王玫玫，朱衛(wèi)健，張 楠，付社竹，龔五星

(珠海市人民醫(yī)院 暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬珠海醫(yī)院血液腫瘤科，廣東 珠海 519000)

·臨床經(jīng)驗(yàn)·

R-ICE方案治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤臨床觀察

王玫玫，朱衛(wèi)健，張 楠，付社竹，龔五星

(珠海市人民醫(yī)院 暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬珠海醫(yī)院血液腫瘤科，廣東 珠海 519000)

目的 觀察利妥昔單抗聯(lián)合異環(huán)磷酰胺、卡鉑和依托泊苷組成的R-ICE方案作為挽救治療方案，對(duì)復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)患者的有效性和安全性。方法10例經(jīng)R-CHOP方案治療后復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者，采用R-ICE方案化療：利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈滴注，第1天；異環(huán)磷酰胺1 200 mg/m2，靜脈滴注，第2～6天；卡鉑AUC=5，靜脈滴注，第2天；依托泊苷100 mg/m2，靜脈滴注，第2～4天。21 d為1個(gè)周期，每例患者至少完成2個(gè)周期以上治療。結(jié)果10例患者中完全緩解(CR)5例，部分緩解(PR)2例，穩(wěn)定(SD)1例，進(jìn)展(PD)2例，總緩解率為(CR+PR)70%?；熤饕涣挤磻?yīng)為骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少5例，Ⅲ～Ⅳ度血小板減少4例，Ⅲ～Ⅳ度血紅蛋白減少2例，其他不良反應(yīng)均在Ⅱ度以內(nèi)。結(jié)論對(duì)于曾接受R-CHOP方案治療的復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者，R-ICE仍然是有效的挽救方案，且不良反應(yīng)易于控制。

淋巴瘤；彌漫大B細(xì)胞；利妥昔單抗；抗腫瘤聯(lián)合化療方案

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是成人淋巴瘤中最常見的類型，其發(fā)病率在歐美國家約占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的31%，在一些亞洲國家超過40%。李小秋等[1]報(bào)道了中國地區(qū)淋巴瘤亞型分布，其中非特指型DLBCL占NHL的37.9%。目前，隨著利妥昔單抗的臨床應(yīng)用，R-CHOP (利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素或表阿霉素、長春新堿、潑尼松)方案已經(jīng)成為治療DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)一線方案，但仍然存在30%以上的復(fù)發(fā)難治患者[2]。對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性DLBCL，目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的挽救治療方案。本研究回顧性分析我科收治的10例復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者的臨床資料，對(duì)全部患者應(yīng)用R-ICE方案治療，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 我科于2010年2月至2013年12月收治的復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者10例，其中男性7例，女性3例，中位年齡48歲(35～71歲)。10例患者均經(jīng)組織病理學(xué)確診，并經(jīng)過一線R-CHOP方案化療治療2～8個(gè)療程后未緩解或復(fù)發(fā)者；患者的卡氏評(píng)分(KPS)≥60分，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；均無嚴(yán)重心、肝、腎等系統(tǒng)疾病。臨床分期按Ann Arbor分期，10例患者中，Ⅱ期3例，Ⅲ期4例，Ⅳ期3例；復(fù)發(fā)者8例，難治性患者2例。復(fù)發(fā)是指在一線治療達(dá)到完全緩解(CR)至少1個(gè)月后復(fù)發(fā)。難治性患者是指：在治療的任何時(shí)間都未達(dá)到CR；在治療過程中或達(dá)到部分緩解(PR)后疾病進(jìn)展；在達(dá)到CR的第1個(gè)月內(nèi)早期復(fù)發(fā)[3]?；颊叩呐R床資料見表1。

