尹航 張佩蘭

作者單位: 300193天津中醫(yī)藥大學(xué)(尹航) ;天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(張佩蘭)

不同時間窗重組組織型纖維蛋白酶原激活劑靜脈溶栓治療急性腦梗死合并糖尿病的療效評價

尹航 張佩蘭

作者單位: 300193天津中醫(yī)藥大學(xué)(尹航) ;天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(張佩蘭)

【摘要】目的評價重組組織型纖維蛋白酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓治療不同時間窗急性腦梗死合并糖尿病患者的療效。方法回顧性分析2013年6月至2014年6月，環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科十七病區(qū)收治的急性腦梗死合并糖尿病行靜脈溶栓治療的患者344例，根據(jù)發(fā)病至治療時間(onset to treatment time，OTT)分為＜3 h組(n=152)，3～4.5 h組(n=104)，4.6～6 h組(n=88)，分別觀察靜脈溶栓前、溶栓后24 h美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分以及改良Rankin評分(modified Rankin Scale，mRS)。結(jié)果靜脈溶栓前及溶栓后24 h，3組患者NIHSS評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。發(fā)病后90 d對3組患者進(jìn)行改良Rankin評分，＜3 h組152例患者中神經(jīng)功能預(yù)后良好者100例(65.7%)，預(yù)后不良者52 例(34.2%)，死亡0例(0%) ; 3～4.5 h組104例患者中神經(jīng)功能預(yù)后良好者24例(23.1%)，預(yù)后不良者80例(76.9%)，死亡4例(3.8%) ;4.6～6 h組88例患者中神經(jīng)功能預(yù)后良好者28例(31.8%)，預(yù)后不良60例(68.2%)，死亡4例(4.5%)。3組患者神經(jīng)功能預(yù)后情況兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論急性腦梗死合并糖尿病患者經(jīng)rt-PA靜脈溶栓近期治療效果及遠(yuǎn)期效果均隨OTT延長而降低，對于急性腦梗死合并糖尿病患者在時間窗內(nèi)OTT越短，患者獲益越大。

【關(guān)鍵詞】急性腦梗死;糖尿病;靜脈溶栓;時間窗;治療效果

項(xiàng)目來源:天津市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計劃項(xiàng)目(編號: 13ZCZDSY01600)

E-mail: peilanzhng@ sina.com

急性腦梗死是危害人類健康的嚴(yán)重疾病之一，由于臨床上缺乏有效的治療方法，其病死率和致殘率都很高。腦梗死的危險因素眾多，病情嚴(yán)重程度和預(yù)后程度不一，在可干預(yù)因素中，糖代謝異常是腦梗死的危險因素［1］。有資料顯示其并發(fā)腦梗死的相對危險程度是非糖尿病患者的2～3倍［2］。超早期靜脈溶栓治療急性腦梗死能夠開通閉塞的血管，恢復(fù)缺血腦組織的血流，搶救缺血半暗帶，減輕對腦組織的損害，改善神經(jīng)功能缺損［3］?；仡櫺苑治?012年6月至2013年6月收治的糖尿病合并急性腦梗死患者在不同時間窗進(jìn)行靜脈溶栓的療效。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧性分析在天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科十七病區(qū)收治的糖尿病合并急性腦梗死行靜脈溶栓治療的患者344例，OTT均在6 h以內(nèi)，且患者及家屬均簽署了《急性腦梗死靜脈溶栓知情同意書》。其中男208例，女136例;年齡35～80歲，平均年齡(62.3±24.5)歲;前循環(huán)梗死236例，后循環(huán)梗死108例;其中合并高血壓患者180例，既往心房纖顫病史36例。3組患者性別比、年齡、既往病史、梗死面積差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)年齡18～80歲; (2)臨床考慮為缺血性卒中，并引起可評估的神經(jīng)缺損。如語言、運(yùn)動功能、認(rèn)知、凝視障礙、視野缺損及視覺忽視; (3)卒中癥狀持續(xù)至少1 h無明顯改善; (4)確認(rèn)核實(shí)發(fā)病時間在4.5 h以內(nèi); (5) NHISS評分≥4分; (6)腦CT排除顱內(nèi)出血，且無早期大面積梗死改變; (7)患者本人或家屬能夠在短時間內(nèi)簽署靜脈溶栓治療知情同意書的。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)昏迷或嚴(yán)重的卒中癥狀(NHISS ＞25) ; (2)發(fā)病時伴有癲癇發(fā)作; (3) 3個月內(nèi)有卒中史或心肌梗死史，但不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經(jīng)功能體征; (4)僅有輕微的功能缺失且很快恢復(fù)(如TIA) ; (5)體檢發(fā)現(xiàn)有活動性出血或外傷(如骨折)的證據(jù); (6)已知有顱內(nèi)出血病史或懷疑顱內(nèi)出血(包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血)，近3個月頭顱外傷史，近3周有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血，近2周內(nèi)進(jìn)行外科手術(shù)，近1周有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺; (7)有明確的心、肝、腎功能不全史，糖尿病合并腎病，視網(wǎng)膜病變，糖尿病足等并發(fā)癥，糖尿病癥狀存在且隨機(jī)血糖≥16 mmol/L; (8)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害的病史(如腫瘤、動脈瘤、動靜脈畸形顱內(nèi)或脊髓手術(shù)) ; (9)出血性視網(wǎng)膜病或其他出血性眼部疾病; (10)已口服抗凝藥，且INR＞1.5; 48 h內(nèi)接受過肝素治療(APTT超出正常范圍) ; (11)急性胰腺炎、已證實(shí)的潰瘍性胃腸炎(3個月內(nèi))或嚴(yán)重肝臟疾病，如肝功能衰竭、肝硬化、門靜脈高壓等; (12 )妊娠期; (13 )血小板＜1 000 000/mm3，血糖＜2.7 mmol/L; (14)血壓:收縮壓＞180 mm Hg或舒張壓＞100 mm Hg; (15)合并嚴(yán)重的晚期或終末期疾病或任何其他情況，治療的風(fēng)險超過其益處; (16)正在服用抗血小板凝集類藥物(阿司匹林、氯吡格雷等) ; (17)不合作(有排尿困難史或高齡患者，溶栓前不同意保留尿管)。

