朱 路，李華榮

益生菌對糖尿病作用的相關(guān)研究進展

朱 路，李華榮

本文通過綜述相關(guān)文獻，探討腸道菌群與1型糖尿病、2型糖尿病和益生菌之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果表明，益生菌可以減少炎癥反應、氧化應激反應，增加腸道上皮細胞中粘附蛋白的表達，減少腸道通透性，從而增加胰島素的敏感性和降低自身免疫反應。

益生菌；腸道菌群；1型糖尿??；2型糖尿病

0 引言

糖尿病由遺傳或環(huán)境因素等多種因素引起。研究表明，慢性炎癥反應與胰島素抵抗的發(fā)病機制有關(guān)，腸道菌群失調(diào)與遺傳和環(huán)境因素相互作用引發(fā)了糖尿病[1]。人的胃腸道里平均含微生物1014個/mL,包含5 000多種細菌，其中大約90%的細菌屬于擬桿菌和厚壁菌。腸道菌群的構(gòu)成與過敏、腸道炎癥、癌癥、糖尿病、心血管疾病有關(guān)[2-3]。腸道菌群的改變可以增加腸道通透性和粘膜免疫反應，促進糖尿病的發(fā)生。

臨床發(fā)現(xiàn)，通過益生菌來調(diào)節(jié)腸道菌群是有用的。本文通過綜述腸道微生物群、益生菌和糖尿病之間關(guān)聯(lián)的文獻，發(fā)現(xiàn)益生菌可以保持一個健康的腸道內(nèi)微生物群，可以有效治療胰島素抵抗[4-8]，在預防和治療糖尿病方面有著重要作用。

1 腸道菌群與2型糖尿病

1.1 Toll樣受體(TLRs)激活導致胰島素抵抗 代謝性疾病如糖尿病有一個很普遍的特征：輕度慢性炎癥狀態(tài)。這種狀態(tài)有可能是因為TLRs被脂多糖激活。已有研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射脂多糖引起的急性炎癥影響特定脂肪組織的炎癥因子和胰島素信號通道，引起代謝性內(nèi)毒素血癥和全身性胰島素抵抗[9]。多個臨床試驗表明，注射細菌脂多糖和2型糖尿病相關(guān)[10]。并發(fā)代謝性內(nèi)毒素血癥、活菌群穿過腸粘膜屏障從腸道轉(zhuǎn)移到血液都表明其與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展相互關(guān)聯(lián)[11-12]。

TLRs是一個大家族，存在于各種細胞的表面，通過識別病原相關(guān)分子模式(MAMP)，在免疫反應中起著重要的作用。它可以檢測到病菌的存在及性質(zhì)，是機體防御系統(tǒng)的第一條防線。一旦誘導炎癥因子的分泌，也激活了適應性免疫系統(tǒng)。其細胞外部分由亮氨酸重復序列組成，細胞內(nèi)部分由Toll/il-1受體(TIR)組成[13]。

TLR4經(jīng)常出現(xiàn)在有胰島素的組織中，而且胰島素的作用隨著TLR4的激活而削弱，細胞因子信號轉(zhuǎn)導隨著活性氧的增多而激活。高脂飲食會導致雙歧桿菌減少，使LPS的濃度增加，而這恰恰是代謝性內(nèi)毒素血癥的一個特征。高脂會導致G-的死亡，導致腸道產(chǎn)生LPS，并進入毛細血管以及體循環(huán)，使不同組織中出現(xiàn)高濃度的促炎癥因子。炎癥對腸道菌群調(diào)控和胰島素抵抗十分重要。炎癥反應被MAMPs激活，如脂多糖、鞭毛蛋白、肽聚糖、高速泳動族蛋白、DNA和核苷酸以及損傷相關(guān)分子模式(DAMPS)。一些特定的受體可以識別MAMPs和DAMPS，包括Toll樣受體、C型聚集素受體(C-type lectin receptors，CLRs)、糖基化終產(chǎn)物受體(Receptors for advanced glycation end products，RAGE)、細胞內(nèi)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(Nucleotide binding oligomerization domain-like receptors，NLRs)、維甲酸誘導基因(Retinoic acid inducible gene type 1，RIG-1)。這些受體一旦激活，會導致Jun核激酶(c-Jun N-terminal kinases)和IκB激酶β(IkappaB kinase complexes)的磷酸化，從而增強炎癥反應[13]。

