李鴻娜 顏 紅

(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津，300193)

中醫(yī)藥對(duì)抑郁動(dòng)物模型海馬結(jié)構(gòu)影響的研究進(jìn)展

李鴻娜 顏 紅

(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津，300193)

抑郁癥是一種常見的心境障礙，以持久的心境低落為特征，其發(fā)病率逐年增加，復(fù)發(fā)率高。近年來,抑郁癥的病因?qū)W研究獲得了一定的進(jìn)展。腦海馬結(jié)構(gòu)是與情緒和認(rèn)知關(guān)系密切的重要腦區(qū)，近年來，腦海馬形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)變化與抑郁癥發(fā)病的關(guān)系越來越受到廣泛關(guān)注。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抑郁模型的海馬神經(jīng)元萎縮、變性、死亡的同時(shí)伴有海馬齒狀回神經(jīng)元的再生障礙，越來越多的研究證實(shí)，海馬細(xì)胞形態(tài)和活性異常是抑郁癥的病機(jī)之一。中醫(yī)藥治療抑郁癥具有辨證論治、不良反應(yīng)較少的特點(diǎn)。目前對(duì)中醫(yī)藥抗抑郁的作用機(jī)制尚不明確，特別是關(guān)于其對(duì)腦海馬形態(tài)學(xué)及超微結(jié)構(gòu)變化的影響，也多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究。本文匯總近年來文獻(xiàn)，從中藥復(fù)方、單味中藥、中藥提取物、針刺、電針等幾個(gè)方面對(duì)抑郁動(dòng)物模型海馬結(jié)構(gòu)的影響，綜述中醫(yī)藥的抗抑郁作用。

抑郁癥；海馬結(jié)構(gòu)；綜述

抑郁癥是一種常見的心境障礙，以持久的心態(tài)低落為特征，常伴有焦慮、軀體不適感和睡眠障礙，其發(fā)病率逐年增加，復(fù)發(fā)率高。目前抑郁癥已成為世界第四大疾患，預(yù)計(jì)到2020年，可能成為僅次于冠心病的第二大疾病[1]。近年來,抑郁癥的病因?qū)W研究獲得了一定的進(jìn)展。腦海馬結(jié)構(gòu)是與情緒和認(rèn)知關(guān)系密切的重要腦區(qū)，其與抑郁癥的關(guān)系越來越受到廣泛關(guān)注，海馬作為情緒調(diào)節(jié)的高級(jí)中樞，與應(yīng)激反應(yīng)、抑郁癥的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。臨床發(fā)現(xiàn)抑郁患者海馬體積較正常人顯著縮小，海馬神經(jīng)元萎縮和丟失；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抑郁模型的海馬神經(jīng)元萎縮、變性、死亡的同時(shí)伴有海馬齒狀回神經(jīng)元的再生障礙，越來越多的研究證實(shí)，海馬細(xì)胞形態(tài)和活性異常是抑郁癥的病機(jī)之一[2]。中醫(yī)藥治療抑郁癥具有辨證論治、作用靶點(diǎn)多、不良反應(yīng)較少的特點(diǎn)。目前對(duì)中醫(yī)藥抗抑郁的作用機(jī)制尚不明確，特別是關(guān)于其對(duì)腦海馬形態(tài)學(xué)及超微結(jié)構(gòu)變化的影響，也多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究，資料尚不充足。然而探討海馬神經(jīng)元變化在中醫(yī)藥抗抑郁中的作用，具有重要意義?，F(xiàn)將近年來中醫(yī)藥對(duì)抑郁動(dòng)物模型的腦海馬結(jié)構(gòu)的影響研究進(jìn)展綜述如下。