1.4方法對于入選患者均行頭顱CT檢查，以排除腦出血。并在治療前急查血常規(guī)、凝血四項(xiàng)、指血血糖、心電圖。3組患者除常規(guī)予以降壓、降糖、降脂、清除氧自由基、脫水降顱壓、保護(hù)胃黏膜等對癥治療外，均將德國Boehringer Imgelhem制藥公司生產(chǎn)的阿替普酶(rt-PA)按0.9 mg/kg(最大劑量90 mg)用250 ml 0.9%氯化鈉溶液配制，分別將10%劑量在1 min內(nèi)靜脈推注，剩余劑量至少在1 h內(nèi)持續(xù)靜脈點(diǎn)滴輸畢。溶栓過程中，患者若出現(xiàn)劇烈頭痛、嚴(yán)重心律失常、體溫升高、意識不清、急性血壓升高或下降、劇烈惡心、嘔吐等癥狀，應(yīng)立刻停止溶栓治療，并及時行頭顱CT、心電圖等相關(guān)檢查，明確是否顱內(nèi)出血等不良反應(yīng)。溶栓治療后3組患者均接受心電圖、心臟彩超、頸部動脈彩超、顱內(nèi)外血管MRA/CTA、TCD等檢查，以尋找病因，病因分型參照中國缺血性卒中亞型(CISS)標(biāo)準(zhǔn)。

1.5療效評估患者入院后接受靜脈溶栓前，由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師采用NIHSS評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行神經(jīng)功能缺失情況評定，并于溶栓后24 h重復(fù)評定。并在發(fā)病后第90天進(jìn)行隨訪，采用改良Rankin量表(mRS)進(jìn)行神經(jīng)功能預(yù)后評分，0～2分為神經(jīng)功能預(yù)后良好，3～5分為神經(jīng)功能預(yù)后不良，死亡患者記6分。

1.6統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)，計量資料以±s表示，采用秩和檢驗(yàn)和采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1溶栓前、后3組患者NIHSS評分比較溶栓前及溶栓后24 h 3組患者NIHSS評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。見表1。

2.23組患者90 d mRS評分比較靜脈溶栓后90 d 對3組患者進(jìn)行mRS評分，＜3 h組152例患者中神經(jīng)功能預(yù)后良好100例(65.8%)，預(yù)后不良52例(34.2%)，死亡0例(0) ; 3～4.5 h組104例患者中神經(jīng)功能預(yù)后良好24例(23.1%)，預(yù)后不良80例(76.9%)，死亡4例(3.8%) ; 4.6～6 h組88例患者中神經(jīng)功能預(yù)后良好7例(31.8%)，預(yù)后不良15例(68.2%)，死亡4例(4.5%)。3組患者靜脈溶栓后90 d mRS評分兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2、3。

