黃 敏，周 靜，畢立清，韓 藝，張 倩，朱冬梅，周蘇明

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80歲以上高齡重癥患者使用萬古霉素的安全性分析

黃 敏，周 靜，畢立清，韓 藝，張 倩，朱冬梅，周蘇明*

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年重癥監(jiān)護(hù)室，南京 210029）

觀察萬古霉素治療革蘭陽性菌感染的高齡重癥患者有效性及其對腎功能的影響?；仡櫺缘胤治?007年1月至2014年3月期間南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年重癥監(jiān)護(hù)室收治的≥80歲革蘭陽性菌感染的老年患者48例，靜脈應(yīng)用萬古霉素，觀察患者癥狀及體征變化，進(jìn)行病原體分析，評價其臨床療效并動態(tài)觀察用藥期間腎功能變化。48例患者使用萬古霉素治療平均療程為（18±9）d ，臨床有效率為72.92%，其中明確培養(yǎng)或涂片有革蘭陽性球菌者39例，共培養(yǎng)出菌株50株，經(jīng)治療后細(xì)菌清除率為82.25%。萬古霉素治療過程中出現(xiàn)腎毒性12例（25%），單因素logistic回歸分析顯示，治療前急性生理與慢性健康評分（APACHE Ⅱ）（OR＝1.240，95% CI：1.061～1.449，＝0.007）、平均萬古霉素谷濃度（OR＝1.268，95% CI：1.066～1.757，＝0.014）、合并使用升壓藥[（將其分為3層：未用升壓藥；小劑量升壓藥；大劑量升壓藥），（OR＝4.335，95%CI：1.620～11.598，＝0.003）]、合并使用利尿劑[（將其按照呋塞米日劑量分為4層：≤40mg/d、41～80mg/d、81～120mg/d、＞120mg/d），（OR＝2.066，95%CI：1.189～3.589，＝0.010）]為本組高齡患者萬古霉素用藥后出現(xiàn)腎毒性的危險因素。多因素logistic回歸分析顯示，APACHE Ⅱ評分≥25分、平均萬古霉素谷濃度≥18mg/L、合并利尿劑（呋塞米≥40mg/d）均會增加高齡患者的腎毒性風(fēng)險。萬古霉素用于高齡重癥患者革蘭陽性球菌感染的治療是有效的。高齡重癥患者使用萬古霉素具有一定的腎毒性風(fēng)險，其獨立危險因素為治療前APACHE Ⅱ評分≥25分、萬古霉素谷濃度≥18mg/L及呋塞米用量≥40mg/d。

萬古霉素；老年人，80以上；革蘭陽性球菌感染；腎毒性；谷濃度

近年來革蘭陽性球菌尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（meticillin-resistant，MRSA）、表皮葡萄球菌和腸球菌屬引起的嚴(yán)重肺部感染、腹腔感染及血行感染逐漸增多。老年患者由于其抵抗力差、基礎(chǔ)疾病多以及反復(fù)使用多種抗生素等原因，發(fā)生此類感染的人數(shù)大大增加，而且往往病情嚴(yán)重。萬古霉素（vancomycin）等糖肽類抗生素是治療這類耐藥球菌感染的重要抗生素。然而該類藥物治療指數(shù)低，治療窗狹窄，且毒性較大。老年人尤其是高齡患者，由于生理功能減退和組織器官萎縮等特殊性，其藥代動力學(xué)過程與年輕人有較大的差異，毒性及耐藥性等問題更易產(chǎn)生。故在應(yīng)用的同時需注意對其進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測及腎功能檢查，以便及時調(diào)整劑量，實行個體化給藥，在取得良好療效的同時減少不良反應(yīng)的發(fā)生。既往曾有學(xué)者對萬古霉素在老年人中使用的療效及安全性做過分析[1?3]，但一般限于＞65歲且觀察對象為一般患者。目前針對萬古霉素在＞80歲危重患者的安全性研究尚未見報道?，F(xiàn)對南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年重癥監(jiān)護(hù)病房（Intensive Care Unit，ICU）2007年1月至2014年3月期間收治的48例＞80歲應(yīng)用萬古霉素治療的危重患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析（排除血液透析及未正規(guī)監(jiān)測萬古霉素血藥濃度的患者），對其應(yīng)用過程中腎毒性、有效性與血藥濃度等因素進(jìn)行相關(guān)分析，以此為臨床合理給藥提供理論支持。