1 腦海馬結(jié)構(gòu)在抑郁癥中的形態(tài)變化

腦海馬可分為海馬回和齒狀回2個(gè)部分，與人類的神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性、記憶、學(xué)習(xí)及情感等高級(jí)認(rèn)知功能關(guān)系密切。海馬回包括CA1、CA2、CA3、CA4區(qū)，主要由錐體神經(jīng)元構(gòu)成；齒狀回主要由顆粒神經(jīng)元構(gòu)成[3]。腦海馬結(jié)構(gòu)的變化在抑郁癥的病因中起到主要作用。Frodl等[4]進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：應(yīng)激抑郁模型大鼠的腦海馬CA1區(qū)及CA3區(qū)錐體細(xì)胞樹突萎縮，分支數(shù)減少，長(zhǎng)度變短，突觸總數(shù)及突觸表面積與對(duì)照組相比明顯減少；電鏡下發(fā)現(xiàn)樹突骨架受損，齒狀回顆粒細(xì)胞纖維末梢的突觸囊泡成群聚集在激活的突觸附近，最終引起突觸囊泡的損害。Lucassen等[5]發(fā)現(xiàn)重癥抑郁癥患者的海馬齒狀回及CA1區(qū)、CA3區(qū)有神經(jīng)細(xì)胞調(diào)亡。Kempermann等[6]研究發(fā)現(xiàn)抑郁模型大鼠齒狀回新生神經(jīng)元數(shù)目減少，齒狀回的顆粒細(xì)胞層體積明顯減少，海馬CA3區(qū)神經(jīng)元丟失嚴(yán)重。Olie等[7]對(duì)慢性應(yīng)激的樹鼩鼱實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：腦海馬齒狀回顆粒前體細(xì)胞增生抑制、CA3區(qū)錐體神經(jīng)元尖端樹突回縮、海馬體積減少10%左右?？梢姡钟舭Y的發(fā)病與海馬形態(tài)的改變密切相關(guān)，均存在不同程度的神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損、數(shù)目減少、體積縮小及再生障礙。

2 中藥對(duì)腦海馬結(jié)構(gòu)的影響

傳統(tǒng)中醫(yī)藥在抑郁癥的治療用藥方面有著豐富的經(jīng)驗(yàn)和大量古文獻(xiàn)記載，不論是中藥復(fù)方還是單味中藥，以及中藥提取物都有明顯的治療效果，其特點(diǎn)就在于化學(xué)成分的多樣性及藥理作用的多靶點(diǎn)性加上中醫(yī)理論指導(dǎo)，整體調(diào)節(jié)，辨證用藥，不良反應(yīng)少[8]。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，已證明多種中藥具有明確的抗抑郁作用，其藥理機(jī)制也多與腦海馬結(jié)構(gòu)變化密切相關(guān)。

2.1 中藥復(fù)方對(duì)海馬神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)的改善 王曉濱等[9]通過觀察柴胡加龍骨牡蠣湯對(duì)慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬形態(tài)學(xué)的影響，探討中藥的抗抑郁機(jī)制。光鏡下觀察抑郁模型組大鼠腦海馬的神經(jīng)元出現(xiàn)了不同程度的損害、萎縮、總數(shù)減少。中藥治療組可以減輕海馬區(qū)的病變，使其神經(jīng)元排列趨于整齊，結(jié)構(gòu)完整，減少炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)。提示柴胡加龍骨牡蠣湯的抗抑郁作用可能與其對(duì)腦海馬受損神經(jīng)元的修復(fù)相關(guān)。武麗等[10]以孤養(yǎng)結(jié)合慢性不可預(yù)見性應(yīng)激抑郁模型大鼠為研究對(duì)象，探討加味溫膽湯對(duì)抑郁模型大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)的影響。結(jié)果中藥組明顯改善神經(jīng)元突觸的數(shù)目，部分突觸前后成分邊界清楚，結(jié)構(gòu)基本完整。提示加味溫膽湯通過逆轉(zhuǎn)抑郁模型大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元的萎縮，來發(fā)揮抗抑郁作用。黃泉智等[11]觀察舒郁寧心中藥對(duì)慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬形態(tài)結(jié)構(gòu)的影響，并與氟西汀對(duì)照。大鼠腦組織切片HE染色觀察到模型組大鼠海馬CA1、CA3區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞明顯減少，排列稀疏、CA3區(qū)胞核固縮明顯。對(duì)照組大鼠海馬CA1、CA3區(qū)神經(jīng)元數(shù)量較多，排列較整齊，胞核完整。氟西汀和舒郁寧心中藥組海馬神經(jīng)元細(xì)胞的改變介于對(duì)照組和模型組之間。提示舒郁寧心湯具有抗抑郁作用，能改善慢性應(yīng)激對(duì)大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞的損傷。張曉杰等[12]通過電鏡觀察柴胡疏肝散對(duì)抑郁模型大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元形態(tài)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：抑郁模型大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞以早期凋亡為主，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，線粒體絮狀變性，大量脂褐素沉著，尼氏體崩解，胞核固縮，突觸結(jié)構(gòu)不清。而應(yīng)用柴胡疏肝散后，大鼠海馬神經(jīng)元形態(tài)基本恢復(fù)正常。衣春光[13]觀察克郁疏神顆粒對(duì)抑郁模型大鼠大腦皮層和海馬結(jié)構(gòu)的改變。電鏡下各治療組大鼠大腦皮層和海馬超微機(jī)構(gòu)與模型組比較明顯改善，胞核膜較完整，染色質(zhì)分布均勻，線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及高爾基體等細(xì)胞器數(shù)明顯增多。表明克郁疏神顆粒的抗抑郁作用與對(duì)大腦皮層和海馬結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)。王發(fā)渭等[14]建立慢性應(yīng)激抑郁大鼠模型，通過比較各組海馬CA3區(qū)細(xì)胞凋亡數(shù)，觀察舒郁寧心湯對(duì)抑郁模型大鼠海馬凋亡的影響，以探討其抗抑郁功效的作用機(jī)理。結(jié)果顯示舒郁寧心湯可通過減少海馬神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮抗抑郁作用。傅錦華等[15]觀察慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激(CUMS)結(jié)合孤養(yǎng)建立抑郁大鼠模型，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠海馬CA3區(qū)細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞顯著，凋亡細(xì)胞數(shù)及腦組織Caspase-3蛋白表達(dá)增加。中藥組能促進(jìn)大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)細(xì)胞損傷的修復(fù)和新生，減少大鼠腦組織Caspase-3蛋白表達(dá)，阻止腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡，顯著改善抑郁模型大鼠的抑郁癥狀。王麗巖等[16]研究加味四逆散對(duì)慢性不可預(yù)計(jì)刺激致抑郁大鼠海馬BDNF的影響，發(fā)現(xiàn)加味四逆散對(duì)模型大鼠海馬內(nèi)BDNF、BDNFmRNA的陽性細(xì)胞數(shù)、平均灰度值均有顯著增加，提示加味四逆散治療抑郁癥的機(jī)制可能是通過增加海馬BDNF水平以及對(duì)海馬神經(jīng)元的保護(hù)而實(shí)現(xiàn)的。