TLR4與可溶性髓樣分化因子2(Myeloid differentiation factor-2，MD2)共受體在細胞表面形成分子復合物，成為連接LPS的連接點。TLR4-MD2-LPS復合物會觸發(fā)炎癥反應，通過激活含有TIR結(jié)構(gòu)域的適配蛋白(TIRAP)和TIRAP誘導干擾素β相關(guān)適配分子(TRAM)，激活了核因子-κB(NF-κB)。TIRAP和TRAM的激活分別打開了髓樣分化因子88(Myeloid differentiation factor 88，MyD88)通道和含有TIR結(jié)構(gòu)域的適配蛋白誘導干擾素β通道。MyD88通道涉及到白介素受體相關(guān)激酶和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TNF-α receptor-associated factor 6，TRAF6)，而TRAF6負責激活轉(zhuǎn)化生長因子β激酶1(Transforming growth factor β-activated kinase 1，TAK1)。TAK1的激活促使IKK(Inhibitors of the kappa beta kinase)α、β、γ磷酸化，導致IκB(核因子抑制蛋白)從NF-κB上脫落并被泛素化，使得NF-κB由抑制狀態(tài)被激活。NF-κB轉(zhuǎn)位入核并激發(fā)炎性因子的表達。LPS-TLR4激活炎癥通道，增加了一氧化氮合酶的表達，促進了蛋白質(zhì)巰基亞硝基化反應。產(chǎn)生的一氧化氮與半胱氨酸殘留物相互作用，生成亞硝基硫醇加成物，通過絲氨酸中的胰島素受體-1底物(Insulin receptor 1 substrate，IRS-1)的磷酸化，阻斷胰島素信號的轉(zhuǎn)導，導致組織器官中的胰島素抵抗[14-15]。其他研究也表明，炎性因子導致了IRS-1的磷酸化[16-17]，胰島素受體酪氨酸激酶和蛋白激酶B的信號轉(zhuǎn)導受到抑制，同時也增加了IRS-1的降解。

1.2 抗炎菌群比例失調(diào) 研究發(fā)現(xiàn)，肥胖和2型糖尿病患者中出現(xiàn)了厚壁菌、擬桿菌和變形桿菌之間的比例失調(diào)[3]。另有研究表明，2型糖尿病患者雙歧桿菌和柔嫩梭菌群比例偏低[8]，而這些菌群具有抗炎癥反應的特性。腸道菌群比例失調(diào)與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2 腸道菌群與1型糖尿病

2.1 腸粘膜通透性改變損害胰島B細胞 胃腸道粘膜是抵抗病菌入侵的第一道防線，由粘液、IgA分泌細胞、抗菌蛋白組成。腸道菌群可以調(diào)控免疫反應和免疫系統(tǒng)，其在1型糖尿病發(fā)病過程中的影響已有相關(guān)報道[18-19]。

腸粘膜通透性的增加會導致對抗原的吸收增加，這樣會損傷胰島B細胞。而先天1型糖尿病患者和其他免疫性疾病患者在腸屏障的保護上存在缺陷，大量的抗原暴露在免疫系統(tǒng)中。連蛋白是一種調(diào)節(jié)腸粘膜通透性的蛋白，研究發(fā)現(xiàn)，在1型糖尿病患者體內(nèi)連蛋白表達減少，腸上皮細胞間轉(zhuǎn)運空間增加，緊密連接蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生變化[20]。在腸粘膜通透性增加的情況下，各種來源食物或病原菌的抗原觸發(fā)了炎癥反應和免疫反應，導致了胰島B細胞的破壞。例如，牛奶中的牛胰島素，會增敏腸道的T細胞，加速胰島B細胞的破壞。另外，腸道菌群的改變會引起炎癥反應，而炎癥反應是免疫系統(tǒng)疾病發(fā)病機理中的重要環(huán)節(jié)。1型糖尿病兒童相比正常兒童，梭狀芽孢桿菌、擬桿菌、韋永氏球菌屬的比例偏高，雙歧桿菌和乳酸菌的比例偏低[21]。另有研究表明，1型糖尿病患者中橢圓形擬桿菌比例上升，脆弱擬桿菌比例下降[22]。

