現(xiàn)新發(fā)病灶，并接受重復(fù)治療。若以WHO改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)判斷療效，則可能出現(xiàn)從CR到PD再到CR再PD的反復(fù)循環(huán)過(guò)程，這樣會(huì)造成療效判定上的混亂。因此本研究中，我們忽略中間過(guò)程，僅以治療起始和隨訪終點(diǎn)為統(tǒng)計(jì)時(shí)間點(diǎn)，以歐洲肝病研究協(xié)會(huì)(European Association for the Study of the Liver，EASL)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定。同時(shí)比較在治療起點(diǎn)和終點(diǎn)的患者肝功能Child-Pugh評(píng)分、KPS身體功能狀態(tài)評(píng)分。這樣能夠簡(jiǎn)單而有效地判定RFA、TACE聯(lián)合治療的效果。同樣，因?yàn)镠CC具有多中心起源及肝內(nèi)反復(fù)發(fā)生的特點(diǎn)，本研究不設(shè)無(wú)瘤生存期(tumor-free survival，DFS)指標(biāo)，只將總生存期(overall survival，OS)作為研究對(duì)象。

本研究中，直徑＞5 cm的大肝癌經(jīng)1次或多次聯(lián)合治療后初始病灶得到完全滅活的達(dá)到23例(76.7%)，其中一例肝內(nèi)病灶直徑17 cm(圖3)，經(jīng)過(guò)2次TACE、RFA治療，病灶完全滅活，并經(jīng)24個(gè)月隨訪未再出現(xiàn)新發(fā)病灶而達(dá)到CR。另一例大肝癌直徑13 cm(圖2)，位于肝門(mén)區(qū)，首次就診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)梗阻性黃疸，肝功Child B級(jí)，經(jīng)2次TACE、RFA治療，原發(fā)病灶完全滅活，肝功恢復(fù)到A級(jí)，但由于隨診期間出現(xiàn)肝內(nèi)其他部位新生病灶，最終歸類(lèi)于病變PD，經(jīng)繼續(xù)介入微創(chuàng)治療，患者已經(jīng)生存36個(gè)月，目前處于帶瘤生存狀態(tài)，生活質(zhì)量滿意。本組9例在隨訪期結(jié)束時(shí)達(dá)到CR，其中6例在原發(fā)病灶得到完全滅活后，未再出現(xiàn)新生病灶，另外3例在隨訪期內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶，經(jīng)多次聯(lián)合治療最終達(dá)到CR。

圖2 男，42歲，治療前CT示肝內(nèi)巨大占位，腫塊直徑13 cm(A);動(dòng)脈造影可見(jiàn)肝內(nèi)腫瘤血供豐富(B); TACE治療后腫塊血供未顯影(C);行末次TACE、RFA治療時(shí)肝內(nèi)腫塊體積已明顯縮小(D);隨訪3年增強(qiáng)CT提示初治病變完全滅活(E);但肝內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶，提示疾病PD(F)圖3女，46歲，治療前CT提示肝內(nèi)巨大占位，腫瘤直徑17 cm(A);TACE治療后腫瘤血供未顯示(B)，經(jīng)2次TACE、RFA治療后2年，CT提示病灶完全滅活(C)，肝內(nèi)未出現(xiàn)新發(fā)病灶，疾病CR

本研究進(jìn)一步證實(shí)RFA聯(lián)合TACE安全有效，可以控制肝內(nèi)病變的進(jìn)展，改善大肝癌患者的生活質(zhì)量，生存期數(shù)據(jù)滿意。對(duì)于直徑＞5 cm的原發(fā)性肝癌，TACE聯(lián)合RFA是有效的治療手段之一。

1 Forner A，Llovet JM，Bruix J.Hepatocellular carcinoma.Lancet，2012，379(9822):1245-1255.

2 Marín-Hargreaves G，Azoulay D，Bismuth H.Hepatocellular carcinoma:surgicalindications and results.Crit Rev Oncol Hematol，2003，47(1):13-27.

3 Takaki H，Yamakado K，Uraki J，et al.Radiofrequency ablation combined with chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinomas larger than 5 cm.J Vasc Interv Radiol，2009，20(2): 217-224.

4 Kim JW，Kim JH，Won HJ，etal.Hepatocellular carcinomas 2-3 cm in diameter:transarterial chemoembolization plus radiofrequency ablation vs.radiofrequency ablation alone.Eur J Radiol，2012，81 (3):e189-e193.