1 對象與方法

1.1 臨床資料

2007年1月至2014年3月在本院ICU使用萬古霉素治療的＞80歲重癥感染患者（排除接收血液透析及未正規(guī)監(jiān)測萬古霉素血藥濃度的患者）。其中男41例，女7例，年齡80～94（85.02±3.95）歲，急性生理與慢性健康評分（Acute Physiology And Chronic Health Evaluation，APACHE Ⅱ）15～34分，平均（23.17±5.10）分。本組患者選擇萬古霉素的依據(jù)如下。（1）臨床標(biāo)本（包括呼吸道分泌物、血液、腹腔引流液、膽汁及中段尿）細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗提示萬古霉素敏感菌群患者；β?內(nèi)酰胺類抗生素耐藥或過敏的革蘭陽性球菌感染者。（2）病原學(xué)培養(yǎng)未見革蘭陽性球菌，但高度懷疑存在革蘭陽性球菌。所有患者治療過程中未應(yīng)用其他明確對腎功能有影響的藥物。

1.2 萬古霉素給藥及監(jiān)測方案

按照患者的肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）水平?jīng)Q定患者的起始用藥劑量，起始用藥劑量＝15×Ccr/d（mg），根據(jù)每天的劑量分1次、2次或3次給藥，在第4次給藥前測定萬古霉素血藥谷濃度，根據(jù)首次測得的谷濃度調(diào)整藥物劑量，使萬古霉素血藥谷濃度達(dá)標(biāo)（2007年1月至2009年12月目標(biāo)谷濃度保持于10～15mg/L；依據(jù)美國傳染病學(xué)協(xié)會（IDSA）等團(tuán)體2009年《萬古霉素治療指南》[4]，谷濃度應(yīng)維持在＞10mg/L，重癥感染在15～20mg/L，故自2010年1月起谷濃度保持在15～20mg/L）。每次調(diào)整劑量后，連續(xù)給藥3次后監(jiān)測谷濃度。在谷濃度達(dá)標(biāo)，相對穩(wěn)定的情況下，每3～4d監(jiān)測血肌酐（serum creatinine，SCr）及血藥濃度水平，每周監(jiān)測Ccr。療程（18±9）d。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄病程中患者癥狀及體征變化；用藥前、療程中及結(jié)束后查血、尿、便常規(guī)，生化常規(guī)，C反應(yīng)蛋白，肝腎功能，血氣分析等指標(biāo)；用藥前、療程中、治療后進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)、涂片和藥敏檢查結(jié)果以及相關(guān)影像學(xué)檢查。記錄萬古霉素用藥前、療程中及治療后的SCr及Ccr，并進(jìn)行相關(guān)分析。腎毒性判斷標(biāo)準(zhǔn)：接受萬古霉素治療期間，較用藥前基線水平，SCr絕對值連續(xù)2次增長5mg/L或增長率≥50%。為分析高齡患者使用萬古霉素后出現(xiàn)腎毒性的風(fēng)險因素，比較出現(xiàn)腎毒性組與未出現(xiàn)組年齡、治療前APACHE Ⅱ評分、治療前SCr、Ccr、使用過程中監(jiān)測的萬古霉素谷濃度平均值、使用療程及合并使用利尿劑、升壓藥等指標(biāo)。

1.4 療效評價

根據(jù)原衛(wèi)生部1993年頒布的《抗菌藥物研究指導(dǎo)原則》，臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)為（1）痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查及病原學(xué)檢查4項指標(biāo)，均恢復(fù)正常；（2）顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項有1項未完全恢復(fù)正常；（3）好轉(zhuǎn)：用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；（4）無效：用藥72h后病情無明顯進(jìn)步或有加重者。痊愈、顯效和進(jìn)步總稱為臨床有效；無效為臨床失敗。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 臨床疾病、感染分布情況及萬古霉素臨床療效

