徐翠玲，魏 嵐，孫立新

PVC輸液制品的安全性研究進展

徐翠玲，魏 嵐，孫立新*

PVC輸液制品在臨床靜脈輸液中應(yīng)用極為廣泛，但在實際應(yīng)用過程中存在安全問題。一方面，PVC輸液制品對某些藥物存在吸附作用，降低療效；另一方面，PVC輸液制品中的增塑劑鄰苯二甲酸二-(2-乙基己基)酯(DEHP)有可能與某些藥物發(fā)生化學反應(yīng)或是從PVC輸液制品遷移到藥物溶液中，對患者的身體健康造成威脅。本文綜述了近十年來能被PVC輸液制品吸附的藥物，與PVC輸液制品發(fā)生化學反應(yīng)的藥物，能使PVC輸液制品中的DEHP溶出的藥物，以便于指導臨床安全用藥。

PVC；吸附作用；DEHP遷移

0 引言

聚氯乙烯簡稱PVC，是由氯乙烯在引發(fā)劑作用下聚合而成的熱塑性樹脂。PVC樹脂粉沒有應(yīng)用價值，必須加入增塑劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑等才可使用。臨床上使用的PVC輸液制品由于具有投資少、生產(chǎn)安全、生產(chǎn)工序少、體積小、重量輕、臨床應(yīng)用方便等優(yōu)點而得到廣泛應(yīng)用，但在實際應(yīng)用中也存在諸多嚴重問題，一方面，PVC輸液制品在生產(chǎn)過程中為增加PVC的柔軟性和回彈性，需要加入35%～40%的增塑劑鄰苯二甲酸二-(2-乙基己基)酯(DEHP)，但DEHP易從PVC塑料中析出，當接觸到含脂質(zhì)的組織，如血液、脂肪等更易從塑料中遷移到藥物溶液中[1]，并與藥液一起進入人體，給患者的健康造成潛在的危害，或使患者增添新的致病隱患。DEHP可以在組織、血液和體液中蓄積并引起肝毒性、生殖毒性等，DEHP作為一種內(nèi)源性干擾因子還存在嚴重的致癌性[2]。另一方面，PVC輸液制品對某些藥物存在吸附作用或與之發(fā)生化學反應(yīng)，從而降低了藥效，達不到治療作用。為了保證用藥的安全性和有效性，減少PVC材料對人類健康的危害，現(xiàn)對近十年有關(guān)PVC輸液制品的安全性研究進展作一綜述，為臨床上輸液器的選擇和新產(chǎn)品的研發(fā)提供參考。

1 PVC輸液制品對藥物的作用

1.1 PVC輸液制品對化學藥注射劑的作用

1.1.1 PVC輸液器對化學藥物的吸附作用 張恩娟等[3]比較了不同廠家的PVC輸液器與TPE輸液器對硝酸甘油、硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯的吸附作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PVC輸液器對3種藥物的最大吸附率分別為37.13%、16.52%、15.60%，而TPE輸液器對這3種藥物幾乎沒有吸附作用。PVC輸液器對這3種藥物的吸附程度與藥物化學結(jié)構(gòu)中的硝基數(shù)目有關(guān)，硝基數(shù)目越多，吸附程度越嚴重。王華生等[4]在研究硝酸甘油注射液和單硝酸異山梨酯注射液流經(jīng)PVC及TPE輸液器后藥物的含量變化時發(fā)現(xiàn)，與起始藥物含量相比，流經(jīng)PVC輸液器后的硝酸甘油含量降低了40%，單硝酸異山梨酯的含量降低了7.1%，而流經(jīng)TPE輸液器后藥物的含量幾乎沒有變化。謝新藝等[5]采用聚氨酯(PU)、PVC和TPE 3種輸液器同時輸注硝酸甘油5%葡萄糖注射液120 min時發(fā)現(xiàn)，PVC輸液器和PU輸液器對硝酸甘油都存在嚴重吸附作用，且吸附作用在15 min時最大，隨時間的延長，吸附作用降低。蔜新等[6]研究表明，PVC輸液器對硝酸甘油的吸附作用與輸液時間、輸液速度和藥物濃度成正比，濃度越高，輸液速度越高，吸附作用越強。PVC輸液器對硝酸甘油的吸附作用還與輸液器中DEHP的添加量有關(guān)，DEHP的添加量越高，對硝酸甘油的吸附量越大[7]。

