艾冬梅　汪洪　張建　王風(fēng)娟　李東霞　王寶娟

作者單位: 053000河北省衡水市第二人民醫(yī)院腫瘤科

VEGF在小細(xì)胞肺癌化療聯(lián)合沙利度胺的臨床意義

艾冬梅汪洪張建王風(fēng)娟李東霞王寶娟

作者單位: 053000河北省衡水市第二人民醫(yī)院腫瘤科

【摘要】目的觀察血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在小細(xì)胞肺癌患者外周血中的表達，及在沙利度胺聯(lián)合化療治療后的變化及臨床意義。方法80例經(jīng)病理證實的小細(xì)胞肺癌，隨機分為沙利度胺聯(lián)合化療組(聯(lián)合組)和單化療組(單化組)，每組40例。用ELISA方法檢測血清VEGF含量。結(jié)果VEGF在小細(xì)胞肺癌高表達，對局限期表達低于廣泛期(P＜0.05)，而沙利度胺聯(lián)合化療達到CR+PR患者，VEGF下降(P＜0.05)，而單化療組無明顯下降，在化療聯(lián)合沙利度胺對比單化療，VEGF無明顯變化(P＞0.05)。沙利度胺聯(lián)合化療對比單純化療，在近期緩解率無明顯提高，1年生存率方面無明顯改善(P＞0.05)。結(jié)論VEGF在小細(xì)胞肺癌患者中局限期低于廣泛期，沙利度胺聯(lián)合化療可使部分患者VEGF下降，但不能作為判斷患者治療有效及預(yù)后指標(biāo);沙利度胺不能作為一線治療小細(xì)胞肺癌靶向藥物。

【關(guān)鍵詞】小細(xì)胞肺癌; VEGF;沙利度胺;化療

項目來源:衡水市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計劃項目(編號: 11019Z)

小細(xì)胞肺癌(SCLC)發(fā)病率占肺癌發(fā)病率的15%～20%，約2/3的患者診斷為廣泛期。小細(xì)胞肺癌對化療敏感，EP方案至今化療總反應(yīng)率在70%～85%，而其他方案也未發(fā)現(xiàn)療效超過此方案，至今化療進展緩慢，過去的這些年小細(xì)胞肺癌在治療和預(yù)后方面沒有明顯改善，絕大多數(shù)患者仍然很快復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，并出現(xiàn)耐藥，然而5年生存率在局限期小細(xì)胞肺癌在11%左右，而廣泛期只有2%左右［1］。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是促進血管形成過程中的關(guān)鍵因子，抗血管生成藥物可以通過改變腫瘤微環(huán)境預(yù)防微轉(zhuǎn)移灶生長，沙利度胺作為抗血管生成劑和免疫調(diào)節(jié)劑，受到廣泛關(guān)注。為進一步觀察血清VEGF在小細(xì)胞肺癌中的表達，及沙利度胺的治療作用，我們將沙利度胺與化療藥物聯(lián)合治療SCLC，觀察VEGF水平的變化及與療效的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2009年1月至2012年6月我院小細(xì)胞肺癌患者80例，男61例，女19例;年齡35～75歲，全部患者均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實，為初治患者，其中局限期26例，廣泛期54例，2組均有可測量病灶，ECOG評分0～2分，預(yù)計生存期≥3個月，無主要器官功能障礙，血常規(guī)、肝腎功能及心臟和凝血功能基本正常。2組臨床資料均衡，具有可比性(P＞0.05)?；熀髲?fù)查血常規(guī)，肝腎功能，心電圖，胸部CT，腦磁共振。見表1。

1.2方法將患者隨機分為2組，每組40例。聯(lián)合組為沙利度胺睡前頓服，從100 mg起，每隔1 d加量50 mg，直至200 mg?；熕幬镩_始第1天給予口服，直至化療周期結(jié)束;單化療組僅接受化療，化療方案為依托泊苷(VP-16) 0.1 g，第1～5天，順鉑(DDP) 35 mg/m2，第1～3天，同時給予適量水化。6例患者給予CE方案，卡鉑按AUC=5計算。化療后復(fù)查血常規(guī)，肝腎功能，心電圖，胸部CT，腦磁共振。

1.3血清收集及檢測化療前1周及化療4周期后采集空腹靜脈血5 ml，分離血清后置于－80℃冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)方法檢測血清VEGF的含量。VEGF采用R＆D Systems、Inc、USA生產(chǎn)的試劑盒，使用儀器Bio-Rad550酶標(biāo)儀。