48例患者中，合并高血壓35例，合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病21例，合并糖尿病17例。感染分布：肺部感染26例，血行感染10例，腹腔感染2例，膽道感染1例，尿路感染1例，肺部感染合并血行感染7例，肺部感染合并尿路感染1例。萬古霉素療程（17.9±9.1）d，治愈9例，顯效14例，進(jìn)步12例，無效13例，臨床有效率為72.92%（表1）。

2.2 合并用藥情況

48例患者中，均聯(lián)合使用抗感染藥物，其中聯(lián)用1種抗感染藥物6例（12.50%），聯(lián)用兩種抗感染藥物34例（70.83%），聯(lián)用3種抗感染藥物8例（16.67%）；在所有與萬古霉素聯(lián)用的抗感染藥物中，主要有氟康唑33例（68.75%），碳青霉烯類32例（66.67%），β?內(nèi)酰胺類及β?內(nèi)酰胺類＋酶抑制劑16例（33.33%），伏立康唑4例（8.33%），氟喹諾酮類3例（6.25%）。

2.3 萬古霉素治療后細(xì)菌清除率

細(xì)菌清除率指萬古霉素治療結(jié)束后某特定細(xì)菌的清除率。在被調(diào)查的48例患者中，均送病原學(xué)檢查及藥敏試驗，其中9例為無陽性球菌病原學(xué)依據(jù)的經(jīng)驗性治療，其余39例均有陽性球菌病原學(xué)依據(jù)，占81.25%。所得陽性球菌菌株藥敏試驗：對萬古霉素均敏感。送檢標(biāo)本包括：痰、血液、腹腔引流液、膽汁及中段尿。具體細(xì)菌學(xué)結(jié)果及清除情況（治療后連續(xù)2次培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰為清除標(biāo)準(zhǔn)）見表2。

2.4 萬古霉素治療過程中腎毒性發(fā)生的比率及相關(guān)資料比較

48例患者在接受萬古霉素治療期間均持續(xù)監(jiān)測SCr、Ccr等變化，共有12例（25.0%）出現(xiàn)腎毒性改變，其中9例（18.8%）繼發(fā)多臟器功能衰竭而死亡，2例（4.2%）接受血液透析治療，1例（2.1%）停藥后腎功能有恢復(fù)。比較出現(xiàn)腎毒性組及未出現(xiàn)腎毒性組相關(guān)臨床資料（表3），兩組在治療前APACHE Ⅱ評分及萬古霉素谷濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＝0.002，＝0.003）。

2.5 萬古霉素治療過程中腎毒性發(fā)生相關(guān)的危險因素分析

單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，治療前APACHE Ⅱ評分（OR＝1.240，95% CI：1.061～1.449，＝0.007）、萬古霉素谷濃度（OR＝1.268，95% CI：1.066～1.757，＝0.014）；合并使用升壓藥[（將其分為3層：未用升壓藥、小劑量升壓藥、大劑量升壓藥），（OR＝4.335，95% CI：1.620～11.598，＝0.003）]、合并使用利尿劑[（將其按照呋塞米日劑量分為4層：≤40、41～80、81～120、＞120mg/d（OR＝2.066，95% CI：1.189～3.589，＝0.010）]為本組高齡患者萬古霉素用藥后出現(xiàn)腎毒性的危險因素（表4）。為進(jìn)一步尋找APACHE Ⅱ評分、萬古霉素谷濃度、合并利尿劑及升壓藥使用致腎毒性增加的折點，我們擬將APACHE Ⅱ評分≥25分、萬古霉素谷濃度≥18mg/L、合并利尿劑（呋塞米≥40mg/d）及升壓藥[（去甲腎上腺素≥0.5μg/（kg·min）或多巴胺≥20μg/（kg·min）]作為危險因素進(jìn)一步行多因素危險因素分析，因合并使用去甲腎上腺素≥0.5μg/（kg·min）或多巴胺≥20μg/（kg·min）的患者均出現(xiàn)了腎毒性，故未將其納入。多因素logistic回歸分析進(jìn)一步顯示，APACHE Ⅱ評分≥25分、萬古霉素谷濃度≥18mg/L、合并利尿劑（呋塞米≥40mg/d）均會增加高齡患者的腎毒性風(fēng)險（表5）。

