李寶玲，李素霞，朱宏麗*，王統(tǒng)民，汪海濤，翟 冰，范 輝，郭 搏

?

老年慢性淋巴細(xì)胞白血病患者12例的臨床分析

李寶玲1，李素霞1，朱宏麗1*，王統(tǒng)民2，汪海濤3，翟 冰1，范 輝1，郭 搏1

（1解放軍總醫(yī)院南樓血液科，北京 100853；解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院：2燒傷整形科，3血液科，北京 100048）

探討老年慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的臨床特點(diǎn)。對(duì)解放軍總醫(yī)院1999年6月至2013年6月收治的12例＞60歲的CLL患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。12例患者中初診時(shí)中位年齡75.5歲。所有患者均有合并癥，其中以高血壓最常見，有的（3/12）甚至合并第二腫瘤。共9例患者接受了個(gè)體化的治療方案，5例進(jìn)展（PD，例1、2、3、10、12總生存期分別為107個(gè)月、64個(gè)月、174個(gè)月、69個(gè)月、4個(gè)月），2例完全緩解（CR），1例部分緩解（PR），1例穩(wěn)定（SD）。4例死于CLL進(jìn)展，1例死于感染，3例死于第二腫瘤。老年CLL臨床癥狀不典型，合并基礎(chǔ)疾病多，因個(gè)體差異大，應(yīng)根據(jù)患者不同情況采取個(gè)體化治療。

白血病，淋巴細(xì)胞，慢性，B?細(xì)胞；老年人；專題綜合分析

慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）是一種形態(tài)近似成熟的惡性淋巴細(xì)胞增殖性疾病，主要特征是淋巴細(xì)胞在骨髓、外周血中異常增高。CLL在歐美發(fā)病率較高，約占全部白血病的25%，占慢性白血病的50%左右。CLL主要發(fā)生于老年人群，中位年齡為72歲，男性發(fā)病率高于女性，男女比例為1.5∶1～2∶1。本研究回顧性地分析了解放軍總醫(yī)院1999年6月至2013年6月收治的＞60歲的CLL患者的臨床資料，以提高對(duì)該群患者臨床特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

解放軍總醫(yī)院血液科1999年6月到2013年6月住院治療的＞60歲的12例CLL患者為研究對(duì)象。診斷均符合張之南等主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第3版[1]。疾病分期參照慢性淋巴細(xì)胞白血病Binet及Rai分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

回顧性地分析12例CLL患者的一般情況、臨床特征和實(shí)驗(yàn)室輔助檢查資料，包括以下內(nèi)容。

1.2.1 一般情況 性別、中位發(fā)病年齡、男女比例及合并癥。

1.2.2 臨床特征 癥狀（如貧血及感染等表現(xiàn)）、體征（淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大等）。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室資料 白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白測定、血小板計(jì)數(shù)、血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平及血清β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）含量。免疫表型：按照本院流式細(xì)胞室常規(guī)檢測，采用活細(xì)胞間接熒光標(biāo)記法，對(duì)T淋巴細(xì)胞系、B淋巴細(xì)胞系、髓系、干/祖細(xì)胞系抗原進(jìn)行免疫標(biāo)記，應(yīng)用4色流式細(xì)胞儀（美國Becton Dickinson公司，F(xiàn)ACSCalibur機(jī)型）進(jìn)行檢測。常規(guī)骨髓細(xì)胞染色體核型分析：取患者骨髓3～5ml，肝素抗凝，計(jì)數(shù)后按（1～2）×106/ml進(jìn)行直接法制備染色體標(biāo)本，采用R顯帶技術(shù)進(jìn)行核型分析，染色體核型參照《國際人類細(xì)胞遺傳學(xué)命名體系（ISCN1995）》進(jìn)行描述。熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測：檢測探針組合為針對(duì)13q14缺失的探針（RB1、D13S25），針對(duì)17p13缺失的探針（p53），針對(duì)11q22-23缺失的探針（ATM），針對(duì)12號(hào)染色體著絲粒的探針（CSP12）（均北京金菩嘉生物有限公司）。

