王麗華 李華芳

氨磺必利致高泌乳素血癥的臨床特征和相關(guān)機(jī)制*

王麗華 李華芳

【摘要】氨磺必利與其他非典型抗精神病藥物相比，更容易導(dǎo)致高泌乳素血癥。本文主要就氨磺必利致高泌乳素血癥的臨床特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)及其致高泌乳素血癥的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】氨磺必利 非典型抗精神病藥物 泌乳素 高泌乳素血癥

*基金項(xiàng)目：“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)（編號(hào)：2012ZX09303－003）；上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀人才項(xiàng)目（編號(hào)：XBR2011049）；上海市重性精神病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（編號(hào)：13dz2260500）

作者單位：200030上海市，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心

氨磺必利（Amisulpride）屬于苯甲酰胺類衍生物，是2011年在中國上市的一種新型非典型抗精神病藥物［1］。氨磺必利能有效改善患者的陰性及陽性癥狀，且具有錐體外系不良反應(yīng)低的優(yōu)點(diǎn)［2］。但與其他非典型抗精神病藥物相比，氨磺必利更容易導(dǎo)致高泌乳素血癥［3］。本文主要就氨磺必利致高泌乳素血癥的臨床特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)和相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1　氨磺必利的藥理機(jī)制

氨磺必利在非典型抗精神病藥物中具有獨(dú)特的藥理受體作用。首先，它具有高親和力的D2和D3受體作用（D2：ki＝2．8 nmol／L，D3：ki＝3．2 nmol／L），在低劑量時(shí)阻斷突觸前膜的D2／D3受體，增加DA傳遞，與改善陰性癥狀有關(guān)；在高劑量時(shí)阻斷突觸后膜的D2／D3受體，抑制DA傳遞，與改善陽性癥狀有關(guān)［4］。氨磺必利同時(shí)具有高親和力5-HT7A［（11．5±7）nmol／L］受體阻斷作用，這與其改善抑郁癥狀有關(guān)；其5-HT2B［（13±1）nmol／L］受體阻斷作用目前未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)臨床作用［5］。其次，它對(duì)5-HT2A受體、組胺H1受體、α腎上腺素能受體和β腎上腺素能受體親和力很低［6］。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（Positron Emission Tomography，PET）的研究證實(shí)：在服用氨磺必利的患者大腦皮層內(nèi)沒有探測到顯著的5-HT2A受體的結(jié)合［7］。

2　泌乳素的分泌和調(diào)控機(jī)制

泌乳素是由199個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽激素，主要由位于腦垂體前葉的泌乳細(xì)胞合成和分泌［8］。垂體泌乳細(xì)胞具有很高的基礎(chǔ)分泌活性，下丘腦對(duì)其具有緊張性抑制的作用［9］。多巴胺是最重要的下丘腦泌乳素抑制因子。多巴胺主要通過結(jié)節(jié)漏斗多巴胺能（Tuberoinfundibular Dopaminergic，TIDA）系統(tǒng)和結(jié)節(jié)垂體束這兩條通路對(duì)泌乳素發(fā)揮抑制作用。TIDA神經(jīng)元位于下丘腦弓狀核，釋放多巴胺進(jìn)入長門戶靜脈到達(dá)垂體前葉。結(jié)節(jié)垂體束的多巴胺神經(jīng)元同樣起源于下丘腦弓狀核，投射至垂體中后葉，釋放多巴胺進(jìn)入短門戶靜脈到達(dá)垂體前葉。多巴胺與垂體前葉的泌乳細(xì)胞表面的多巴胺D2受體結(jié)合后抑制泌乳素基因的轉(zhuǎn)錄及泌乳素的合成和釋放［10］。

由于缺乏靶腺體激素對(duì)泌乳細(xì)胞的反饋控制，泌乳素通過下丘腦多巴胺能系統(tǒng)的短環(huán)反饋進(jìn)行自我調(diào)控。維持泌乳素的穩(wěn)定主要是通過該反饋?zhàn)饔脤?shí)現(xiàn)的。血液循環(huán)中泌乳素升高導(dǎo)致下丘腦多巴胺神經(jīng)元的活躍，從而使多巴胺合成及分泌增加，泌乳素釋放減少；相反，血液循環(huán)中泌乳素水平下降會(huì)使下丘腦多巴胺神經(jīng)元的活性下降，多巴胺合成及分泌減少，泌乳素釋放增加。在下丘腦內(nèi)，泌乳素主要通過多巴胺合成的限速酶-酪氨酸羧化酶對(duì)多巴胺合成進(jìn)行調(diào)節(jié)［9］。