表1 臨床感染分布情況及萬古霉素臨床療效

P: pneumonia; S: sepsis; A: abdominal infection; B: biliary tract infection; U: urinary infection; P＋S: pneumonia concomitant with sepsis; P＋U: pneumonia concomitant with urinary infection

表2 病原學(xué)檢查結(jié)果及清除率

MR: meticillin-resistant

表3 腎毒性組與無腎毒性組相關(guān)資料比較

SCr: serum creatinine; Ccr: creatinine clearance rate; Con trough: vancomycin trough concentration; large dose of vasopressor agent: norepinephrine≥0.5μg/(kg·min) or dopamine≥20μg/(kg·min); small dose of vasopressor agent: norepinephrine＜0.5μg/(kg·min) or dopamine＜20μg/(kg·min)

3 討 論

臨床上萬古霉素主要應(yīng)用于治療MRSA、表皮葡萄球菌及腸球菌屬感染等。MRSA等耐藥革蘭陽性菌感染將增加患者病死率，延長住院時間，增加住院費用。有學(xué)者[5]綜合分析既往30多項研究證實，MRSA感染與病死率增高顯著相關(guān)，其患者病死率是甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌感染者的20倍。近年來，治療MRSA感染的新型抗菌藥物也在不斷地應(yīng)用于臨床，如利奈唑胺（linezolide）、達(dá)托霉素（daptomycin）、特拉萬星（telavancin）和頭孢羅林酯（ceftaroline fosamil）等[6]。盡管這些新型抗菌藥物有很大的發(fā)展前景，但目前被批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)證尚有限，沒有一種藥物能替代萬古霉素在治療MRSA感染中的地位[7]。并且新型抗菌藥物治療MRSA嚴(yán)重感染患者的療效尚不能確定，糖肽類抗生素仍是治療MRSA的首選藥物。

在本組入選48例患者中，39例（81.25%）具有陽性球菌病原學(xué)依據(jù)，部分患者存在≥2種球菌感染，共分離出陽性球菌50株，以葡萄球菌屬為主占58%（MRSA 22%，耐甲氧西林其他葡萄球菌22%、腸球菌屬16%）。所有病例經(jīng)萬古霉素治療后，臨床有效率達(dá)72.92%，細(xì)菌學(xué)清除率為86%。杜斌等[8]報道萬古霉素對于ICU陽性球菌感染患者，臨床總有效率90%，細(xì)菌學(xué)總清除率達(dá)90%，有效率及細(xì)菌清除率均較本組資料高?？紤]與本組資料中患者均為＞80歲高齡，混合感染及感染遷延者較多，且高齡患者自身抵抗力差，感染不易清除等有關(guān)。