Schneider等[8]采用PVC輸液管和非PVC輸液管對氯硝西泮、氯硝西泮與嗎啡的混合溶液進行了吸附試驗研究，并以生理鹽水作為對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種溶液在流經(jīng)PVC輸液器時，氯硝西泮都有損失，最高吸附率達50%，而兩種溶液在非PVC管中幾乎不發(fā)生吸附。Schneider還在對勞拉西泮的研究中發(fā)現(xiàn)，當藥液以高濃度流經(jīng)輸液管路時(勞拉西泮總量為4 mg)，管路對藥物的吸附率約為25%；當藥液以低濃度流經(jīng)輸液管路時(勞拉西泮總量為2 mg)，吸附率約為50%。

辛鳳鮮等[9]分別用TPE輸液器和PVC輸液器輸注尼莫地平注射液，結(jié)果在輸液過程中PVC輸液器對尼莫地平的最高吸附可達到38.1%，而TPE輸液器對尼莫地平不存在吸附作用。祁金文等[10]指出，微泵給藥時，PVC輸液器對尼莫地平注射液的吸附率在60 min時高達40%，90 min降到11%，然后緩慢降低。敖薪等[11]發(fā)現(xiàn)，PVC輸液器對酚妥拉明有顯著吸附作用，輸液開始30 min后吸附作用減弱，至60 min基本恢復至原液水平，90 min時幾乎完全恢復至原液水平；藥物濃度越高吸附作用越大，但吸附作用不會因輸液時間的延長而積累；吸附程度與輸液速度無關(guān)，與藥物濃度成正比。川芎嗪注射液在通過一次性PVC輸液器時存在被吸附的現(xiàn)象，開始時吸附程度大于5%，在輸液過程中吸附程度逐漸降低，輸液時間越長，吸附作用越嚴重。在常規(guī)1 h輸液過程中，吸附率不超過2%，但輸液過程超過4 h時吸附率超過6%[12]。呂承哲等[13]將左旋丁苯酞氯化鈉注射液流經(jīng)PVC輸液器和PP輸液器，在120 min內(nèi)不同時間段收集流出液樣品，測定含量，并分別與流經(jīng)輸液器前(0 min)的結(jié)果進行比較，結(jié)果顯示，PVC輸液器對左旋丁苯酞氯化鈉注射液有明顯的吸附作用，在10 min時吸附率最大，最高吸附率達31.46%，以后的輸液過程中吸附率逐漸減少，而PP輸液器對左旋丁苯酞氯化鈉注射液未見明顯的吸附作用。

1.1.2 PVC輸液器與化學藥物之間的化學反應(yīng) 辛鳳鮮[14]研究發(fā)現(xiàn)，硝酸甘油藥液經(jīng)過PVC輸液器后，藥液濃度可降低17.1%～63.2%，并且有新物質(zhì)產(chǎn)生。因此，硝酸甘油與PVC輸液器之間作用方式很可能不是吸附，否則不會有新物質(zhì)產(chǎn)生。由于硝酸甘油和PVC的增塑劑DEHP都屬于酯類化合物，在一定條件下有可能發(fā)生酯交換反應(yīng)，或許這種新物質(zhì)是硝酸甘油與DEHP發(fā)生酯交換的產(chǎn)物。

1.1.3 PVC輸液袋對化學藥物的吸附作用 徐小薇等[15-16]研究報道，在PVC輸液袋中，硝酸異山梨酯在24 h內(nèi)含量降低了35.14%，硝酸甘油注射液的含量減少了51.88%，硝酸異山梨酯在48 h內(nèi)的最大吸附率達41.31%，硝酸甘油的吸附率在48 h內(nèi)高達66.45%。而在非PVC輸液袋中這兩種藥物的含量幾乎沒有發(fā)生變化。另有報道指出，PVC輸液袋對硝酸甘油存在嚴重吸附作用，在4 h的時間內(nèi)，吸附率隨時間的延長而增大，最高吸附率達56.97%，而存放在聚丙烯(PP)輸液袋和非PVC軟袋和玻璃輸液瓶中的硝酸甘油的含量未見減少[17-18]。