五羥色胺（5-HT）是泌乳素的分泌刺激因子，它通過對(duì)下丘腦和垂體復(fù)雜、多層次的作用調(diào)控泌乳素的分泌。調(diào)控PRL分泌的5-HT能通路起源于中縫背核細(xì)胞，終止于下丘腦室旁核，通過5-HT1A／2A／C受體發(fā)揮作用。室旁核包括產(chǎn)生催產(chǎn)素和血管活性腸肽的神經(jīng)細(xì)胞。催產(chǎn)素細(xì)胞投射至垂體后葉，催產(chǎn)素通過分泌

顆粒的形式沿軸突經(jīng)漏斗部轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)部釋放，然后通過門脈血管到達(dá)垂體前葉。血管活性腸肽細(xì)胞投射至垂體前葉，這兩種激素都屬于泌乳素釋放刺激因子，刺激泌乳素的釋放。5-HT也可能通過抑制性神經(jīng)元-γ-氨基丁酸（GABA）能中間神經(jīng)元抑制TIDA神經(jīng)元，刺激泌乳素的釋放［11］。

另外，還有其他的物質(zhì)參與泌乳素的調(diào)控。生長抑素、乙酰膽堿、內(nèi)皮素、去甲腎上腺素、生長激素屬于泌乳素釋放抑制因子；而促甲狀腺激素釋放激素、血管緊張素II、抗利尿激素、丙甘肽屬于泌乳素釋放刺激因子。雌激素是泌乳細(xì)胞合成泌乳素的生理性調(diào)控物質(zhì)，它增加泌乳素的釋放。有一些研究認(rèn)為內(nèi)源性阿片類物質(zhì)增加泌乳素的釋放，該調(diào)控作用與壓力性刺激有關(guān)；而速激肽對(duì)泌乳素的分泌具有雙向調(diào)控的作用［9～11］。

3　高泌乳素血癥的臨床診斷和臨床表現(xiàn)

高泌乳素血癥通常定義為晨醒后至少2 h后的空腹測量泌乳素水平為男性高于20 ng／ml，女性高于25 ng／ml［12］。第九屆國際垂體大會(huì)達(dá)成的對(duì)垂體泌乳素瘤的診斷和管理指南支持泌乳素＜100 ng／ml可能是服用抗精神病藥物、雌激素、功能性的原因或垂體微腺瘤引起，泌乳素＞250 ng／ml與垂體大腺瘤有關(guān)［13］。但是也有研究報(bào)道服用抗精神病藥物致泌乳素超過300 ng／ml［11］。

高泌乳素血癥的臨床表現(xiàn)主要是月經(jīng)周期的不規(guī)則（包括閉經(jīng)、月經(jīng)過多、月經(jīng)間期的延長、月經(jīng)頻繁等）、精液異常、不育、溢乳、性功能障礙、性腺機(jī)能減退、多毛粉刺、肥胖，骨密度的下降導(dǎo)致骨折發(fā)生率的升高及乳腺癌［14，15］。雖然有流行病學(xué)和臨床研究證實(shí)高泌乳素血癥和乳腺癌之間存在相關(guān)性，但其因果關(guān)系目前仍不確定［16］。

雖然高泌乳素血癥可以引起諸多不良后果，但泌乳素水平升高并不一定會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀，當(dāng)泌乳素水平＞1 500 mU／L（約相當(dāng)于71 ng／ml），特別是＞3 000 mU／L（約相當(dāng)于142 ng／ml）才易于引起癥狀［8］。Kotan Z等［17］的研究中患者在隨訪24周期間平均泌乳素水平在服用氨磺必利7 d后均＞100 ng／ml，但是18例患者中僅4例患者發(fā)現(xiàn)與高泌乳素血癥相關(guān)的臨床癥狀。劉林晶等［18］的研究中9例患者出現(xiàn)高泌乳素血癥，但其中僅3例存在泌乳、停經(jīng)等不良事件。目前還沒有關(guān)于泌乳素水平與臨床不良后果間的量化的關(guān)聯(lián)研究。Serri O等［19］提供了一些關(guān)于絕經(jīng)前婦女高泌乳素血癥的臨床表現(xiàn)的經(jīng)驗(yàn)法則：明顯的泌乳素水平升高（＞100 ng／ml）一般與性功能減退、溢乳和閉經(jīng)有關(guān)；中度的泌乳素升高（51～75 ng／ml）與月經(jīng)過少有關(guān)；輕度的泌乳素升高（31～50 ng／ml）與黃體期過短、性欲下降和不育有關(guān)。由于精神病女性患者往往不能正確地報(bào)告自身的月經(jīng)狀態(tài)，而臨床醫(yī)生缺乏合適的量表等評(píng)估工具來得到更多的信息［20］，這對(duì)臨床工作中對(duì)女性患者月經(jīng)的評(píng)估帶來了困難，這也使得研究中報(bào)告的與高泌乳素血癥相關(guān)的不良事件可能低于實(shí)際發(fā)生率。