表1　3組患者靜脈溶栓前及溶栓后24 h NIHSS評分比較分，±s

表1　3組患者靜脈溶栓前及溶栓后24 h NIHSS評分比較分，±s

組別?。? h組(n=152)　3～4.5 h組(n=104)　4.6～6 h組(n=88)溶栓前10±4　11±4　11±4溶栓后24 h　8±4　8±4　8±4 t值3.209　2.387　2.042 P值0.002　0.021　0.048

表2　3組患者靜脈溶栓病后90 d mRS評分比較　例(%)

表3　3組患者靜脈溶栓后90 d mRS評分兩兩比較例(%)

3　討論

循證醫(yī)學(xué)已證實(shí)溶栓治療應(yīng)作為急性缺血型卒中超早期治療的首選方法［4］。急性腦梗死后在時間窗內(nèi)進(jìn)行有效的靜脈溶栓能使閉塞的血管再通，迅速恢復(fù)腦梗死病灶周圍缺血半暗帶的血液供應(yīng)，從而挽救該區(qū)域的腦組織，使其神經(jīng)細(xì)胞存活并恢復(fù)正常的生理功能［5］。因此，急性腦梗死靜脈溶栓的時間窗是決定溶栓成敗的一個至關(guān)重要的因素。1996年美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓僅限于發(fā)病3 h之內(nèi)的急性腦梗死患者［6］，NINDS溶栓研究的結(jié)果證實(shí)，即使在3 h之內(nèi)也是越早療效越好［7］。歐洲ECASSⅠ試驗(yàn)的臨床研究結(jié)果證實(shí)，發(fā)病3 h內(nèi)使用rt-PA治療急性腦梗死能使患者獲益［8］。ECASSⅢ［9］試驗(yàn)還證實(shí)，rt-PA溶栓的時間窗可以延長到4.5 h，患者也可獲益。中國急性缺血性腦卒中診治指南2010［10］推薦意見指出:對缺血性腦卒中發(fā)病3 h內(nèi)(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))和3～4.5 h內(nèi)(Ⅰ級推薦，B級證據(jù))的患者，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)證嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予rt-PA溶栓治療。盡管時間窗是目前溶栓入選的主要限制因素，但確定時間窗的依據(jù)是該時間內(nèi)可逆性缺血半暗帶的存在，它不僅取決于治療時間，還受側(cè)支循環(huán)、梗死部位缺氧耐受能力等其他因素的影響，這些因素在不同的患者存在極大的個體差異，因而時間窗也應(yīng)因人而異。在臨床上，還有一些難以明確發(fā)病時間的患者，如許多患者在睡醒后發(fā)現(xiàn)或跌倒后被他人發(fā)現(xiàn)發(fā)生卒中，如能更準(zhǔn)確地評估此類患者是否合適靜脈溶栓，將有更多患者從rt-PA治療中獲益。近年來隨著影像學(xué)評估技術(shù)的發(fā)展，綜合應(yīng)用灌注加權(quán)成像(PWI)及彌散加權(quán)成像(DWI)技術(shù)，有助于評估發(fā)病超過經(jīng)典時間窗患者缺血半暗帶的存在與否［11］，從而更加準(zhǔn)確地篩選溶栓的患者，也使靜脈溶栓的時間窗進(jìn)一步擴(kuò)展。這一因素并不影響預(yù)后，考慮可能與所有患者時間窗掌握比較嚴(yán)格有關(guān)。本組資料可以看出，OTT越長神經(jīng)功能缺損程度越重，腦梗死體積大，出血性轉(zhuǎn)化率高，表明隨著溶栓時間窗的延長獲益較少。目前各國指南關(guān)于時間窗的問題尚未得出一致結(jié)論。本組資料顯示，發(fā)病到用藥時間在6 h以內(nèi)靜脈溶栓不論短期效果還是長期均獲益，但OTT越短獲益越大。同時ECASSⅡ［12］試驗(yàn)也得出，即使是發(fā)病時間在3 h之內(nèi)，也是越早溶栓效果越好。