張毅蘭等[19]將地西泮注射液分別注入PVC和非PVC包裝的5%葡萄糖溶液9 d時含量降至90%；在室溫放置2 d，地西泮在0.9%氯化鈉注射液中藥物含量降至88.3%，至5%葡萄糖注射液中藥物含量降至86.6%。筆者將PVC輸液袋中的藥液取出，用水洗PVC輸液袋幾次收集水洗液，再用甲醇充滿PVC輸液袋，放置5 d，從甲醇溶液中測到了伏立康唑的存在，但最后1次水洗液中沒有檢測到伏立康唑，由此說明PVC輸液袋對伏立康唑有一定的吸附作用。

孫麗麗等[20]將鹽酸胺碘酮注射液和表柔比星注射液分別在PVC輸液袋中留置48 h后，含量分別下降至初始含量的76.76%和89.84%，且隨時間延長，含量一直下降；而在M312C非PVC輸液袋和玻璃輸液瓶中留置48 h后，兩種藥物的含量下降都不超過5%，說明PVC輸液袋對鹽酸胺碘酮和表柔比星存在一定的吸附作用。Frenette等[21]將左旋甲狀腺素在PVC輸液袋、聚烯烴輸液袋和玻璃瓶中留置24 h，在玻璃瓶和聚烯烴袋中左旋甲狀腺素的含量沒有發(fā)生明顯的變化，而在PVC輸液袋中，1 h內(nèi)藥物含量下降了10%，以后吸附率先減小后增大再減小。

1.2 PVC輸液制品對中藥注射劑的吸附作用 目前，文獻中只有PVC輸液袋對某些中藥注射劑吸附作用的研究報道，未見其他輸液制品與中藥注射劑之間的相互作用的研究報道。孫燕偉等[22]將丹紅注射液、丹參注射液、冠心寧注射液分別加入含5%葡萄糖注射液的PVC輸液袋中，放置24 h后，PVC對3種注射液的共有成分原兒茶醛的吸附率高達30%，對其中的酮類成分的吸附率為16.1%。

1.3 PVC輸液制品對生物制品的吸附作用

1.3.1 PVC管對生物制品的吸附作用 Zahid等[23]考察PVC管和PE管對胰島素的吸附情況時，發(fā)現(xiàn)PVC管的吸附較嚴重，以0.5 mL/h的流速時，吸附率為36.70%，以0.1 mL/min時，吸附率高達45.81%，且PVC管比表面積越大吸附越嚴重，而PE管幾乎無吸附作用。

1.3.2 PVC輸液袋對生物制品的吸附作用 董振海等[24]將尿激酶加入5%葡萄糖溶液的PVC袋裝輸液后20～30 min內(nèi)其濃度減少了15%～20%，而裝在PP袋和玻璃瓶內(nèi)的尿激酶濃度在24 h內(nèi)沒有下降，說明PVC輸液袋對尿激酶存在一定的吸附作用，而PP袋和玻璃瓶對尿激酶不存在吸附作用。徐小薇等[15-16]研究發(fā)現(xiàn)，在PVC輸液袋中，24 h胰島素的吸附率在19.2%～21.1%之間，48 h在31.17%～34.28%之間。黃義昆等[25-26]將胰島素加入裝有0.9%氯化鈉注射液的3種不同材質(zhì)輸液器(PVC輸液袋、PP輸液袋、玻璃瓶)中，測定12 h內(nèi)藥物濃度的變化。結(jié)果顯示，在PVC輸液袋中，胰島素藥物含量有顯著下降，且隨著留置時間的延長，含量下降越明顯；而胰島素在PP輸液袋及玻璃瓶中有很好的穩(wěn)定性。黃義昆等[27]將環(huán)孢素注射液分別加入PVC輸液袋及玻璃瓶中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PVC輸液袋對環(huán)孢素有較強的吸附作用，8～12 h達吸附平衡，12 h最大吸附率為38.66%，而玻璃瓶對環(huán)孢素幾乎無吸附影響。