1.2.4 治療指征 不具有進(jìn)展特點(diǎn)的Binet A期、B期患者無需治療，定期復(fù)查；進(jìn)入活動(dòng)期（如大多數(shù)Binet B期和C期患者）后，開始化療。所有病例隨訪至2014年11月31日，評(píng)價(jià)化療療效。

1.2.5 療效評(píng)價(jià) 參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第3版[1]。評(píng)判治療效果，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、進(jìn)展（progressive disease，PD）、穩(wěn)定（stable disease，SD）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以百分率表示。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

12例CLL患者中男性11例，女性1例。初診時(shí)年齡（76.2±8.7）歲，中位年齡75.5（63～91）歲。所有患者均至少合并1個(gè)其他系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，其中以高血壓最常見，有的甚至合并第二腫瘤（表1）。

表1 12例老年CLL患者的伴發(fā)疾病

CLL: chronic lymphocytic leukemia; BPH: benign prostatic hyperplasia

2.2 臨床特征

起病時(shí)伴有發(fā)熱癥狀1例（8.3%），貧血1例（8.3%），乏力3例（25.0%），盜汗、體質(zhì)量減輕2例（16.7%），發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞升高10例（83.4%），淋巴結(jié)腫大7例（58.3%），脾腫大4例（33.3%；表2）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

患者發(fā)病時(shí)外周血血常規(guī)檢查顯示，白細(xì)胞中位數(shù)31.9（6.42～129.66）×109/L，其中淋巴細(xì)胞中位數(shù)26.33（2.89～124.47）×109/L，百分比為45%～96%，血紅蛋白中位數(shù)123（106～140）g/L，其中1例患者有輕度貧血，血小板中位數(shù)153（95～283）×109/L。LDH＞245U/L者2例（16.7%），β2-MG＞2 610ng/L者6例（50.0%；表2）。對(duì)12例患者均進(jìn)行了染色體核型分析，其中3例患者進(jìn)行了FISH檢測（表3）。

表2 12例老年CLL患者的臨床特征

CLL: chronic lymphocytic leukemia; WBC: white blood cell; LDH: lactate dehydrogenase; β2-MG: β2-microglobulin

2.4 治療方案

2.4.1 支持治療 血紅蛋白＜90g/L時(shí)給予紅細(xì)胞輸注，血小板＜20×109/L時(shí)給予輸注機(jī)采血小板，中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子至中性粒細(xì)胞絕對(duì)值恢復(fù)至0.5×109/L。對(duì)于合并心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，給予保護(hù)心肌、營養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥支持治療。

2.4.2 個(gè)體化治療 例6、8、11患者定期復(fù)查，目前為疾病穩(wěn)定狀態(tài)，未給予任何化療。

例1先后給予3次FR[氟達(dá)拉濱（fludarabine），第1、3、5、7、9日，50mg/d；利妥昔單抗（美羅華，rituximab），第7、14、21、28、44日，600mg/d]；克拉屈濱（cladribine），第1、3、5、7、9日，5mg/d，2次氟達(dá)拉濱（第1、3、5日，50mg/d）＋地塞米松（dexamethasone，第1日，10mg）+苯丁酸氮芥（chlorambucil，第1～7日，第15～21日，6mg/d），2次COP[環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）第1日，0.6g，長春地辛（vindesine），第1日，2mg，潑尼松，第1～5日，10mg/d]，4次克拉屈濱（第2日，5mg）+鹽酸多柔比星脂質(zhì)體（Doxil，第1、3、4日，20mg/d）方案化療。

例2、3均先給予苯丁酸氮芥，2次FR，自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killer，CIK），地塞米松（第1～7日，5mg/d）+鹽酸多柔比星脂質(zhì)體（第2日，20mg）方案。