在各系統(tǒng)疾病合并急性腦梗死患者溶栓后效果評價方面，國內(nèi)外尚未得到相同結(jié)論。但已有研究表明，血糖持續(xù)增高可能預(yù)示急性腦梗死患者靜脈溶栓后預(yù)后不佳［13］。Lees等［14］發(fā)現(xiàn)糖尿病使靜脈溶栓效果獲益降低。血糖增高時血腦屏障的通透性明顯增加，在并發(fā)急性腦梗死時，一方面在缺血缺氧的情況下，無氧酵解產(chǎn)生的乳酸在腦內(nèi)蓄積引起酸中毒，從而引起細(xì)胞膜上的離子通道發(fā)生改變導(dǎo)致血腦屏障的通透性增高，可以引發(fā)惡性腦水腫;另一方面，高血糖促進(jìn)基膜的破壞，使血腦屏障通透性增高，加重腦組織的損傷，增加出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生，對患者預(yù)后不利。Garg等［15］發(fā)現(xiàn)，高血糖導(dǎo)致腦再灌注下降，使梗死后邊緣缺血區(qū)域血液循環(huán)量下降，促進(jìn)缺血半暗帶區(qū)細(xì)胞死亡并使其進(jìn)展為梗死區(qū)。糖尿病患者腦組織內(nèi)較高的葡萄糖含量不僅可以誘導(dǎo)酸中毒促進(jìn)腦梗死體積的增加，也可以引起紅細(xì)胞變形能力降低不能在急性期建立有效的側(cè)支循環(huán)，加重腦梗死，使溶栓后神經(jīng)功能恢復(fù)受到影響甚至加重。

總之，影響靜脈溶栓治療急性腦梗死的因素還有很多，對于合并糖尿病的患者來說，越早接受溶栓治療，神經(jīng)功能恢復(fù)的機(jī)會越大。準(zhǔn)確地評估患者是否合適溶栓，特別是對于合并糖尿病的患者，可以為提高急性腦梗死療效提供有效地證據(jù)。本資料患者數(shù)量有限，故還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，使結(jié)果更客觀、更具臨床指導(dǎo)意義。

參考文獻(xiàn)

1O’Donnell MJ，Xavier D，Liu L，et al.Risk factors for ischemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTEOKE study) : a csae-control study.Lancet，2010，376: 112-123.

2金輝，謝文媛，姜長斌，等.2型糖尿病與腦梗死的相關(guān)性研究.中國臨床醫(yī)生，2009，37: 49-51.

3Molina CA，Alexandrov AV，Demchuk AM，et al.Improving the predictive accuracy of recanalization on stroke outcome in patients treated with tissue plasminogen activator.Stroke，2004，35: 151-156.

4Donnan GA，F(xiàn)isher M，Macleod M，et al.Stroke.Lancet，2008，371: 1612-1623.

5Hacke W，Donnan G，F(xiàn)ieschi C，et al.Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS，ECASS，and NINDS rt-PA stroke trials.Lancet，2004，363: 768-774.

6The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group，Tissue Plasmingen Activator for Acute Ishemic Stroke.N Engl J Med，1995，333: 1581-1588.

7The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rtPA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.N Engl J Med，1995，333: 1581-1587.

8The ECASS study Group.Intravenous Thrombolysis with Recombinant Tissue Plasminogen Activator for Acute Hemispheric Stroke: The European Cooperative Acute Stroke Study(ECASS).JAMA，1995，274: 1017-1025.

9Hemmen TM，Rapp KS，Emond JA，et al.Analysis of the national institute of neurological disorders and stroke tissue plasminogen activator studies following European Cooperative Acute Stroke StudyⅢpatient selection criteria.Stroke Cerebrovasc Dis，2011，42: 2217-2221.

10中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010.中華神經(jīng)科雜志，2010，43: 146-153.

11Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke.N Engl J Med，2008，359: 1317-1329.

12Larre V，von Kummer R，Muller A，et al.Risk factors for severe hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator: a secondary analysis of the European-Australasian Acute Stroke (ECASS).Stroke，2001，32: 438-441.

13Yong M，Kaste M.Dynamic of hyperlycemia as a predictor of stroke outcome in the ECASSⅡtrial.Stroke，2008，39: 2749-2755.

14Lees KR，Bluhmki E，von Kummer R，et al.Time to treatment with intavenous alteplase and outcome in stroke : an updated pooled analysis of ECASS，ATLANTIS，NINDS，and EPITHET trials.Lancet，2010，375: 1695-1703.

15Garg R，Chaudhuri A，Munschauer F，et al.Hyperglycemia，insulin，and acute ischemic stroke: A mechanistic justification for a trial of insulin infusion therap.Stroke，2006，37: 267-273.

(收稿日期:2014－12－10)

通訊作者:張佩蘭，300193天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科;

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.07.010

【文章編號】1002－7386(2015) 07－0997－03

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【中圖分類號】R 743.33