一旦腸粘膜通透性增加，即使1型糖尿病的臨床特征還沒出現(xiàn)，腸道菌群已經(jīng)與1型糖尿病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)了。早期的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病動物模型老鼠與對照組相比，擬桿菌和梭狀芽胞桿菌增多，雙歧桿菌和乳酸菌的比例偏低。這種變化可能與免疫功能失調(diào)有關(guān)[23]。與之相類似，健康兒童比1型糖尿病兒童腸道菌群更多，更穩(wěn)定[24]。而1型糖尿病兒童腸道菌群組成結(jié)構(gòu)中，毒力因子、噬菌體、噬菌體原更多，對待應激反應更強，細菌產(chǎn)生的丁酸鹽更少。丁酸鹽是一種短鏈脂肪酸，具有抗炎功效，可以減少細菌易位，改善緊密連接蛋白的結(jié)構(gòu)，刺激粘蛋白的合成(粘蛋白是一種糖蛋白，可以保持腸上皮細胞的完整性)。

2.2 腸道菌群的特定比例和結(jié)構(gòu)可以預防免疫系統(tǒng)T淋巴細胞的激活和免疫反應 實驗表明，抗菌藥物的使用預防了胰腺炎和胰島B細胞的破壞，其機理與減少胰淋巴結(jié)和小腸淋巴集結(jié)處免疫反應有關(guān)[25]，這個結(jié)果也印證了1型糖尿病與免疫系統(tǒng)有關(guān)。用廣譜抗菌藥物殺滅MyD88基因敲除的小鼠腸道菌群后(MyD88基因敲除的小鼠可以對1型糖尿病免疫，而且在胰腺淋巴結(jié)里有較少的TNF-α表達，有較低的厚壁菌/擬桿菌比值，有較多的乳桿菌、理研菌和紫單胞菌)，會增加1型糖尿病的發(fā)病幾率。這表明腸道菌群的特定比例和結(jié)構(gòu)可以預防免疫系統(tǒng)T淋巴細胞的激活，而這一過程不依賴于MyD88通道。 另有研究表明，脆弱擬桿菌可以減少腸道炎癥，而分節(jié)絲狀菌可以激活輔助性T細胞17(Th17)，產(chǎn)生IL-17，激活免疫反應和產(chǎn)生炎性因子[26-27]。保持特定菌群的特定比例可以預防免疫系統(tǒng)的免疫反應。

3 益生菌對糖尿病的作用研究

益生菌可以激活免疫系統(tǒng)，降低膽固醇水平，預防呼吸道和腸道疾病，減少炎癥反應和癌癥效應。這與其可以分泌抗菌物質(zhì)，與其他病原菌競爭，增強腸粘膜屏障，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的性質(zhì)密不可分。雙歧桿菌和乳酸桿菌是功能性食物和膳食補充劑中最為常用的益生菌種。研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌等調(diào)節(jié)鈣粘蛋白和連環(huán)蛋白等粘附蛋白的基因編碼，減少蛋白激酶C-δ的表達[28]。而蛋白激酶C-δ的過多表達會增加腸粘膜的通透性。另一方面，益生菌導致連環(huán)蛋白磷酸化，使鈣粘蛋白和連環(huán)蛋白之間形成牢固復合物。

給予老鼠每天108CFU的約式乳桿菌，會增加潘氏細胞的數(shù)量[29]。潘氏細胞是腸粘膜屏障的組成部分，能產(chǎn)生抗菌蛋白，減少腸粘膜屏障的通透性。約式乳桿菌通過增加緊密連接蛋白claudin-1的表達和減少氧化應激反應，減少有糖尿病傾向老鼠的糖尿病發(fā)病率[30]。約式乳桿菌通過調(diào)節(jié)Th17，緩解了有糖尿病傾向老鼠的1型糖尿病的發(fā)展進程[31]。許多菌種都可以調(diào)節(jié)Th17，特別是革蘭陽性菌。盡管Th17可誘導胰腺炎癥，但只有當Th17分化成Th1時，才會發(fā)展成為1型糖尿病。因此，形成其他分化性的Th17可以抑制致糖尿病細胞的表達。