1.4療效評價標(biāo)準(zhǔn)按照關(guān)于實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。有效率為CR+PR/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，采用t檢驗，應(yīng)用Kaplan-Meier曲線分析疾病進展時間參數(shù)，并用Log-Rang檢驗，所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1　患者一般情況比較　n=40，例(%)

2　結(jié)果

2.1臨床療效所有患者至少完成4周期化療。有1例患者治療1周期后出現(xiàn)竇性心動過緩，50次/min，1例出現(xiàn)深靜脈血栓，遂停藥出組。聯(lián)合組有效病例38例，化療組有效病例40例。聯(lián)合組有效率71.05%，臨床受益率89%;化療組有效率67.5%，臨床受益率83%; PFS分別為4.8個月、5個月; 1年生存率分為55.2%、49.3%。結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。2.2不良反應(yīng)1例患者治療1周期后出現(xiàn)竇性心動過緩，50次/min，1例出現(xiàn)深靜脈血栓，遂停藥。常見有嗜睡，乏力，便秘，外周神經(jīng)毒性。

2.3血清VEGF水平與療效的關(guān)系血清VEGF在小細(xì)胞肺癌高表達，局限期低于聯(lián)合廣泛期(P＜0.05)。沙利度胺聯(lián)合治療組有效率(CR+PR)治療后血清VEGF水平較治療下降(P＜0.05)，化療組治療有效者前后VEGF水平無顯著變化(P＞0.05)，2組顯著治療無效者血清VEGF比治療前水平相當(dāng)。見表2、3。

表2　VEGF在不同分期SCLC的情況比較

表3　2組患者治療前后VEGF變化比較　/pgm，±s

表3　2組患者治療前后VEGF變化比較　/pgm，±s

組別　VEGF　P值CR+PR VEGF　P值NC+PD VEGF　P值聯(lián)合組治療前(n=40)　336±78　0.87　410±52　0.04　398±41　0.75治療后(n=38)　358±66　298±40　379±54化療組治療前(n=40)　364±80　0.58　389±49　0.06　387±42　0.44治療后(n=40)372±86　290±60　401±45

3　討論

血管生成是腫瘤形成的重要步驟，與腫瘤生長、侵襲及轉(zhuǎn)移有密切相關(guān)性。VEGF能促進血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化增殖、增加血管通透性，還能促進淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的生長，研究表明VEGF與肺癌的分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后復(fù)發(fā)，以及預(yù)后方面有緊密關(guān)系。

近年來，我國小細(xì)胞肺癌新發(fā)病例逐漸提高趨勢，約占新發(fā)肺癌的25%［2］。近二十余年來，雖然各種治療藥物和治療技術(shù)不斷進展，但是SCLC患者的生存未得到明顯改善。如何阻斷血管生成，提高小細(xì)胞肺癌治療療效并尋找判斷預(yù)后生物因子是一直研究的重點。約80% SCLC中VEGF高表達［3］，F(xiàn)ontanini等［4］于2002年研究認(rèn)為小細(xì)胞肺癌患者VEGF高表達，總生存及中位無病生存較差，并認(rèn)為抗血管治療與化療藥物聯(lián)合會帶來新的治療領(lǐng)域。阻斷VEGFR緩解腫瘤生長，并可增加腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性。

目前在抗血管生成信號通路治療方面有了一定的研究，在一項Ⅱ期臨床研究SALUTE［5］中，對廣泛期小細(xì)胞肺癌使用Avastin與標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物聯(lián)合，PFS有獲益，分別為5.5個月對4.4個月，中位緩解時間分別為4.7個月對3.2個月，而OS無獲益。而另一項實驗中，恩度聯(lián)合化療并單藥維持治療，PFS及OS未能獲益，2組毒副反應(yīng)均可耐受。

而沙利度胺作為腫瘤抗血管生成靶向藥物，其抗腫瘤作用是通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的多種生長因子及血管生成調(diào)節(jié)蛋白抑制堿性成纖維因子(bFGF) 或VEGF表達;并下調(diào)對順鉑耐藥的肺癌細(xì)胞VEGF、bFGF的表達，克服腫瘤對化療藥物耐藥;同時具有抑制TNF-α、IL-6的產(chǎn)生，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。