表4 萬古霉素用藥后高齡患者腎毒性單因素危險因素分析

表5 萬古霉素用藥后高齡患者腎毒性多因素危險因素分析

萬古霉素主要以原型從腎小球濾過，經(jīng)近端腎小管的重吸收和分泌而排出，還有少部分則通過肝代謝。在老年患者中，由于腎對萬古霉素的清除率下降可引起萬古霉素的蓄積繼而增加腎毒性，因此臨床應(yīng)用時應(yīng)根據(jù)腎功能狀態(tài)對劑量做相應(yīng)的調(diào)整。現(xiàn)有證據(jù)表明，萬古霉素的藥物濃度監(jiān)測對于降低腎毒性的發(fā)生非常必要[9]。研究顯示，萬古霉素藥物濃度監(jiān)測能使醫(yī)師及時調(diào)整給藥方案，有效降低患者的腎毒性風(fēng)險（＜0.05）[10]。根據(jù)IDSA等團(tuán)體《指南》，谷濃度應(yīng)維持在＞10mg/L，重癥感染在15～20mg/L，不需要監(jiān)測峰濃度[4]。但同時《指南》也指出，支持萬古霉素血藥谷濃度維持在15～20mg/L的安全性資料有限，故有待進(jìn)一步研究。在本組高齡重癥患者中，我們以谷濃度維持在10～20mg/L為目標(biāo)，常規(guī)給予監(jiān)測萬古霉素谷濃度，并以此調(diào)整給藥方案。結(jié)果顯示腎毒性發(fā)生率占25%。對于高齡重癥患者，其往往合并有多種基礎(chǔ)疾病，伴有單個或多個臟器功能不全，因而發(fā)生腎毒性的風(fēng)險較年輕患者明顯升高[11]。為進(jìn)一步明確高齡患者在使用萬古霉素時發(fā)生腎毒性的危險因素，我們將兩組患者年齡、治療前APACHE Ⅱ評分、治療前SCr、Ccr、使用過程中監(jiān)測的萬古霉素谷濃度、使用療程及合并使用利尿劑、升壓藥等指標(biāo)進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，腎毒性組治療前APACHE Ⅱ評分較無腎毒性組明顯升高?；颊逜PACHE Ⅱ評分越高，提示患者越危重，各臟器功能的儲備可能越差，腎毒性的發(fā)生也相應(yīng)增加。Elting等[12]觀察了726例癌癥患者（年齡17～86歲）使用萬古霉素發(fā)生腎毒性的情況，發(fā)現(xiàn)APACHE Ⅱ評分≥40分的患者比APACHE Ⅱ評分＜40分的患者發(fā)生腎毒性的概率明顯增加。同時腎毒性組萬古霉素谷濃度較無腎毒性組也明顯升高。這與以往的研究相一致，Lodise等[13]從藥動學(xué)角度研究萬古霉素谷濃度與腎毒性的關(guān)系，結(jié)果萬古霉素谷濃度＞20mg/L和10～20mg/L時，腎毒性發(fā)生率分別為33%和21%，谷濃度＜10mg/L時，腎毒性發(fā)生率降至5%。另有研究表明[14]，當(dāng)萬古霉素的谷濃度超過推薦范圍＞20mg/L時，腎毒性發(fā)生率非常高，甚至高達(dá)65%。

由于本研究入組者均為高齡危重患者，其本身合并心功能不全、重癥感染及循環(huán)不穩(wěn)定的概率極大，部分患者需同時合用利尿劑及升壓藥。為進(jìn)一步明確利尿劑與升壓藥的合并使用是否會增加高齡患者的腎毒性風(fēng)險，我們將患者按照是否合并使用升壓藥及使用劑量將其分為3層：未用升壓藥、小劑量升壓藥、大劑量升壓藥。同時按照使用呋塞米日劑量分為4層：≤40、41～80、81～120、＜120mg/d。經(jīng)單因素回歸分析顯示，合并使用升壓藥、呋塞米均為本組高齡患者萬古霉素用藥后出現(xiàn)腎毒性的危險因素。曾有學(xué)者[15]在多元回歸分析中發(fā)現(xiàn)老年人同時使用袢利尿劑與萬古霉素腎毒性的發(fā)生呈正相關(guān)，這與我們的結(jié)果一致。利尿劑在減輕患者水負(fù)荷的同時，可直接（腎臟血供減少）或間接（細(xì)胞外液減少）引起腎血流動力學(xué)的異常，腎血流灌注量顯著減少和腎小球濾過率下降，導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥甚至急性腎小管壞死。故隨著利尿劑使用劑量的增加，腎毒性的發(fā)生也增加。對于重癥休克患者，在積極液體復(fù)蘇后，升壓藥的使用可以改善患者血壓，保證重要臟器的灌注，為后續(xù)的治療爭取時間，但大劑量升壓藥的使用往往會影響到腎等內(nèi)臟血流供應(yīng)。此外，在本組研究中，合并使用大劑量升壓藥的患者都出現(xiàn)腎毒性。需用大劑量升壓藥的患者提示其病情較重，發(fā)生腎毒性的風(fēng)險也增加。

