何霜霜，劉 騰

臨床藥師參與治療鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染患兒的藥學(xué)實踐

何霜霜1，劉 騰2*

目的 為臨床救治重癥難治性鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染患兒提供用藥參考。方法 通過分析臨床藥師參與救治我院1例鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染患兒提供的藥學(xué)服務(wù)，根據(jù)患者的病情變化，臨床藥師結(jié)合藥物的藥理藥化知識，查閱相關(guān)文獻資料，與臨床醫(yī)師共同協(xié)商，制定出最優(yōu)的藥物治療方案。結(jié)果 通過臨床醫(yī)師及臨床藥師的共同努力，最終成功救治該患兒。結(jié)論 臨床藥師的參與可以協(xié)助醫(yī)師制訂安全、有效的治療方案。

顱內(nèi)感染；鮑曼不動桿菌；多粘菌素；患兒

0 引言

鮑曼不動桿菌屬于非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，是一種條件致病菌，當(dāng)機體免疫力下降或接受侵襲性操作治療時，該菌易侵入機體引起感染。2011年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測顯示，不動桿菌屬(鮑曼不動桿菌占88.6%)對亞胺培南和美羅培南的耐藥率均大于60%，超過銅綠假單胞菌(分別為29.1%和25.1%)，對多黏菌素B和多黏菌素E的敏感率均在90%以上[1]，筆者參與了1例鮑曼不動桿菌引起的顱內(nèi)感染患兒的抗感染治療過程?，F(xiàn)分析報告如下。

1 病例資料

患兒，男，13個月，漢族，身高60 cm，體重7 kg，2013年10月10日，因“納差、體重不增加10個月，檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)占位1個月”收入神經(jīng)外科，于10月9日行右額開顱經(jīng)胼胝體穹窿間入路腫瘤大部切除術(shù)，患兒術(shù)后持續(xù)發(fā)熱，心率快，轉(zhuǎn)入ICU繼續(xù)治療，查血常規(guī)示W(wǎng)BC 8.81×109/L，GR% 82.4%。 查體：T 39.2 ℃，HR 165次/min，BP 96/45 mmHg，雙肺聽診呼吸音粗，左右肺對稱，可聞及明顯干啰音、濕啰音、哮鳴音，心率165次/min，心律齊，腹部軟，腸鳴音可聞及(2次/min)。

2 抗感染治療經(jīng)過

患兒于10月9日行右額開顱經(jīng)胼胝體穹窿間入路腫瘤大部切除術(shù)后，為預(yù)防腦水腫，給予甘露醇脫水降顱壓，同時給予丙戊酸鈉口服溶液鼻飼及咪達唑侖靜脈滴注預(yù)防癲疒間，奧美拉唑靜脈滴注預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，地塞米松防止顱內(nèi)水腫，鹽酸氨溴索靜脈滴注化痰，氯化鉀靜脈補鉀等營養(yǎng)支持治療。 10月10日，患兒開始發(fā)熱，最高體溫39.2 ℃，腦脊液常規(guī)：外觀黃濁，潘氏試驗(++)，細胞數(shù)2 523/μL，白細胞數(shù)1 023/μL，多核細胞76.2%，單核細胞23.8%。腦脊液生化：氯化物120 mmol/L，糖1 mmol/L，蛋白329 mg/dL。腦脊液常規(guī)、生化均提示顱內(nèi)感染，故經(jīng)驗性選用頭孢他啶0.5 g q6h的給藥方案。 10月11日，患兒腦脊液培養(yǎng)出鮑曼不動桿菌，對頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、左氧氟沙星、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、多粘菌素敏感。床旁胸片提示：兩肺滲出性改變?；純焊黜椫笜?biāo)提示顱內(nèi)感染明確，結(jié)合腦脊液培養(yǎng)藥敏結(jié)果，藥師建議將頭孢他啶換為美羅培南300 mg q8h聯(lián)合萬古霉素300 mg q12h。 10月12日，患兒仍發(fā)熱，體溫最高38.8 ℃，患兒一直處于藥物鎮(zhèn)靜狀態(tài)，持續(xù)呼吸機輔助通氣。腦脊液再次培養(yǎng)出鮑曼不動桿菌，血常規(guī)及腦脊液檢查提示顱內(nèi)感染進行性加重，藥師囑護士美羅培南每次持續(xù)3 h微泵泵入。建議同時腦室注射美羅培南5 mg q8h及萬古霉素5 mg q12h。 10月17日，患兒仍發(fā)熱，但體溫較前明顯下降?；純耗X脊液常規(guī)、生化指標(biāo)均較前下降，CRP及PCT正常，提示顱內(nèi)感染較前明顯好轉(zhuǎn)?；純撼霈F(xiàn)腹脹明顯，大便次數(shù)增多，為黃褐色稀水樣便。藥師建議加用微生態(tài)制劑調(diào)節(jié)腸道菌群，做便培養(yǎng)明確診斷。