例4、7均采用了CIK聯(lián)合利妥昔單抗方案治療。例4先給予了改良的FRP[氟達(dá)拉濱（第1～3日，30mg/d，第4～29日，10mg/d）＋潑尼松（prednisone，第1～3日，20mg/d，第4～29日，10mg/d）＋利妥昔單抗，第1日，600mg）]方案化療。例5、9、12均給予了FC方案（氟達(dá)拉濱第1～5日，45mg/d；環(huán)磷酰胺第1～5日，400mg/d）化療，例5在FC效果欠佳情況下給予CVP（環(huán)磷酰胺第1～2日，600mg/d；長春地辛第1～2日，2mg/d，潑尼松25mg，3次/d）；例9先給予了VP（長春地辛，第1日，4mg；潑尼松25mg，3次/d），效果不佳后給予FC，F(xiàn)R方案化療。

例10先后給予苯丁酸氮芥，R-COP[利妥昔單抗（第1日，600mg），環(huán)磷酰胺（第2日，1000mg），長春地辛（第2日，4mg），潑尼松（第1～5日，100mg/d）]，3次R-FD[利妥昔單抗（第1日，600mg），氟達(dá)拉濱（第2～4日，40mg/d），地塞米松（第2～4日，15mg/d）]方案化療。

2.5 治療效果及預(yù)后

9例接受治療的患者中，5例PD（例1、2、3、10、12總生存期分別為107、64、174、69個(gè)月、4個(gè)月），2例CR，1例PR，1例SD。例2、3、10、12死于CLL進(jìn)展，其中例3 CLL轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（Richter征），例1死于感染，例4、7死于肺癌，例5死于胃癌。

3 討 論

CLL是一種低度惡性的小淋巴細(xì)胞白血病，在歐美等西方國家發(fā)病率為3/10 000，并隨著年齡的增長逐漸增加，在＞70歲的老年人群中的發(fā)病率為50/10 000[2]。

雖然CLL通常處于一種惰性狀態(tài)，從觀察等待到多次化療導(dǎo)致慢性免疫抑制和感染性并發(fā)癥的出現(xiàn)，表明疾病過程是高度可變的[3]。在CLL患者中，1/3從未接受過治療并長期生存，1/3初始無需治療之后疾病進(jìn)展，最后1/3發(fā)病時(shí)就具有侵襲性需要立即治療[4]。本組12例CLL患者中3例疾病穩(wěn)定，長期未接受治療，目前分別存活18個(gè)月、36個(gè)月和72個(gè)月；1例早期給予個(gè)體化治療后，目前病情穩(wěn)定；5例在病情進(jìn)展后給予多次化療，出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制和感染，最終導(dǎo)致死亡。合并第二腫瘤的3例CLL患者給予個(gè)體化治療后，達(dá)到完全緩解，最終因第二腫瘤進(jìn)展死亡。

表3 12例老年CLL患者的免疫表型和細(xì)胞遺傳學(xué)特點(diǎn)

CLL: chronic lymphocytic leukemia

老年CLL的治療目前尚無統(tǒng)一的治療方案。嘌呤類似物氟達(dá)拉濱，單用或聯(lián)合其他藥物，已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Steurer等[5]對(duì)1 838例患者隨機(jī)應(yīng)用以烷化劑（alkylating agent）或嘌呤類似物（purine analogue）為基礎(chǔ)的化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)嘌呤類似物組有更高的總反應(yīng)、完全反應(yīng)率和無進(jìn)展生存期，但總生存期兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Catovsky等[6]對(duì)777例CLL患者的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺與單用氟達(dá)拉濱、苯丁酸氮芥相比，有更高的完全緩解率（38%∶15%∶7%）、總有效率（94%∶80%∶72%）和5年無進(jìn)展生存期（36%∶10%∶10%），但三者之間的總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最終證實(shí)，在各年齡組（包括＞70歲的患者），氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺是最好的選擇。隨著對(duì)染色體異常預(yù)后意義的研究發(fā)現(xiàn)，氟達(dá)拉濱用于17p-（或p53突變）者效果差[7]。在2014年，一些新的藥物批準(zhǔn)用于治療高風(fēng)險(xiǎn)的遺傳因素（17p-）和復(fù)發(fā)/難治的CLL，分子靶向藥物依魯替尼（ibrutinib）和新型磷脂酰肌醇?3激酶δ抑制劑艾地利西（idelalisib）均是口服激酶抑制劑阻斷中央通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)藥[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，老年CLL患者往往一般情況差，合并多種基礎(chǔ)疾病，對(duì)化療耐受性差，應(yīng)根據(jù)患者具體情況給予個(gè)體化的治療。