5 Morimoto M，Numata K，Kondou M，et al.Midterm outcomes in patients with intermediatesized hepatocellular carcinoma:a randomized controlled trial for determining the efficacy of radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization.Cancer，2010，116(23):5452-5460.

6 Peng ZW，Zhang YJ，Chen MS，et al.Radiofrequency ablation with or without transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma:a prospective randomized trial.J Clin Oncol，2013，31(4):426-432.

7 Ni JY，Liu SS，Xu LF，et al.Meta-analysis of radiofrequency ablation in combination with transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma.World J Gastroenterol，2013，19(24): 3872-3882.

8中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì).原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn).中華肝臟病雜志，2001，9(6):324.

9 Bruix J，Sherman M，Llovet JM，et al.Clinical management of hepatocellular carcinoma.Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference.European Association for the Study of the Liver.J Hepatol，2001，35(3):421-430.

10 Peng ZW，Zhang YJ，Liang HH，et al.Recurrent hepatocellular carcinoma treated with sequential transcatheter arterial chemoembolization and RF ablation versus RF ablation alone:a prospective randomized trial.Radiology，2012，262(2):689-700.

11 Cheng BQ，Jia CQ，Liu CT，et al.Chemoembolization combined with radiofrequency ablation for patients with hepatocellular carcinoma larger than 3 cm:a randomized controlled trial.JAMA，2008，299 (14):1669-1677.

12 Yang W，Chen MH，Wang MQ，et al.Combination therapy of radiofrequency ablation and transarterial chemoembolization in recurrent hepatocellular carcinoma after hepatectomy compared with single treatment.Hepatol Res，2009，39(3):231-240.

Transarterial Chemoembolization Combined with Radiofrequency Ablation for Hepatocellular Carcinoma Bigger Than 5 cm

WangJian，SongLi，TongXiaoqiang，etal.
DepartmentofInterventionalRadiologyandVascularSurgery，PekingUniversityFirst Hospital，Beijing100034，China

:SongLi，E-mail:vanjian0987@sina.com

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of radiofrequency ablation(RFA)combined with transarterial chemoembolization(TACE)for hepatocellular carcinoma(HCC)bigger than 5 cm.MethodsFrom January 2007 to January 2014，thirty HCC patient with lesion diameter bigger than 5 cm were enrolled in this study.The age ranged 34-83 years old(mean，58.4± 12.7 years old).The tumor size was 5-17 cm(mean，7.0±2.6 cm).The liver function was assessed by the Child-Pugh scores，with A in 19 cases and B in 11 cases.And clinical status of each patient was evaluated by the Karnofsky performance status(KPS) scores showing 70-100 points(mean，88.6±10.3 points).For all the lesions，RFA was given at appropriate time after TACE.If residual lesions or recurrent lesions were found during follow-up period，TACE+RFA was given repeatedly when possible.The KPS scores and Child-Pugh scores were evaluated by the end of the follow up.The estimated overall survival and medians for survival time was analyzed statistically.ResultsAmong the 30 initial lesions，complete ablation was achieved in 23 cases(76.7%)and partial ablation in 7(23.3%).During the follow-up period，new lesions developed in 24 patients(80%)and no reemergence oflesions in 6 patients(20%).Among the whole group，complete remission(CR)was obtained in 9 cases(30%)，partial remission(PR)1 case (3.3%)，progression of disease(PD)in 7 cases(23.3%)，and death in 13 cases(43.3%).The follow-up time was 13-60months(mean，34.1±14.1 months).The estimated median survival time was 48 months(95%CI:34-62 months).The 1-，3-and 5-year survival rates for whole group were 96.7%，69.5%，and 33.2%，respectively.Conclusions For patients with HCC bigger than 5 cm，RFA+TACE can effectively control the local lesion.The estimated overall survival is excellent.

Liver;Hepatocellular carcinoma;Radiofrequency ablation;Transarterial chemoembolization

R735.7

A

:1009-6604(2015)10-0878-05

10.3969/j.issn.1009-6604.2015.10.005

2015-03-12)

(

2015-07-23)

(責(zé)任編輯:王惠群)

北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心臨床青年人才培育項(xiàng)目(201301018)

＊＊通訊作者，E-mail:vanjian0987@sina.com