4　氨磺必利致高泌乳素血癥的臨床特點(diǎn)

4．1 高泌乳素血癥發(fā)生率高 有研究顯示在使用氨磺必利時(shí)高泌乳素血癥發(fā)生率在25%～100%之間［3，11，18，21～23］。Paparrigopoulos T等［3］研究中的患者100%出現(xiàn)了高泌乳素血癥，但這些患者的診斷包括了情感性精神障礙、酒精依賴、精神分裂癥等多種疾病，而且樣本量較小，為17例，其中10例是合并用藥的。另兩個(gè)觀察到這個(gè)結(jié)果的臨床觀察研究也存在樣本量小（分別為7例和10例）的缺陷［21，22］。

4．2 氨磺必利低劑量使用也易致高泌乳素血癥 有兩個(gè)研究發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象［22，24］。Kopecek M等［22］的研究樣本量為10例（包括5例男性，5例女性），氨磺必利合并抗抑郁藥物、苯二氮類藥物或是單獨(dú)使用，使用劑量是50 mg／d，所有的患者都出現(xiàn)了高泌乳素血癥，泌乳素水平為30～200 ng／ml。Lee BH等［24］的研究樣本量是20例，患者的診斷是不同的，使用的氨磺必利劑量均少于300 mg／d，平均劑量為（195．0± 51．9）mg／d，血清泌乳素平均為（76．1±43．4）ng／ml。這些結(jié)果表明氨磺必利在使用時(shí)需監(jiān)測血清泌乳素的水平，甚至在低劑量使用時(shí)也應(yīng)關(guān)注泌乳素水平的變化。

4．3 氨磺必利所致的高泌乳素血癥在停藥后能得到逆轉(zhuǎn) Paparrigopoulos T等［3］的研究中停用氨磺必利14～51 d后檢測血清泌乳素平均水平為（12．3±6．7）ng／ml，較停藥前泌乳素水平（26．7±9．4）ng／ml顯著下降。因此，停藥可以改善氨磺必利導(dǎo)致的高泌乳素水平，但減少藥物劑量不一定能降低泌乳素的水平。

4．4 女性服用氨磺必利后泌乳素水平較男性偏高Kopecek M［22］的研究中女性服用氨磺必利后泌乳素平均（160±50）ng／ml，男性為（48±12）ng／ml；Lee BH等［24］的研究中女性服用氨磺必利后為（110．7±49．3）ng／ml，男性為（53．1±15．9）ng／ml；Kotan Z等［17］的研究中女性服用氨磺必利后為（253．3±68．3）ng／ml，男性為（67．9±21．3）ng／ml。Kim EY等［25］的研究中女

性比男性在隨訪8周、1年時(shí)的泌乳素水平均高出2倍多。這表明女性可能較男性在服用抗精神病藥物時(shí)更易于發(fā)展為高泌乳素血癥。由于泌乳素可能會(huì)引起月經(jīng)失調(diào)甚至閉經(jīng)，在給女性患者服用氨磺必利時(shí)更應(yīng)該關(guān)注泌乳素的變化。