CLL患者主要的死亡原因包括疾病進(jìn)展、感染、第二腫瘤[9]。本組12例CLL患者初診時(shí)均合并多種基礎(chǔ)病，其中以高血壓最多見，2例（例4、7）在診斷時(shí)合并肺癌，針對(duì)肺癌，例4一直未予治療，例7先后給予吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）、索拉非尼（sorafenib）靶向治療，并在治療期間確診CLL，1例（例5）在CLL治療同時(shí)并發(fā)進(jìn)展性胃癌Ⅳ期，針對(duì)胃癌，未做任何治療，最終3例CLL患者均因第二腫瘤死亡。美國得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心[10]對(duì)1985至2005年診斷為CLL的2 028例患者，研究發(fā)現(xiàn)324例（16%）有其他癌癥病史和227例（11.2%）在隨訪期間并發(fā)第二腫瘤。其中皮膚癌30%，前列腺癌13%，乳腺癌9%，胃腸道腫瘤9%，黑色素瘤8%，淋巴瘤8%，肺癌6%，以及其他癌癥17%。第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)比預(yù)期高2.2倍。在有其他癌癥病史和無其他癌癥病史的患者中，5年存活率分別為70%和82%（＜0.001）。在加拿大的一項(xiàng)研究[11]發(fā)現(xiàn)，治療后的CLL患者與未經(jīng)治療的CLL患者相比，發(fā)生第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加1.7倍，其中最常見的第二腫瘤是非黑色素瘤性皮膚癌（non-melanoma skin carcinoma，NMSCs；37%），其次為消化系統(tǒng)腫瘤（16%），前列腺癌（12%），乳腺癌（10%）和肺癌（9%）。危險(xiǎn)因素包括年齡（＞60歲），男性，β2-MG（＞3mg/L），LDH（＞618U/L)，血清肌酐（＞1.6mg/dl）[10]。標(biāo)準(zhǔn)的化療方案包括嘌呤類似物（如氟達(dá)拉濱）和烷化劑（如環(huán)磷酰胺）可誘導(dǎo)完全的和潛在的長期緩解，但會(huì)出現(xiàn)長期的免疫防御和免疫監(jiān)視系統(tǒng)受損[12]。經(jīng)過治療后的CLL患者免疫系統(tǒng)受損，這或許可以部分解釋第二腫瘤發(fā)病率升高的原因[13]。CLL固有的惡性轉(zhuǎn)化傾向，再加上化療，使第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[14]。

綜上所述，老年CLL患者一般情況差，合并多種基礎(chǔ)疾病，對(duì)化療的耐受性差，治療上應(yīng)根據(jù)患者具體情況進(jìn)行個(gè)體化治療，感染是病程中常見的并發(fā)癥和主要死亡原因。對(duì)于合并第二腫瘤的老年CLL患者，在治療CLL的同時(shí)，應(yīng)積極評(píng)估第二腫瘤的狀態(tài)，盡可能地減少第二腫瘤引起的死亡。

[1] Zhang ZN, Shen T. Diagnostic and Curative Standard of Hematology[M]. 3rd ed. Beijing: Beijing Science and Technology Publishing House, 2007: 139?146. [張之南, 沈 悌. 血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M]. 第3版. 北京: 北京科學(xué)技術(shù)出版社, 2007: 139?146.]

[2] Wendtner CM, Schmitt B, Bergmann M,. New aspects on the pathogenesis, diagnostic procedures, and therapeutic management of chronic lymphocytic leukemia[J]. Int J Hematol, 2001, 73(1): 32?38.