10月24日，患兒體溫最高37.6 ℃，腦脊液常規(guī)：外觀淡黃微濁，潘氏試驗(+)，細胞數(shù)319/μL，白細胞數(shù)19/μL，多核細胞-，單核細胞-。腦脊液生化：氯化物118 mmol/L，糖3.6 mmol/L，蛋白357.8 mg/dL。痰培養(yǎng)檢出鮑曼不動桿菌，對復(fù)方磺胺、四環(huán)素、多粘菌素敏感，其他抗菌藥物均耐藥。胸片檢查示正常。腦脊液培養(yǎng)：無細菌生長。該患兒體溫較前下降，血常規(guī)及腦脊液常規(guī)均示感染較前好轉(zhuǎn)，且患兒長期氣管插管呼吸機輔助通氣，不排除檢出菌為定植菌，停呼吸機輔助通氣，改為持續(xù)面罩吸氧，繼續(xù)目前治療方案。 10月26日，患兒體溫正常，病情平穩(wěn)，查血常規(guī)、PCT、CRP正常，腦脊液常規(guī)、生化基本正常。美羅培南減量為500 mg qd，萬古霉素減量為250 mg qd。 10月29日，患兒體溫正常，查血常規(guī)、腦脊液常規(guī)、生化基本正常，抗感染治療有效。醫(yī)生考慮患兒使用抗菌藥物19 d，患兒病情平穩(wěn)，曾出現(xiàn)腹瀉癥狀，故停用抗菌藥物。 11月1日，停用抗菌藥物 3 d 后，患兒再次發(fā)熱，查血常規(guī)示W(wǎng)BC 15.92×109/L。PCT 0.28 ng/mL。腦脊液常規(guī)：淡黃微濁，潘氏試驗(+)，細胞數(shù)602/μL，白細胞數(shù)102/μL，多核細胞2.9%，單核細胞97.1%。腦脊液培養(yǎng)：無細菌生長。藥師建議選用多粘菌素腦室注射的給藥方案。

11月3日，患兒仍發(fā)熱，體溫38 ℃，藥師建議多粘菌素E 10 000 U qd腦室注射。 11月7日，患兒體溫37.2 ℃，腦脊液常規(guī)、生化較前好轉(zhuǎn)。腦脊液培養(yǎng)：無細菌生長。根據(jù)患兒臨床癥狀及腦脊液檢查，提示患兒感染明顯好轉(zhuǎn)，繼續(xù)該抗感染方案治療。 11月10日，患兒體溫正常，前一日腦脊液常規(guī)、生化均正常?；純耗X脊液培養(yǎng)為陰性，故停用多粘菌素E?；純航鼛兹阵w溫均正常，查血常規(guī)：WBC 9.63×109/L，N 49.5%?；純貉蠡謴?fù)正常，腦脊液培養(yǎng)結(jié)果均為陰性，復(fù)查顱腦CT無異常，予出院。

3 討論

3.1 初始抗菌藥物使用分析 患兒13個月，行開顱手術(shù)，術(shù)后腦脊液培養(yǎng)出鮑曼不動桿菌，對頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、左氧氟沙星、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、多粘菌素敏感?；純耗X脊液培養(yǎng)第1次檢出鮑曼不動桿菌。目前，條件致病菌是院內(nèi)感染的主要病原體，細菌長期暴露于各種微生物產(chǎn)生的天然抗菌藥物中以及人類濫用抗菌藥物等，都使得細菌耐藥越來越嚴(yán)重。在我院，除阿米卡星、多粘菌素外，鮑曼不動桿菌對其余抗菌藥物的敏感率都不足20%，居我院腦脊液所有分離細菌的第2位，成為最主要的顱內(nèi)感染致病菌之一。由于患有顱內(nèi)腫瘤，患兒生長發(fā)育較同齡兒童遲緩，肝、腎功能尚未發(fā)育完全，在選擇抗菌藥物時有較多限制。阿米卡星有耳毒性和腎毒性；左氧氟沙星可影響軟骨發(fā)育，引起關(guān)節(jié)損害與跟腱炎；亞胺培南難以透過血腦屏障且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較大，有可能導(dǎo)致癲疒間，而美羅培南易滲入腦脊液達有效濃度，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率低于亞胺培南，可用于腦膜炎的治療，所以在治療上選用了同是碳青霉烯類的美羅培南。

