劉駿輝，陳謙學(xué)，張銳，朱世振，許海甲

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢430060)

煙霧病是一種以雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端及其分支血管進(jìn)行性狹窄甚至閉塞，同時(shí)伴有腦底異常血管網(wǎng)形成的腦血管病。煙霧病在世界各地存在明顯的地區(qū)及種族差異，而其中以亞洲地區(qū)黃種人發(fā)病率最高。目前隨著神經(jīng)?？漆t(yī)生對(duì)煙霧病認(rèn)識(shí)不斷加深，各種影像學(xué)手段的飛速發(fā)展，使得煙霧病的臨床檢出率明顯升高。但是其病因及發(fā)病機(jī)理仍未知，外科手術(shù)治療選擇及療效仍存較多爭(zhēng)議，本文總結(jié)了煙霧病的病因及外科治療方面的研究現(xiàn)狀及最新進(jìn)展。

1 病因

1.1 遺傳因素 目前對(duì)于煙霧病的病因仍不清楚，但是多項(xiàng)研究顯示，遺傳因素可能在煙霧病的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色。Ho Jun Seol等研究顯示，煙霧病患者中有家族遺傳史的約占10%，而在有家族史的煙霧病患者當(dāng)中約70%是發(fā)生在同胞之間，24%發(fā)生在父母與子女之間，同胞中同卵雙生者80%患病，且多為男性，而異卵雙生者則多為女性［1］，此外煙霧病很有可能為多基因遺傳或低外顯率的常染色體顯性遺傳。

在相關(guān)的全基因組研究中，發(fā)現(xiàn)了若干個(gè)煙霧病相關(guān)的基因位點(diǎn)(3q24、2p26、8q23、6q25 和17q25)，此外在多項(xiàng)全基因組相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)ACTA2、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體B和TGFB1等基因與煙霧病發(fā)病存在密切關(guān)系。2011年Kamada等發(fā)現(xiàn)了一個(gè)煙霧病相關(guān)的重要易感基因——RNF213基因。研究發(fā)現(xiàn)，95%的家族性及79%散發(fā)煙霧病患者中都存在RNF213基因中的p.R4859K突變［2］。在對(duì)東亞(韓國(guó)、日本、中國(guó))8個(gè)家庭的煙霧病患者全基因組連鎖分析發(fā)現(xiàn)，其與17q25相關(guān)聯(lián)，通過外顯子分析后篩查出了RNF213基因的p.R4810K變異，而之后的病例對(duì)照研究(實(shí)驗(yàn)組251例:對(duì)照組707例)可以看出RNF213的p.R4810K突變與煙霧病之間確實(shí)存在明顯相關(guān)性(比值為111.8，P＜0.05)。通過觀察基因敲除RNF213的斑馬魚，可以發(fā)現(xiàn)斑馬魚中存在主干動(dòng)脈管壁不規(guī)則形成及異常血管形成的現(xiàn)象，猜測(cè)RNF213可能參與了一條與顱內(nèi)血管生成相關(guān)的新的信號(hào)通路［3］。煙霧病中RNF213基因的多態(tài)性研究在不斷深入［4］，其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。

1.2 細(xì)胞因子 在煙霧病受累血管的病理檢查中，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈內(nèi)膜層纖維細(xì)胞性增厚，內(nèi)彈力層不規(guī)則卷曲中斷及中層平滑肌層變薄，而免疫因素是使平滑肌細(xì)胞變形和功能改變的重要因素，增生的平滑肌細(xì)胞在內(nèi)膜及細(xì)胞外基質(zhì)的沉積可能在煙霧病發(fā)病機(jī)制中起著重要作用［5］。

1.2.1 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)bFGF既可以刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖，參與煙霧病受累血管的狹窄或閉塞過程;同時(shí)又可刺激血管再生，參與顱底和皮層表面異常血管的形成。Yoshimoto等發(fā)現(xiàn)在煙霧病患者腦脊液中bFGF水平明顯升高，特別是接受了間接血管重建術(shù)的患者術(shù)后bFGF明顯上升，從而提出將bFGF作為評(píng)估間接血管重建術(shù)有效性的指標(biāo);其他血管生成因子［IL-8、血小板衍生生長(zhǎng)因子、GF-β、EGF 及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)］未表現(xiàn)出明顯的相關(guān)性［6］。最近研究發(fā)現(xiàn)，利用免疫熒光染色技術(shù)，在煙霧病受累血管的平滑肌層細(xì)胞、內(nèi)膜細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞中均可發(fā)現(xiàn)bFGF呈明顯高表達(dá)。