4．5 長期服用氨磺必利后泌乳素水平可能趨向于穩(wěn)定甚至降低，但仍高于正常值 一項(xiàng)對(duì)服用氨磺必利的精神分裂癥患者隨訪24周的研究發(fā)現(xiàn)：服藥4 d后泌乳素水平顯著升高，但24周時(shí)和2周時(shí)泌乳素水平相比無顯著差異［17］。Kim EY等［25］的研究對(duì)單用氨磺必利的精神分裂癥和分裂樣精神障礙的患者隨訪了1年，發(fā)現(xiàn)在8周時(shí)泌乳素水平較基線顯著升高，女性患者在1年時(shí)泌乳素水平［（98．0±63．2）ng／ml］較8周時(shí)［（133．9±86．3）ng／ml］顯著降低。另一個(gè)小樣本500 d的觀察研究（樣本量為8例）也發(fā)現(xiàn)泌乳素隨著氨磺必利使用時(shí)間的延長呈曲線緩慢下降趨勢，但仍高于正常值［26］。泌乳素的耐受性可能與紋狀體、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸DA控制的誘導(dǎo)或超敏有關(guān)［25］。

5　氨磺必利致高泌乳素血癥的機(jī)制

泌乳素的升高與抗精神病藥物阻斷了垂體前葉的泌乳細(xì)胞D2受體有關(guān)。第一代抗精神病藥物易引起高泌乳素血癥，有解釋認(rèn)為這類藥物結(jié)合D2受體后解離緩慢，使D2受體的阻斷延長，累積泌乳素的濃度，最終導(dǎo)致高泌乳素血癥［27］。根據(jù)這個(gè)假說，非典型抗精神病藥物能與D2受體快速解離且阻斷了5-HT2A受體應(yīng)是不易導(dǎo)致泌乳素升高的。但研究發(fā)現(xiàn)氯氮平、喹硫平、阿立哌唑等是泌乳素升高的低風(fēng)險(xiǎn)藥物，但同屬非典型抗精神病藥物的利培酮、帕利哌酮、氨磺必利卻是泌乳素升高的高風(fēng)險(xiǎn)藥物［11，27］。

氨磺必利脂溶性低，較難通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，這使得氨磺必利的血漿濃度比血腦屏障內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)處的濃度高。而垂體位于血腦屏障之外，氨磺必利到達(dá)垂體不需要通過血腦屏障。因此，垂體可能暴露在比中樞神經(jīng)系統(tǒng)更高的藥物濃度之下。PET研究顯示泌乳素水平與氨磺必利在中樞紋狀體和丘腦內(nèi)的D2／D3受體占有率沒有相關(guān)性［26］。一項(xiàng)對(duì)大鼠的研究檢測了氨磺必利的垂體與紋狀體D2受體占有率，發(fā)現(xiàn)兩者的半數(shù)有效量（ED50）之比非常高，為654；而利培酮為11，喹硫平為6，奧氮平僅為0．7；而且在紋狀體處的D2受體占有率為25%時(shí)，垂體處的D2受體占有率已達(dá)到100%［28］。由于抗精神病藥物要達(dá)到有治療效果，紋狀體的D2受體占有率需＞65%［26］，因此，氨磺必利治療時(shí)就需要更高的血藥濃度，這也使得氨磺必利在垂體處的血藥濃度較高，相應(yīng)的D2受體占有率升高，導(dǎo)致泌乳素升高。

另外，D2受體的基因多態(tài)性也可能解釋了有些患者易于發(fā)生高泌乳素血癥的原因。D2受體TaqⅠA A1，A-241G，－141CDel多態(tài)性與較高的泌乳素水平及發(fā)生更多高泌乳素血癥的不良事件相關(guān)［29～31］。

6　小結(jié)

綜上所述，使用氨磺必利易引起高泌乳素血癥，不管是低劑量還是常規(guī)劑量使用都應(yīng)監(jiān)測泌乳素水平，特別是對(duì)于女性精神病患者更需關(guān)注。雖然有一些假說解釋了氨磺必利導(dǎo)致高泌乳素血癥的機(jī)制，但目前仍不確定其內(nèi)在機(jī)制，尤其是為何低劑量使用時(shí)仍發(fā)生高泌乳素血癥。長期使用氨磺必利后泌乳素出現(xiàn)的耐受性，趨于穩(wěn)定或降低，其中的機(jī)制亦不確定?？赡艽嬖诔薉2受體之外的其他受體作用或是物質(zhì)調(diào)控的作用，這需要今后更深入的研究進(jìn)行探討。

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收稿日期：（2015－01－07）

通訊作者：李華芳，主任醫(yī)師，E-mail：smhcmict＠163．com

doi：10．3969／j．issn．2095－9346．2015．04．022

【中圖分類號(hào)】R595．3

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】2095－9346（2015）－04－0307－04