患兒開顱術(shù)后1 d即有顱內(nèi)感染癥狀，第2天腦脊液培養(yǎng)出鮑曼不動桿菌，對多種抗菌藥物均敏感。雖然患兒培養(yǎng)出的細菌為革蘭陰性菌，但考慮2012年我院送檢細菌培養(yǎng)標(biāo)本培養(yǎng)的陽性率僅為19.1%，不排除該患兒為混合感染可能。美國感染性疾病學(xué)會(IDSA)發(fā)布的臨床指南推薦，對于顱腦貫通傷、神經(jīng)外科術(shù)后以及腦脊液分流患兒，抗菌藥物可選擇萬古霉素+頭孢吡肟或頭孢他啶或美羅培南[2]。故藥師建議在治療上選用美羅培南300 mg q8h的同時，聯(lián)合萬古霉素300 mg q12h。 在使用萬古霉素聯(lián)合美羅培南的第2天，患兒第2次培養(yǎng)出鮑曼不動桿菌，血常規(guī)及腦脊液檢查提示顱內(nèi)感染進行性加重?；純号囵B(yǎng)出的細菌為敏感菌，萬古霉素聯(lián)合美羅培南可覆蓋患兒顱內(nèi)感染菌群，且劑量合適，藥師仔細觀察發(fā)現(xiàn)美羅培南輸注時間較短。美羅培南為時間依賴性抗菌藥物，體外研究和動物研究表明，持續(xù)輸注或延長輸注時間均可以增加T>最低抑菌濃度(MIC)時間。Lomaestro等[3]發(fā)現(xiàn)，美羅培南1.0 g q8h，每次持續(xù)輸注3 h的給藥方案，對于常見的耐藥病原菌所致的醫(yī)院感染可以達到接近最大的細菌學(xué)療效，這一點對外科重癥監(jiān)護室(SICU)危重患者經(jīng)驗性抗感染時尤為重要。3 h輸注的優(yōu)點是既可以保證血藥濃度、增加T>MIC時間，又可以保證藥液在室溫下的穩(wěn)定性以及臨床使用的方便[4]。藥師囑護士美羅培南每次持續(xù)3 h微泵泵入，以保證達到最大療效。 患兒靜脈使用抗菌藥物療效不明顯，藥師建議在加強全身抗菌藥物治療的前提下，應(yīng)充分重視腦室的直接給藥。劉正印等[5]則通過使用抗菌藥物腦室沖洗引流，不但減少了全身用藥劑量及其不良反應(yīng)，同時提高了治療顱內(nèi)感染的療效。且腦室內(nèi)使用抗菌藥物安全有效[6]。為提高腦室內(nèi)抗菌藥物濃度，在使用萬古霉素聯(lián)合美羅培南的第2天，藥師建議在靜脈使用抗菌藥物的同時，腦室注射美羅培南5 mg及萬古霉素5 mg。在調(diào)整抗菌藥物的使用方法后，患兒體溫明顯下降。腦脊液常規(guī)、生化指標(biāo)均較前好轉(zhuǎn)。

3.2 患兒病情平穩(wěn)后再發(fā)熱的分析 患兒使用美羅培南聯(lián)合萬古霉素治療16 d后，病情好轉(zhuǎn)，減少抗菌藥物劑量，在使用抗菌藥物19 d后，患兒病情較平穩(wěn)，醫(yī)生考慮患兒曾出現(xiàn)腹瀉癥狀，故停用抗菌藥物。在停用抗菌藥物3 d后，患兒再次發(fā)熱，病情進一步惡化。耐藥不動桿菌顱內(nèi)感染的治療非常困難，在使用抗菌藥物有效時仍應(yīng)給予足量足療程，衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)則》指出，革蘭陰性桿菌腦膜炎療程至少4周，而該患兒發(fā)生顱內(nèi)感染后使用抗菌藥物僅19 d，使用抗菌藥物療程不足，導(dǎo)致病情反復(fù)。