1.2.2 VEGF VEGF是一種強(qiáng)有力的促血管生成因子，在煙霧病的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色。Sakamoto等利用免疫組化染色對(duì)煙霧病患者硬腦膜組織樣本觀察，發(fā)現(xiàn)煙霧病患者腦組織中VEGF表達(dá)明顯高于對(duì)照組，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在煙霧病發(fā)病過程中VEGF參與募集血管內(nèi)皮祖細(xì)胞及促進(jìn)側(cè)支血管的形成［7］。He 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，煙霧病患者血清VEGF水平明顯高于健康對(duì)照組，但sVEGFR-1和sVEGFR-2的表達(dá)水平卻明顯低于對(duì)照組;間接血管重建術(shù)后7 d患者sVEGFR-1和sVEGFR-2表達(dá)較術(shù)前輕微升高，而VEGF的表達(dá)水平較術(shù)前明顯升高。提示術(shù)前及術(shù)后7 d血清細(xì)胞因子(VEGF、sVEGFR-1、sVEGFR-2)水平的測(cè)定對(duì)于預(yù)測(cè)間接血管重建術(shù)后側(cè)支循環(huán)形成狀況具有重要價(jià)值。

1.2.3 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及其他相關(guān)細(xì)胞因子 2009年Fujimura等發(fā)現(xiàn)，煙霧病患者血清MMP-9含量較健康對(duì)照組明顯升高，但MMP-2在兩組間卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［9］。MMP-3也被發(fā)現(xiàn)與煙霧病的發(fā)生明顯相關(guān)，并在煙霧病患者組織中呈現(xiàn)明顯的低表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)，血清高水平MMP-9的煙霧病患者容易發(fā)生自發(fā)性顱內(nèi)出血，而且在接受間接血管重建術(shù)后并發(fā)的顱內(nèi)高灌注綜合征風(fēng)險(xiǎn)也更高［10］。此外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血小板衍生生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、NO、內(nèi)皮祖細(xì)胞及血清miRNA等都可能在煙霧病發(fā)病過程中起著舉足輕重的作用。

2 治療

2.1 內(nèi)科治療 對(duì)于煙霧病出現(xiàn)腦出血的患者可以應(yīng)用止血藥物抗血管痙攣及抗纖維蛋白溶解藥等，缺血性患者應(yīng)用血管活性藥物及抗血小板藥物。鈣通道阻滯劑對(duì)于煙霧病相關(guān)性頭痛具有滿意的效果。盡管內(nèi)科藥物治療對(duì)于改善患者癥狀短期效果顯著，但是目前沒有任何證據(jù)表明，藥物治療能夠防止缺血和出血再次發(fā)作，更無法延緩或者阻止疾病的進(jìn)程。

2.2 手術(shù)治療 煙霧病的手術(shù)治療目的在于在腦組織出現(xiàn)不可逆神經(jīng)功能障礙之前，通過手術(shù)的方法增加側(cè)支循環(huán)，改善腦供血，減輕缺血性損傷的嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率，降低腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，恢復(fù)正常神經(jīng)功能和促進(jìn)腦功能的長(zhǎng)期預(yù)后。目前對(duì)于缺血型煙霧病手術(shù)治療的療效得到了肯定。對(duì)于出血型煙霧病，盡管2012年日本關(guān)于煙霧病的治療指南推薦行腦血管重建術(shù)，但是并沒有足夠的證據(jù)支持出血型煙霧病的血管重建術(shù)可以降低再次出血的風(fēng)險(xiǎn)及改善預(yù)后。Duan等［11］對(duì)802例煙霧病患者的療效分析中得出接受血管重建手術(shù)的患者發(fā)生缺血性或出血性腦卒中的概率明顯低于保守治療組，且多數(shù)患者在接受血管重建術(shù)后可以保有完好的神經(jīng)功能狀態(tài)，術(shù)后兩年Kaplan-Meier腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率為10.1%，而術(shù)后五年腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率為12.7%。