1.2 治療方法 治療使用R-ICE方案，即：利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈滴注，第1天；異環(huán)磷酰胺1 200 mg/m2，靜脈滴注，第2～6天，同時(shí)應(yīng)用美司鈉預(yù)防出血性膀胱炎；卡鉑AUC=5，靜脈滴注，第2天；依托泊苷100 mg/m2，靜脈滴注，第2～4天。21 d為一個(gè)周期，每例患者至少完成2個(gè)周期治療?；熐?0 min，均給予5-羥色胺3受體拮抗劑治療，以減少消化道反應(yīng)。化療過程中予水化、利尿治療。骨髓抑制達(dá)到Ⅲ～Ⅳ度時(shí)給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)治療，Ⅳ度血小板減少者給予輸注血小板治療。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 患者完成2個(gè)周期化療后評(píng)價(jià)療效，完成1個(gè)周期化療后評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。近期療效按世界衛(wèi)生組織(WHO，1997)腫瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)：分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進(jìn)展(PD)。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(分為0～Ⅳ度)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

表1 10例患者的臨床資料

2 結(jié)果

2.1 近期療效 10例患者中，CR 5例(50%)，PR 2例(20%)，SD 1例(10%)，PD 2例(20%)，總緩解率(CR+PR)為70%。

2.2 不良反應(yīng) 主要的不良反應(yīng)是骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、血紅蛋白及血小板的減少，其次為惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，皮膚黏膜炎和肝臟、神經(jīng)毒性少見，未發(fā)生心臟、腎臟毒性。未見因嚴(yán)重的治療反應(yīng)而停止治療者，無治療相關(guān)死亡的發(fā)生，見表2。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況(例)

2.3 生存情況 隨訪截止至2014年9月30日，隨訪的10例患者，中位生存期為19個(gè)月(9～36個(gè)月)，無疾病進(jìn)展而生存者7例，疾病進(jìn)展者3例，其中1例患者因疾病進(jìn)展，目前已更換其他方案治療，2例患者死亡。

3 討論

DLBCL的是中高度惡性淋巴瘤，具有侵襲性、生長迅速的特點(diǎn)，其臨床表現(xiàn)、組織形態(tài)和預(yù)后等都具有很大異質(zhì)性[4]。目前，隨著新藥物的加入和治療方案的調(diào)整，DLBCL的預(yù)后得到了很大程度的改善，但對(duì)于復(fù)發(fā)的DLBCL患者，其預(yù)后較差[5]。

對(duì)于未緩解或復(fù)發(fā)DLBCL患者，使用恰當(dāng)?shù)耐炀戎委煼桨冈俾?lián)合自體造血干細(xì)胞移植等強(qiáng)化治療，部分患者仍然有可能達(dá)到治愈，所以高效、低毒的挽救治療方案非常重要[6]。本研究中的10例復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者在一線治療中應(yīng)用R-CHOP治療，腫瘤細(xì)胞對(duì)包括蒽環(huán)類藥物在內(nèi)的部分藥物已經(jīng)產(chǎn)生耐藥，而ICE方案所含藥物與CHOP方案無交叉耐藥，并且依托泊苷和異環(huán)磷酰胺，可以透過血腦屏障，對(duì)淋巴瘤的中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯起到一定的預(yù)防和治療作用。Abali等[7]對(duì)原發(fā)耐藥或復(fù)發(fā)的NHL患者應(yīng)用ICE方案治療，結(jié)果總反應(yīng)率(ORR)為68.0%。朱貴華等[8]應(yīng)用ICE方案聯(lián)合沙利度胺治療25例復(fù)發(fā)或難治性NHL，ORR為64.0%。赫杰等[9]對(duì)28例復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤給予ICE方案治療ORR為67.9%，主要毒副反應(yīng)消化道反應(yīng)和骨髓抑制。Hamlin等[10]DLBCL復(fù)發(fā)患者應(yīng)用ICE方案治療，獲得CR率24%～28%的治療效果。孫中義等[11]應(yīng)用ICE方案治療32例復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者，ORR為68.7%，主要不良反應(yīng)為Ⅲ～Ⅳ度血液學(xué)毒性，非血液學(xué)毒性輕。可見，ICE方案作為復(fù)發(fā)或難治DLBCL患者的挽救治療方案，獲得較理想的療效并且毒性較低。