[3] Moran M, Browning M, Buckby E. Nursing guidelines for managing infections in patients with chronic lymphocytic leukemia[J]. Clin J Oncol Nurs, 2007, 11(6): 914?924.

[4] Dighiero G. Unsolved issues in CLL biology and management[J]. Leukemia, 2003, 17(12): 2385?2391.

[5] Steurer M, Pall G, Richards S,. Single-agent purine analogues for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia: a systematic review and meta-analysis[J]. Cancer Treat Rev, 2006, 32(5): 377?389.

[6] Catovsky D, Richards S, Matutes E,. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2007, 370(9583): 230?239.

[7] Stilgenbauer S, D?hner H. Molecular genetics and its clinical relevance[J]. Hematol Oncol Clin North Am, 2004, 18(4): 827?848, ⅷ.

[8] Tausch E, Stilgenbauer S. Chronic lymphocytic leukemia: current standards and novel approaches[J]. Internist (Berl), 2014, 55(12): 1400, 1402?1404, 1406?1409.

[9] Yoon JY, Lafarge S, Dawe D,. Association of interleukin-6 and interleukin-8 with poor prognosis in elderly patients with chronic lymphocytic leukemia[J]. Leuk Lymphoma, 2012, 53(9): 1735?1742.

[10] Tsimberidou AM, Wen S, McLaughlin P,. Other malignancies in chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(6): 904?910.

[11] Beiggi S, Johnston JB, Seftel MD,. Increased risk of second malignancies in chronic lymphocytic leukaemia patients as compared with follicular lymphoma patients: a Canadian population-based study[J]. Br J Cancer, 2013, 109(5): 1287?1290.

[12] Wadhwa PD, Morrison VA. Infectious complications of chronic lymphocytic leukemia[J]. Semin Oncol, 2006, 33(2): 240?249.

[13] Molica S. Second neoplasms in chronic lymphocytic leukemia: incidence and pathogenesis with emphasis on the role of different therapies[J]. Leuk Lymphoma, 2005, 46(1): 49?54.

[14] Streu E. Second malignancies in chronic lymphocytic leukemia[J]. Oncol Nurs Forum, 2014, 41(1): 95?98.

（編輯: 李菁竹）

Clinical analysis of elderly chronic lymphocytic leukemia: a report of 12 cases

LI Bao-Ling1, LI Su-Xia1, ZHU Hong-Li1*, WANG Tong-Min2, WANG Hai-Tao3, ZHAI Bing1, FAN Hui1, GUO Bo1

(1Department of Geriatric Hematology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;2Department of Burns and Plastic Surgery,3Department of Hematology, the First Affiliated Hospital, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100048, China)

To investigate the clinical features of chronic lymphocytic leukemia (CLL) in the elderly.A total of 12 elderly patients (over 60 years old) with CLL admitted in our hospital from June 1999 to June 2013 were enrolled in this study and retrospectively analyzed.The mean age was 75.5 years in the cohort. All patients had suffered from underlying diseases, and hypertension was the most common one. And some of them (3/12) even complicated with the secondary tumor. Nine cases received individualized treatments. The results showed that 5 patients suffered progressive disease (PD, Sample 1, 2, 3, 10 and 12 had the total survival time of 107, 64, 174, 69 and 4 months, respectively), 2 patients achieved complete remission (CR), 1 patient achieved partial remission (PR), and 1 patient reported stable disease (SD). Four patients died of progressive CLL, 1 of infection, and the other 3 of the secondary tumor.Elderly CLL has atypical symptoms and many underlying diseases. Treatment should be individualized based on patient’s status.

leukemia, lymphocytic, chronic, B-cells; aged; comprehensive analysis for certain subjects

(13BJZ47)(2013FC-TSYS-1020).

R733.72; R592

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.04.065

2014?12?22;

2015?02?04

軍隊(duì)保健專項(xiàng)科研課題（13BJZ47）；解放軍總醫(yī)院臨床科研扶持基金（2013FC-TSYS-1020）

李素霞，為共同第一作者

朱宏麗, E-mail: bjzhl202_cn@ sina.com