2.2.1 直接血管重建術(shù) 直接血管重建術(shù)主要指顱外血管與皮質(zhì)血管之間的直接吻合術(shù)，其能立即改善患者腦部缺血情況，明顯增加腦血流量，緩解腦缺血癥狀，對(duì)于成人缺血型煙霧病具有滿意的治療效果;而對(duì)于兒童煙霧病患者，因其腦皮層血管較細(xì)且較脆弱，技術(shù)要求高，吻合難度大。手術(shù)方法主要包括顳淺動(dòng)脈—大腦中動(dòng)脈吻合術(shù)，枕動(dòng)脈—大腦中動(dòng)脈吻合術(shù)及枕動(dòng)脈—大腦后動(dòng)脈吻合術(shù)。目前最常用的是顳淺動(dòng)脈—大腦中動(dòng)脈吻合術(shù)。直接血管重建術(shù)后并發(fā)高灌注綜合征的報(bào)道層出不窮，高灌注綜合征被認(rèn)為是引起術(shù)后神經(jīng)功能惡化乃至缺失的重要因素［12］。盡管直接血管重建術(shù)后可能發(fā)生短暫神經(jīng)功能障礙，且術(shù)后可能會(huì)引起動(dòng)靜脈瘺形成，但是直接血管重建術(shù)作為治療缺血型煙霧病的安全性及有效性值得肯定。

2.2.2 間接血管重建術(shù) 間接血管重建術(shù)是在直接血管重建術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的，主要依靠腦皮層與帶血管組織的貼敷，使頸外動(dòng)脈系統(tǒng)與頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)間自發(fā)形成側(cè)支血管從而增加缺血區(qū)的腦血流量，其大大降低了手術(shù)難度，且相對(duì)創(chuàng)傷小、對(duì)腦組織供血的影響較小。Karasawa等完成了第一例間接血管重建術(shù)治療煙霧病，大多數(shù)接受間接血管重建術(shù)的患兒術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，均形成了良好的側(cè)支血管;但是對(duì)于接受間接血管重建術(shù)的成人煙霧病患者，大約56%的患者手術(shù)效果不佳，未能建立起良好的側(cè)支循環(huán)［13］。隨著手術(shù)方式的不斷發(fā)展，腦—硬膜—?jiǎng)用}血管融合術(shù)(EDAS)成為目前最常用的間接血管重建術(shù)，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)硬腦膜血管和供血頭皮動(dòng)脈的擴(kuò)張，供血頭皮動(dòng)脈與腦血管之間自發(fā)形成肉眼可見的細(xì)小血管及腦底部異常血管網(wǎng)的收縮。此外，EDAS術(shù)后新生血管形成情況及局部腦血流量均要明顯好于腦—顳肌敷貼術(shù)患者，長(zhǎng)期的追蹤隨訪也證實(shí)其療效要好于其他間接血管重建術(shù)［14］。腦—硬膜—顳肌—?jiǎng)用}—骨膜聯(lián)合血管搭橋術(shù)，對(duì)于兒童煙霧病患者術(shù)后新生血管的形成及增加腦血流等方面均有較好的療效［15］。多點(diǎn)顱骨鉆孔術(shù)、腦—硬膜—?jiǎng)用}—肌肉融合術(shù)等間接血管重建術(shù)對(duì)煙霧病的治療均具有一定手術(shù)效果。間接血管重建術(shù)可以最大程度地利用頸外動(dòng)脈的血供，有效誘導(dǎo)側(cè)支循環(huán)形成，降低術(shù)后短暫性腦缺血發(fā)作及腦梗死發(fā)生率，但對(duì)成人缺血型煙霧病療效仍難以肯定，且遠(yuǎn)期預(yù)后不明確。

2.2.3 聯(lián)合血管重建術(shù) 目前多數(shù)患者主張采用聯(lián)合血管重建術(shù)治療煙霧病，即直接血管重建術(shù)結(jié)合間接血管重建術(shù)，利用兩者的優(yōu)勢(shì)，既可以短時(shí)間內(nèi)改善腦部血供，也可最大限度利用頸外動(dòng)脈的血供。Byval'Tsev等［16］對(duì)140例兒童煙霧病患者聯(lián)合血管重建術(shù)術(shù)后療效分析中得出92.9%患者臨床癥狀消失，療效顯著，且術(shù)后并發(fā)癥僅為2.9%。Meta分析表明，直接血管重建術(shù)及聯(lián)合血管重建術(shù)在術(shù)后數(shù)字減影血管造影上表現(xiàn)要明顯優(yōu)于單純的間接血管重建術(shù)，但并沒有證據(jù)表明三者在改善患者癥狀及預(yù)后方面存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［17］。在對(duì)236例患者實(shí)施的358例聯(lián)合血管重建術(shù)的研究中可以看到，成人相對(duì)于兒童更易發(fā)生術(shù)后腦卒中(OR:4.07)，在術(shù)后腦卒中發(fā)生率方面，聯(lián)合血管重建術(shù)和間接血管重建術(shù)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［18］。對(duì)于出血型煙霧病，聯(lián)合血管重建術(shù)療效顯著，在減少術(shù)后再出血風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于保守治療的患者，且優(yōu)于間接血管重建術(shù)，術(shù)后30 d無缺血性或出血性腦卒中發(fā)生［19］。多項(xiàng)文獻(xiàn)均表明，聯(lián)合血管重建術(shù)在煙霧病治療方面明顯優(yōu)于間接血管重建術(shù)，但其術(shù)后并發(fā)癥并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;其與直接血管重建術(shù)的比較尚缺乏可信的證據(jù)。

［1］Baba T，Houkin K，Kuroda S.Novel epidemiological features of moyamoya disease［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79(8):900-904.

