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烏司他丁對老年患者術后認知功能障礙預防和恢復的影響

王耀武(

吉林醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院麻醉科,吉林 吉林132013)

關鍵詞：烏司他丁;老年患者;術后認知功能障礙

文章編號：1673-2995(2015)06-0443-02

中圖分類號：R749.1

作者簡介：王耀武(1982-)，男(漢族)，醫(yī)師，本科.

收稿日期：(2015-02-13)

隨著社會老齡化的不斷發(fā)展及醫(yī)療技術水平的不斷進步，接受外科手術治療的老年患者不僅數量上不斷增加，而且平均年齡也在不斷提高。術后認知功能障礙(POCD)是發(fā)生在麻醉手術后數天至數月內的具有可逆性的精神紊亂綜合征。研究發(fā)現，POCD已成為中老年患者術后主要的并發(fā)癥之一，并越來越受到人們的關注。據文獻報道,60歲以上的非心臟手術老年患者,術后早期POCD的發(fā)生率高達3%～61%。POCD的發(fā)病機制尚不清楚，往往由多種因素共同作用的結果，因此POCD的預防應從相關危險因素著手，重點關注圍術期的處理和預防。

1　發(fā)病機制

導致POCD的因素很多,但尚缺乏明確和統(tǒng)一的金標準。比較常見的致病因素包括高齡、基礎疾病、長期服用某些藥物的經歷、酗酒、營養(yǎng)不良和既往存在的精神問題等；POCD的發(fā)生還與應激反應、手術操作、術中出血、輸血、腦血流減少、術中低血壓、低氧癥以及電解質紊亂等因素密切相關[1]。到目前為止,比較公認的高危因素為高齡及比較嚴重的外科創(chuàng)傷。既往研究表明,手術創(chuàng)傷、術后疼痛及機體應激引起全身炎性反應綜合征及不同類型細胞因子釋放,在患者POCD的發(fā)生中起到至關重要的作用。麻醉方式的選擇對POCD的影響存在爭議。研究發(fā)現:全麻藥物通過影響機體神經突觸的可塑性,導致記憶受損,進而改變或損害大腦而引起POCD。但越來越多的研究表明，POCD的發(fā)生不是單一因素的影響，而是多種因素綜合作用的結果，POCD與麻醉藥物之間的關系可能是圍手術期作用于患者中樞神經系統(tǒng)的因素之一，當麻醉藥物與術前藥物逐漸代謝后，腦灌注不足、氧供和氧耗失衡、氧攝取不足、有害物質代謝障礙等，最終導致了中樞神經遞質合成或釋放異常，進而出現腦功能紊亂。這個過程存在數小時的代償、平衡，最終往往在術后當天夜間隨著外周迷走神經占優(yōu)勢、疼痛刺激、內分泌功能不全、全身氧供及灌注不足等因素最終暴發(fā)為術后認知功能障礙。

2　防治原則

老齡化社會的到來,POCD引發(fā)的各種醫(yī)學以及社會問題正越來越受到醫(yī)學界的重視。如何降低老年患者圍術期POCD的發(fā)生率,改善其晚年的生活質量尤為重要。中國防治認知功能障礙專家組共識POCD基本防治原則：1)識別和控制危險因素，術前調整好病人的全身狀況，加強術前心理支持及術后隨訪，及時診斷,積極干預,及早治療。2)麻醉前用藥抗膽堿能藥物，可選擇胃長寧代替阿托品或東莨菪堿等；術中避免使用哌替以及長效苯二氮卓類藥物等容易引起POCD的藥物。3)手術中注意監(jiān)測血壓、心率及脈搏氧飽和度，盡可能維持患者循環(huán)穩(wěn)定，預防和及時處理低氧血癥。若術中出血大量失血，應迅速補足血容量，維持血細胞比容在正常水平；若行心肺轉流術還應注意腦功能保護。4)對病因明確的認知功能障礙者應作病因治療。5)重視精神行為異常的干預，關注患者的生活質量。