利妥昔單抗是人-鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，其抗腫瘤作用主要通過抗體依賴性的細(xì)胞殺傷、補(bǔ)體依賴性的細(xì)胞殺傷、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和化療增敏作用來實(shí)現(xiàn)的。利妥昔單抗是治療B細(xì)胞淋巴瘤包括DLBCL一個(gè)里程碑，它的出現(xiàn)在很大程度上提高了患者的無進(jìn)展生存(PFS)率和總生存(OS)率[12]。目前，利妥昔單抗聯(lián)合化療方案已經(jīng)成為治療DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而且對(duì)治療緩解后復(fù)發(fā)的患者仍然有很好的療效。王瀟瀟等[13]應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合挽救化療方案治療69例復(fù)發(fā)難治DLBCL患者，結(jié)果ORR為73.4%，CR率為45.3%，第1、3和5年OS率分別為92%、62%和37%；初治治療中未使用利妥昔單抗患者的生存期較初治治療中曾使用利妥昔單抗組的患者長；病理分型為GCB型較非GCB型有明顯生存優(yōu)勢(shì)。Kewalramani等[14]對(duì)復(fù)發(fā)DLBCL患者應(yīng)用R-ICE方案作為的二線挽救方案，CR率提高到53%，并且不良反應(yīng)未見增加，可見利妥昔單抗在復(fù)發(fā)DLBCL患者的治療中起到重要作用并且有很好的安全性。在此研究中緩解后的患者均接受造血干細(xì)胞移植治療，移植后2年P(guān)FS率為54%，2年OS率為67%。由此可見，R-ICE方案作為挽救治療方案，可以使更多的患者獲得CR，從而為造血干細(xì)胞移植提供機(jī)會(huì)，使患者獲得治愈。在CORAL研究[15]中，對(duì)復(fù)發(fā)的DLBCL患者應(yīng)用R-ICE方案聯(lián)合干細(xì)胞支持治療，研究結(jié)果顯示ORR為63%，CR率為38%，3年P(guān)FS率為35%，其中既往接受過利妥昔單抗治療的患者3年P(guān)FS率為21%，而既往未接受治療的患者3年P(guān)FS率為47%(P＜0.001)。可見，在既往未接受過利妥昔單抗治療的復(fù)發(fā)DLBCL患者中，R-ICE方案作為挽救治療方案的效果更好。而在國內(nèi)的研究中，郭曄等[16]對(duì)32例復(fù)發(fā)的DLBCL患者應(yīng)用R-ICE方案治療，32例患者均為一線應(yīng)用6～8個(gè)周期R-Chemo方案治療后達(dá)CR，停止治療后首次復(fù)發(fā)的患者，經(jīng)過3個(gè)療程R-ICE方案的挽救治療，ORR為78.1%，2年P(guān)FS率和OS率分別為40.8%和60.7%。可見，對(duì)于既往一線治療中使用過利妥昔單抗的DLBCL復(fù)發(fā)患者，挽救方案中繼續(xù)使用利妥昔單抗，仍可以獲得很好的療效。在本研究中，我們對(duì)一線使用過利妥昔單抗治療的10例復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者，挽救治療中繼續(xù)予利妥昔單抗治療，仍然獲得很好的治療效果，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似。并且，在挽救治療過程中，未見因再次使用利妥昔單抗治療而增加不良反應(yīng)。

總之，我們對(duì)既往接受過R-CHOP方案一線治療的復(fù)發(fā)或難治性10例DLBCL患者給予R-ICE方案挽救治療，結(jié)果表明，CR率達(dá)50%，CR+PR率達(dá)70%?？梢?，R-ICE方案是治療復(fù)發(fā)或難治性DLBCL的有效治療方案，而且對(duì)于一線治療時(shí)已經(jīng)使用過利妥昔單抗治療的患者仍然取得很好的療效。在不良反應(yīng)方面，本研究中出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)是骨髓抑制和消化道反應(yīng)，不良反應(yīng)均可控制，未見因嚴(yán)重的不良反應(yīng)而停止治療者，無治療相關(guān)死亡發(fā)生?？梢姡琑-ICE方案對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者有很好的安全性。

綜上所述，R-ICE方案作為復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者的二線挽救方案，有較高的緩解率，近期療效較好，并且不良反應(yīng)可以耐受，但本研究病例數(shù)量有限，仍需要進(jìn)行更多的臨床觀察以進(jìn)一步證實(shí)。

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R733.4

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1003—6350（2015）14—2119—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.14.0763

2014-11-08)

王玫玫。E-mail：meimei-315@163.com