［2］Kamada F，Aoki Y，Narisawa A，et al.A genome-wide association study identifies RNF213 as the first Moyamoya disease gene［J］.J Hum Genet，2011，56(1):34-40.

［3］Liu W，Morito D，Takashima S，et al.Identification of RNF213 as a susceptibility gene for moyamoya disease and its possible role in vascular development［J］.PLoS One，2011，6(7):e22542.

［4］Wu Z，Jiang H，Zhang L，et al.Molecular analysis of RNF213 gene for moyamoya disease in the Chinese Han population［J］.PLoS One，2012，7(10):e48179.

［5］Masuda J，Ogata J，Yutani C.Smooth muscle cell proliferation and localization of macrophages and T cells in the occlusive intracranial major arteries in moyamoya disease［J］.Stroke，1993，24(12):1960-1967.

［6］Yoshimoto T，Houkin K，Takahashi A，et al.Angiogenic factors in moyamoya disease［J］.Stroke，1996，27(12):2160-2165.

［7］Sakamoto S，Kiura Y，Yamasaki F，et al.Expression of vascular endothelial growth factor in dura mater of patients with moyamoya disease［J］.Neurosurg Rev，2008，31(1):77-81，81.

［8］He J，Wang R，Zhang D，et al.Expression of circulating vascular endothelial growth factor-antagonizing cytokines and vascular stabilizing factors prior to and following bypass surgery in patients with moyamoya disease［J］.Exp Ther Med，2014，8(1):302-308.

［9］Fujimura M，Watanabe M，Narisawa A，et al.Increased expression of serum Matrix Metalloproteinase-9 in patients with moyamoya disease［J］.Surg Neurol，2009，72(5):476-480，480.

［10］Fujimura M，Shimizu H，Inoue T，et al.Significance of focal cerebral hyperperfusion as a cause of transient neurologic deterioration after extracranial-intracranial bypass for moyamoya disease:comparative study with non-moyamoya patients using N-isopropyl-p-［(123)I］iodoamphetamine single-photon emission computed tomography［J］.Neurosurgery，2011，68(4):957-964，964-965.

［11］Duan L，Bao XY，Yang WZ，et al.Moyamoya disease in China:its clinical features and outcomes［J］.Stroke，2012，43(1):56-60.

［12］Ohue S，Kumon Y，Kohno K，et al.Postoperative temporary neurological deficits in adults with moyamoya disease［J］.Surg Neurol，2008，69(3):281-286，286-287.

［13］Mizoi K，Kayama T，Yoshimoto T，et al.Indirect revascularization for moyamoya disease:is there a beneficial effect for adult patients［J］.Surg Neurol，1996，45(6):541-548，548-549.

［14］Isono M，Ishii K，Kamida T，et al.Long-term outcomes of pediatric moyamoya disease treated by encephalo-duro-arterio-synangiosis［J］.Pediatr Neurosurg，2002，36(1):14-21.

［15］Kuroda，S，K.Houkin K.Bypass surgery for moyamoya disease:concept and essence of sugical techniques［J］.Neurol Med Chir，2012，52(5):287-294.

［16］Byval'Tsev VA.Suzuki Y，Combined treatment for Moya-Moya disease，by using direct anastomosis and revascularization:experience of 225 operations［J］.Zh Vopr Neirokhir Im N N Burdenko，2007(3):11-16.

［17］Fung LW，Thompson D，Ganesan V.Revascularisation surgery for paediatric moyamoya:a review of the literature［J］.Childs Nerv Syst，2005，21(5):358-364.

［18］Kazumata K，Ito M，Tokairin K，et al.The frequency of postoperative stroke in moyamoya disease following combined revascularization:a single-university series and systematic review［J］.J Neurosurg，2014，121(2):432-440.

［19］Jiang H，Ni W，Xu B，et al.Outcome in adult patients with hemorrhagic moyamoya disease after combined extracranial-intracranial bypass［J］.J Neurosurg，2014，121(5):1048-1055.