3　烏司他丁對防治老年患者圍術期POCD中的應用

烏司他丁是從健康成年男性新鮮尿液中分離精制的一種安全且無免疫原性的糖蛋白，由143個氨基酸組成，相對分子質量約6.7×104，Beuer等在1909年首次報道這種化合物的藥理作用，之后圍繞烏司他丁展開了許多研究工作，日本科學家針對烏司他丁的生化性質、藥理作用等方面進行了大量研究，并于1985年將其提純后正式上市應用于臨床[2]。

烏司他丁是一種Kuniz型蛋白酶抑制劑，具有兩個不完全重疊且抑酶譜很廣的活性功能區(qū)，對胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶及粒細胞彈性蛋白酶、透明質酸酶、巰基酶、纖溶酶等都有抑制作用，具有清除氧自由基和抑制炎癥介質釋放的作用[2]。

烏司他丁作為一種蛋白制品，在臨床上主要經靜脈途徑給藥，生物利用度可達100%，藥物半衰期約為40 min。給藥后其活性成分迅速聚集于腎臟與肝臟，5 min左右血藥濃度達峰值，其代謝途徑主要經腎臟代謝。給藥后12 h，經尿液和糞便排泄的藥物比例分別可達到73%和2.3%。

烏司他丁是一種安全性高、無免疫原性的蛋白酶抑制劑,能夠預防細胞因子級聯反應,抑制白細胞過度激活及炎癥介質的釋放,減輕各種蛋白酶對機體組織器官功能的不良作用。其作用可能是通過抑制炎癥反應，降低IL-1β含量，增加IL-8分泌來實現的。有研究表明烏司他丁能夠有效的抑制大鼠腦缺血再灌注后海馬區(qū)神經細胞凋亡,明顯改善學習記憶功能障礙[3]。烏司他丁對大鼠胰性腦病具有保護作用[4]。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，能明顯抑制體外循環(huán)引起的全身及腦部的炎癥反應:1)其抑制多種蛋白酶，穩(wěn)定溶酶體膜,抑制溶酶體酶的釋放;2)抑制炎性介質的釋放、增強抗炎因子水平，減少白細胞與腦血管內皮細胞附、聚集、減輕內皮細胞損傷，改善微循環(huán)，減輕缺血再灌注損傷;3)抗腦缺血引起的脂質過氧化反應和清除自由基效應。烏司他丁的腦保護作用可能是其能夠改善患者術后早期認知功能障礙發(fā)生率的主要原因。機體頗腦損傷的病理生理是一個復雜的過程,而缺血及缺氧為項損傷過程中的一個極為重要的環(huán)節(jié)。與此同時,機體由此引發(fā)的炎癥和免疫功能障礙,也在這個過程之中起到極為重要的作用。

綜上所述,圍手術期使用烏司他丁具有心肌、肝、肺、腎等器官保護作用；烏司他丁可能通過加速腦內有害物質代謝，改善腦灌注，維持氧供和氧耗的平衡，抑制炎癥因子等作用，產生腦保護作用，對患者POCD的發(fā)生具有一定的治療作用。烏司他丁能夠對機體的炎癥反應產生抑制,通過減少機體神經細胞的凋亡,從而對機體的學習記憶功能障礙產生改善作用,因而降低老年患者POCD的發(fā)生率。

參考文獻：

[1]張振馨.認知功能障礙研究進展[J].中華內科學雜志,2005,44(8):633-634.

[2]Ren B,Wu H,Zhu J,et al.Ulinastatin attenuates lung ischemia-reperfusion injury in rats by inhibiting tumor necrosis factor alpha[J].Transplant Proc,2006,38(9):2777-2779.

[3]Aosasa S,Ono S,Mochizuki H,et al.Mechanism of the inhibitory effect of protease inhibitor on tumor necrosis factoralpha production of monocytes[J].Shock,2001,15(2):101-105.

[4]高捷,武英.烏司他丁對腦缺血再灌注后大鼠海馬區(qū)神經細胞凋亡及學習記憶功能的影響[J].第四軍醫(yī)大學學報,2005,26(13):1157-1159.