萬古霉素用于高齡重癥患者革蘭陽性球菌感染的治療是有效的，目前其仍是治療MRSA感染最有效的藥物之一。由于高齡重癥患者本身腎臟儲備功能低，且疾病嚴(yán)重程度、合并用藥等多種因素均使其在使用萬古霉素時的腎毒性風(fēng)險增加。我們的研究顯示APACHE Ⅱ評分≥25分、萬古霉素谷濃度≥18mg/L、合并利尿劑（呋塞米≥40mg/d）、合并大劑量升壓藥是＞80歲使用萬古霉素治療的重癥患者發(fā)生腎毒性的獨立危險因素，故我們在臨床工作中，需常規(guī)監(jiān)測萬古霉素的血藥濃度，根據(jù)血藥濃度調(diào)整藥物劑量。對于需合并使用大劑量升壓藥物或大劑量利尿劑的患者，建議換用其他對腎功能影響較小的藥物，減少腎毒性的發(fā)生。

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（編輯: 劉子琪）

Safety of vancomycin in over-80-year-old patients with severe Gram-positive infections

HUANG Min, ZHOU Jing, BI Li-Qing, HAN Yi, ZHANG Qian, ZHU Dong-Mei, ZHOU Su-Ming?*

(Geriatric Intensive Care Unit, the First Affiliated Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China)

To investigate the efficacy of vancomycin in the treatment of severe Gram-positive infections in very old patients and determine its effect on renal functions.A total of 48 very old patients (age ≥80 years) with confirmed Gram-positive infection admitted in our geriatric unit from January 2007 to March 2014 were included in this study. They all received venous injection of vancomycin. Pathogen analysis was conducted for all the patients. Their signs and symptoms were observed before and after the treatment, as well as the clinical efficiency. And renal functions were evaluated dynamically during the treatment.The course of vancomycin treatment was averagely (18±9)d for the 48 patients, and the clinical efficiency was 72.92%. Among the 48 patients, 39 were infected by Gram-positive cocci in the bacterial culture or in smear test, and a total of 50 isolated strains were obtained. The bacterial clearance rate reached 82.25% after the vancomycin therapy. During the vancomycin treatment, 12 cases had renal toxicity, accounting for 25% of the total cases. Univariate logistic analysis showed that pre-treatment score of Acute Physiology And Chronic Health Evaluation (APACHE)Ⅱ (OR＝1.240, 95% CI: 1.061?1.449,＝0.007）, mean trough concentration of vancomycin (OR＝1.268, 95% CI: 1.066?1.757,＝0.014), the combined use of vasopressor agent (stratified into 3 groups, receiving no, small and large doses; OR＝4.33, 95% CI: 1.620?11.598,＝0.0035), and the combined use of diuretics (stratified into 4 groups according to daily dose of furosemide, that is, ≤40, 41?80, 81?120 and ＞120mg/d; OR＝2.066, 95% CI: 1.189?3.589,＝0.010) were risk factors for renal toxicity in the cohort during vancomycin treatment. Multivariate logistic regression analysis demonstrated that APACHE Ⅱ score ≥25 points, trough concentrations of vancomycin ≥18mg/L, and the combined use of diuretics (furosemide ≥40mg/d) would increase the risks of renal toxicity in the elderly patients.Vancomycin is efficient in the treatment of severe Gram-positive infections in the elderly patients. But for them, the treatment leads to certain risk for renal toxicity, and the pre-treatment APACHE Ⅱ score ≥25 points, trough concentrations of vancomycin ≥18mg/L, and combined use of diuretics (furosemide ≥40mg/d) are independent risk factors for the toxicity.

vancomycin; aged, 80 and over; severe Gram-positive infections; nephrotoxicity; trough concentrations

R978.16; R453.2

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.04.058

2015?02?09;

2015?03?12

周蘇明, E-mail: zhousmco@aliyun.com