目前沙利度胺在小細(xì)胞肺癌治療中有一定的研究。在一項Ⅱ期臨床研究中，沙利度胺聯(lián)合卡鉑、足葉乙甙治療小細(xì)胞肺癌，耐受性良好［5］。法國Pujol等［6］進行的一項Ⅲ期臨床實驗，患者接受了2周期PCDE方案(足葉乙甙、順鉑、環(huán)磷酰胺、表柔比星)，再將93例患者隨機分為原方案聯(lián)合沙利度胺及聯(lián)合安慰劑組，并給予4周期化療，結(jié)果3年顯示沙利度胺組生存期比安慰劑組延長，中位生存期為11.7個月和8.7個月。顯示了在廣泛期小細(xì)胞肺癌患者沙利度胺延長了化療有效患者的生存期。為了進一步了解沙利度胺在小細(xì)胞肺癌中的作用，Lee等［7］進行了一個724例患者的試驗，患者隨機接受沙利度胺及安慰劑治療，沙利度胺100～200 mg，每日口服，連服2年，所有患者經(jīng)CE方案化療6周期。結(jié)果顯示中位生存期10.1個月對10.5個月，沙利度胺組低于安慰劑組，PFS 2組相同。局限期小細(xì)胞肺癌2組結(jié)果無差異，而廣泛期患者無論在無病生存還是總生存沙利度胺組差于安慰劑組，結(jié)果認(rèn)為沙利度胺治療小細(xì)胞肺癌沒有帶來生存獲益，而深部血栓發(fā)生幾率提高。

本研究表明血清VEGF濃度在小細(xì)胞肺癌的廣泛期高于局限期，分期越晚，濃度越高，說明VEGF與肺癌的浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。經(jīng)過4周期的化療，在沙利度胺聯(lián)合組達到CR+PR患者血清VEGF下降，而單純化療組無明顯變化，沙利度胺可能通過抑制VEGF達到抑制腫瘤作用。

本研究觀察在小細(xì)胞肺癌患者中，一線化療加用沙利度胺后，無論是近期緩解率還是一年生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義，聯(lián)合組患者出現(xiàn)了1例心率減慢，1例靜脈血栓而停用沙利度胺，而其他在嗜睡、皮疹、外周神經(jīng)毒副反應(yīng)以及便秘等方面患者耐受性好，而患者睡眠質(zhì)量明顯提高。

小細(xì)胞肺癌是復(fù)雜性疾病，雖然腫瘤細(xì)胞高度表達VEGF，且在臨床中發(fā)現(xiàn)與其他惡性腫瘤對比，VEGF值明顯增高，但是仍然不能單純用VEGF判斷病情及預(yù)后，在針對抗血管治療方面，沙利度胺并沒有使小細(xì)胞肺癌患者收益，我們應(yīng)該從其他角度研究小細(xì)胞肺癌的機制，如免疫調(diào)節(jié)，基因轉(zhuǎn)化等方面。

參考文獻

1Navada S，Lai P，Schwartz AG，et al.Temporal trends in small cell lung cancer: analyses of the national Surveillance，Epidemiology，and End-Reslts(SEER) database.J Clin Oncol，2006，24: 7082.

2柳影，朱晶.91例小細(xì)胞肺癌預(yù)后的回顧性多因素分析.中國肺癌雜志，2014，15: 588-595.

3Dowell JE，Amirkhan RH，Lai WS，et al.Survival in small cell lung cancer is independent of tumor expression of VEGF and COX-2.Anticancer Res，2004，24: 23.

4Fontanini G，F(xiàn)avinan P，Lucchi M，et al.A high vascular count and overexpression of vascular endothelial growth factor are associated with unfavourable prognoses in operated smll cell lung cancer.Br J Cancer，2002，8: 558-563.

5Spigel DR，Townley PM，Waterhouse DM，et al.Randomized phase II study of bevacizumab in combination with chemotherapy in previously unteeated extensive-st9(1) age small-cell lung cancer: results from the SALUTE trial.J Clin Oncol，2011，29: 2215-2222.

6Pujol JL，Breton JL，Gervais R，et al.Phase III double-blind，placebocontrolled study of thalidomide in extensive-disease small-cell lung cancer after response to chemotherapy: an intergroup study FNCLCC cleo04 IFCT 00-01.J Clin Oncol，2007，25: 3945-3951.

7Lee SM，Woll PJ，Rudd R，et al.Anti-angiogenic therapy using thalidomide combined with chemotherapy in small cell lung cancer: a randomizeddouble-blind placebo-controlled trial.J Natl Cancer Inst，2009，101: 1049-1057.

(收稿日期:2014－10－17)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.07.027

【文章編號】1002－7386(2015) 07－1043－03

【文獻標(biāo)識碼】A

【中圖分類號】R 734.2