研究發(fā)現(xiàn)，植物乳酸菌DSM15313可以降低血糖，改善糖耐受量以及胰島素抵抗[32]。益生菌VSL #是一種濃度為3×1011CFU/g的長雙歧桿菌、短雙岐桿菌、嬰兒沙門菌的混合菌，可以改善載脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠的胰島素信號轉(zhuǎn)導，減少脂肪組織的炎癥反應[33]。益生菌VSL #還可以減少高脂喂養(yǎng)雄鼠中肝臟自然殺傷細胞的損耗，減少NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的激活[34]；降低非肥胖型糖尿病小鼠的發(fā)病率。研究表明，益生菌主要通過3種途徑抑制1型糖尿病的發(fā)生：①抑制炎癥和胰島B細胞的死亡；②增加源自腸道的淋巴細胞分泌IL-10；③增加IL-10在胰腺的表達。IL-10是一種細胞因子，能抑制抗原的表達和促炎性因子的產(chǎn)生。肝臟自然殺傷細胞的損耗與肝臟胰島素抵抗的發(fā)展密切相關(guān)。

富含嗜酸乳桿菌NCDC14和干酪乳桿菌NCDC19的酸乳型發(fā)酵牛奶可以明顯減輕糖尿病大鼠的脂質(zhì)過氧化反應、降低糖化血紅蛋白水平，并改善小腸運動，但并未伴隨血糖降低。相似的研究表明，其保留了抗氧化劑谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的酶活性。羅伊氏乳桿菌GMNL-263的攝入可以降低血糖和HbA1c，預防腎臟纖維化[35]。研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌通過增加GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)的產(chǎn)生而改善胰島素敏感性[36]。

給予高脂喂養(yǎng)的大鼠雙歧桿菌菌株Bifidob-acterium animalis ssp.lactis 420 109CFU，可以減少腸系膜脂肪組織中腫瘤壞死因子、IL-1β、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-I)和IL-6數(shù)量，改善胰島素敏感性[11]，同樣，鼠李糖乳酸桿菌GG可以減少轉(zhuǎn)錄因子NF-κB向細胞核的轉(zhuǎn)移，減少蛋白激酶B的降解，減少由脂多糖導致TLR4的激活[37]。通過益生菌來調(diào)節(jié)腸道菌群，給尚有胰島素分泌功能的患者帶來了實在的好處，但這僅限于特定的菌株，不能推測到其他的菌株[38]。

孕婦在妊娠期額外補充鼠李糖菌株(1010CFU)和乳雙歧桿菌菌株(1010CFU)，相比食用一般正常健康飲食的孕婦，糖耐受量得到改善，糖化血紅蛋白水平下降[39]。另有研究表明，從懷孕到分娩后12個月額外補充益生菌，降低了胰島素濃度，改善了胰島素的敏感性。

1012CFU植物乳酸菌菌株WCFS1改善了支架蛋白Z0-1在連接部位的定位，這種蛋白的堆積可以增加腸粘膜屏障的保護作用，這種包含體蛋白通過激活腸上皮細胞頂端TLR4受體而形成[40]。

益生菌抗糖尿病的機制還沒有被完全闡明，但可能與減少氧化應激反應，調(diào)節(jié)免疫反應，減少炎癥反應，調(diào)節(jié)腸道菌群有關(guān)[5]。此外，益生菌還可以降低餐后血脂水平，改善抗氧化劑的吸收，這些特性與氧化應激有關(guān)。

4 結(jié)論

胃腸道菌群中存在許多抗原，這些抗原參與到調(diào)節(jié)免疫性疾病中。腸粘膜屏障的完整保證了抗原和機體的相互作用。菌群功能性失調(diào)會導致胰島B細胞被自身免疫系統(tǒng)破壞，出現(xiàn)1型糖尿??；會增加炎癥細胞因子的表達，導致胰島素抵抗和2型糖尿病。綜上所述，益生菌調(diào)控腸道菌群是預防和治療糖尿病的有效手段。益生菌的調(diào)控機制及其在糖尿病中的作用有待進一步探討。

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Research progress of probiotics on diabetes

ZHU Lu，LI Hua-rong

(Department of Pharmacy,Jingzhou Center Hospital,Jingzhou 434020,China)

This article reviews relationship among gut microbiota,type 1 and type 2 diabetes and probiotics. It is shown that administration of probiotics can increase the insulin sensitivity and reduce the autoimmune response by reducing the inflammatory response and oxidative stress,increasing the expression of adhesion proteins within the intestinal epithelium,reducing the intestinal permeability.

Probiotics；Gut microbiota；Type 1 diabetes；Type 2 diabetes

2014-10-29

湖北省荊州市中心醫(yī)院藥劑科，荊州 434020

10.14053/j.cnki.ppcr.201507028