藥師建議給予腦室注射多粘菌素鞏固治療。原因如下：①美羅培南使用的劑量變化可能引起細菌耐藥情況的變化。在使用美羅培南16 d時，減少了美羅培南的劑量，降低美羅培南的給藥劑量使得血藥濃度剛好位于耐藥突變選擇窗(MSW)，即MIC和防耐藥變異濃度(MPC)之間的濃度范圍，當(dāng)藥物濃度高于MIC并低于MPC時，導(dǎo)致耐藥突變體的選擇性擴增并產(chǎn)生耐藥[7]。②患兒曾于10月24日痰培養(yǎng)檢出鮑曼不動桿菌，對多粘菌素敏感，對碳青霉烯類耐藥，患兒曾做開顱手術(shù)，且一直保留引流管，不排除呼吸道耐藥鮑曼不動桿菌轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)的可能。③2011年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測顯示，不動桿菌屬(鮑曼不動桿菌占88.6%)對亞胺培南和美羅培南的耐藥率均大于60%，對多黏菌素B和多黏菌素E的敏感率均在90%以上[8]。④有研究表明，腦室注射多粘菌素，能有效治療鮑曼不動桿菌引起的顱內(nèi)感染[9]。綜上所述，藥師建議選用腦室注射多粘菌素E，2歲以下患兒腦室注射多粘菌素的推薦劑量為2萬U，1次/d。由于該患兒生長發(fā)育較同齡兒童遲緩，只有7 kg，并考慮該藥物的腎毒性及治療的長療程，因此初始治療劑量選擇了1萬U，1次/d。患兒腦室在注射多粘菌素E 8 d后，體溫、血象恢復(fù)正常，腦脊液培養(yǎng)結(jié)果均為陰性，復(fù)查顱腦CT無異常后出院。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護要點 ①腎功能監(jiān)護?；純?3個月，腎功能尚未發(fā)育完全，萬古霉素和多粘菌素均有腎毒性，該患兒先后使用萬古霉素和多粘菌素，容易并發(fā)腎功能損害，所以應(yīng)定期監(jiān)測腎功能變化，如肌酐值異常，應(yīng)及時調(diào)整方案。該患兒先后使用萬古霉素18 d，多粘菌素8 d，腎功能無異常變化。 ②藥物相互作用。美羅培南與丙戊酸鈉等抗癲疒間藥合用可使抗癲疒間藥的血藥濃度降低，從而導(dǎo)致癲疒間再發(fā)作，故臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注患兒情況，如發(fā)生癲疒間，及時增加藥物劑量?；純涸谑褂妹懒_培南期間并未出現(xiàn)癲疒間癥狀。 ③抗生素相關(guān)性腹瀉?；純菏褂萌f古霉素聯(lián)合美羅培南5 d后，出現(xiàn)腹脹明顯，且有腹瀉癥狀，便培養(yǎng)提示細菌數(shù)量少，考慮抗菌藥物使用相關(guān)。盧麗莉[10]對1980-2008年應(yīng)用益生菌治療小兒抗生素相關(guān)性腹瀉的隨機對照研究進行系統(tǒng)評價。結(jié)果證實，益生菌治療小兒抗生素相關(guān)性腹瀉有明顯效果，安全性較高，有利于小兒健康生長。因此，藥師建議在發(fā)生腹瀉癥狀時加用微生態(tài)制劑調(diào)節(jié)腸道菌群，之后未再出現(xiàn)腹瀉癥狀。

4 體會

鮑曼不動桿菌是條件致病菌，廣泛分布于醫(yī)院環(huán)境，易在住院患者皮膚、結(jié)膜、口腔、呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道等部位定植[11]。是開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的常見病原菌，居我院腦脊液所有分離細菌的第2位。有報道，鮑曼不動桿菌對碳青霉烯耐藥的主要分子機制包括[12]：①產(chǎn)生碳青霉烯酶；②膜孔道蛋白缺失；③藥物主動外排泵的過度表達；④青霉素結(jié)合蛋白改變等。我院鮑曼不動桿菌除對阿米卡星、多粘菌素外，對其余抗菌藥物的敏感率都不足20%。同時，由于該患兒為13個月的小兒，且生長發(fā)育較同齡兒童遲緩，患兒的肝、腎功能尚未發(fā)育完全，在選擇藥物上有較多限制，因此，對于該患兒鮑曼不動桿菌所致的顱內(nèi)感染的治療是非常困難的。臨床藥師在整個治療過程中，充分運用了藥學(xué)知識，與醫(yī)生、護士及其家屬細心溝通藥物的選用及使用方法，并且密切監(jiān)護藥物的不良反應(yīng)及相互作用，指導(dǎo)患者安全、有效、合理地使用藥物。

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Clinical pharmacists participated in the treatment ofAcinetobacterbaumanniiintracranial infections in children

HE Shuang-shuang1，LIU Teng2*

(1.Department of Pharmacy,Third Affiliated Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400042,China; 2.Department of Pharmacy,Beijing Tiantan Hospital,Capital Medical University,Beijing 100050,China)

Objective To provide reference for clinical pharmacist and physicians working together to treat severe refractoryAcinetobacterbaumanniiintracranial infections in children.Methods The process of clinical pharmacist participating indrug therapy for the patient suffering fromAcinetobacterbaumanniiintracranial infections in children was retrospectively analyzed.The clinical pharmacist can closely cooperate with the physicians by using their pharmaceutical knowledge and the evidence-based literatures.Results The children was finally cured and discharged from hospital.Conclusion Clinical pharmacists′ participation is helpful for doctors to make safe and effective medication.

Intracranial infection;Acinetobacterbaumannii; Polymyxin; Children

2014-11-05

1.第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400042；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201507022