2 PVC輸液制品中DEHP的遷移作用

2.1 PVC輸液袋中DEHP的遷移作用 孫麗麗等[26]考察了鹽酸胺碘酮注射液在PVC輸液袋、M312C非PVC輸液袋和玻璃輸液瓶中的吸著性，結(jié)果顯示，鹽酸胺碘酮能加速PVC輸液袋中DEHP的溶出。Trissel等[28]也指出，鹽酸胺碘酮能加速PVC輸液袋中的DEHP溶出。Kim等[29]研究了紫杉醇載藥聚合膠束和普通紫杉醇注射液對PVC輸液袋中DEHP的釋放行為的影響時發(fā)現(xiàn)，兩種劑型的藥物含量在PVC輸液袋中都沒有明顯變化，但兩種劑型都能溶出PVC輸液袋中的DEHP，紫杉醇載藥膠束能明顯減少DEHP的釋放量，比紫杉醇注射液中DEHP的釋放量減少了2.9%，這可能是由于紫杉醇載藥膠束中加入了PEG，PEG能減少DEHP溶出的緣故。

2.2 PVC輸液器中DEHP的遷移作用 紫杉醇注射液制備過程中用到的聚氧乙烯蓖麻油和乙醇易使PVC輸液器中的增塑劑DEHP溶解到藥物中，造成藥液渾濁而導致患者發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)。張恩娟等[30]測定流經(jīng)PVC輸液器后的收集液中DEHP的含量時發(fā)現(xiàn)，紫杉醇注射液通過8種PVC輸液器后DEHP溶出總量分別為1 408、9 393、6 576.5、2 412.6、8 194.4、0、8 477.2、8 037.4 μg；且輸注時間越長，DEHP溶出越多。另外，DEHP的溶出量還與溫度有關(guān)，溫度越高，DEHP溶出越多[31]。

另外，國家食品藥品監(jiān)督管理局指出，使用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇做增溶劑的藥物如注射用多西他賽、多西他賽注射液、紫杉醇注射液、氯霉素注射液、注射用氟康唑、氫化可的松注射液、氫化潑尼松注射液、醋酸潑尼松龍注射液等可能會將PVC輸液器中的DEHP溶出，因此，在靜脈輸注這些藥物時，要選擇非PVC輸液器。

3 結(jié)語

PVC輸液制品對藥物的吸附作用或與之發(fā)生化學反應(yīng)，對有些藥物的實驗研究和臨床應(yīng)用造成了很大的影響，由于吸附或化學反應(yīng)造成的有效濃度下降很可能會造成藥物治療效果差或無效；同時，PVC輸液制品中添加的無法降解的有毒物質(zhì)DEHP對環(huán)境和人體健康造成嚴重威脅，雖然多數(shù)情況下從PVC醫(yī)療器械中釋放出DEHP的量不會產(chǎn)生不良反應(yīng)，但是對特殊人群主要是男性胎兒、男性新生兒、青春發(fā)育期的男性、孕婦和哺乳期的婦女有潛在的高危風險。

雖然有些藥品在說明書中標注了是否可用PVC輸液器，但絕大多數(shù)藥物與PVC輸液制品之間的相容性并未得到證實，因此，為了保證用藥的安全性和有效性，建議逐步減少并取消PVC輸液制品，改用其他安全的非PVC輸液制品，如TPE輸液制品、超低密度聚乙烯(PE)輸液制品等；同時，企業(yè)在申報新藥時，需要提交藥物吸附性方面的研究報告，并在說明書中公示藥物相容性的信息，以便臨床上合理選擇輸液器具的種類；國家也應(yīng)大力支持輸液器生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)環(huán)保、安全、無吸附的一次性輸液器，逐步替代PVC輸液器。

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Research progress on safety of PVC infusion products

XU Cui-ling,WEI Lan,SUN Li-xin*

(School of Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China)

PVC infusion products are widely used in clinical intravenous infusion,however,there are many security problems in its actual application.On one hand,because of the absorption of PVC infusion products,the effect of certain drugs are decreased; On the other hand,due to the possible chemical reaction between phthalate plasticizer (2-ethylhexyl) ester (DEHP) in PVC infusion products and certain drugs,or the migration of DEHP from PVC infusion products to the drug solution,the patient′s health is threatened.In order to guide the clinical safe medication,this paper reviews the drugs which can be absorbed by PVC infusion products,the drugs which can react with PVC infusion products,and the drugs which enable DEHP to migrate from PVC infusion products to drug solution in the last decade.

PVC; Absorption;Migration of DEHP

2014-10-14

沈陽藥科大學藥學院，沈陽 110016

遼寧省科學事業(yè)研究公益基金資助項目(2012002010)；遼寧省教育廳創(chuàng)新團隊項目(LT2012018)

10.14053/j.cnki.ppcr.201507029

*通信作者