2.2 單味中藥對(duì)海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的改善 秦亞靜等[17]通過中藥紅景天對(duì)慢性應(yīng)激抑郁大鼠大腦海馬神經(jīng)元數(shù)量的觀察，推測(cè)紅景天具有神經(jīng)保護(hù)作用，能減少抑郁大鼠海馬神經(jīng)元的凋亡，影響神經(jīng)元的存活數(shù)目，從而發(fā)揮抗抑郁作用。唐久余等[18]觀察纈草對(duì)慢性應(yīng)激導(dǎo)致的抑郁大鼠大腦海馬細(xì)胞增殖及神經(jīng)元數(shù)量的影響，提示一定劑量的纈草可以通過保護(hù)抑郁大鼠海馬受損傷神經(jīng)元，阻止其死亡，從而穩(wěn)定海馬結(jié)構(gòu)，達(dá)到緩解及治療抑郁癥的目的。黃世敬等[19]發(fā)現(xiàn)葛根中含有的異黃酮類成分可以調(diào)節(jié)大腦海馬區(qū)域神經(jīng)發(fā)生、海馬錐體神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)密度以及前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元體積變化，發(fā)揮抗抑郁作用。

2.3 中藥提取物對(duì)海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的改善 石菖蒲揮發(fā)油β-細(xì)辛醚對(duì)神經(jīng)有突出具有保護(hù)作用。榮華等[20]觀察β-細(xì)辛醚對(duì)抑郁模型大鼠海馬CA3區(qū)超微結(jié)構(gòu)的改變探討其抗抑郁機(jī)制。通過21 d慢性應(yīng)激刺激，模型組大鼠海馬神經(jīng)元損害明顯，β-細(xì)辛醚組大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元形態(tài)與正常對(duì)照組相似，提示β-細(xì)辛醚能對(duì)抗慢性應(yīng)激刺激對(duì)海馬神經(jīng)元的損傷。合歡花具有解郁安神、理氣和胃的功效，其抗抑郁成分可能是黃酮類物質(zhì)。施學(xué)麗等[21]發(fā)現(xiàn)21 d慢性應(yīng)激后抑郁模型大鼠海馬CA3區(qū)BDNF，TrkB表達(dá)減少，合歡花組能夠提高大鼠海馬BDNF及其受體TrkB的表達(dá)，并提高抑郁模型大鼠的記憶學(xué)習(xí)能力。合歡花總黃酮促進(jìn)海馬BDNF及其受體TrkB內(nèi)源性表達(dá)，從而對(duì)海馬神經(jīng)元可塑性進(jìn)行調(diào)節(jié)，可能是其抗抑郁機(jī)制之一。周本宏等[22]研究天麻乙醇提物對(duì)慢性應(yīng)激抑郁模型小鼠海馬神經(jīng)元損傷的影響。發(fā)現(xiàn)在光鏡下，天麻組小鼠海馬CA3區(qū)錐體細(xì)胞數(shù)目顯著增多，且排列整齊、密集，這為天麻乙醇提物保護(hù)抑郁模型小鼠神經(jīng)元損傷的機(jī)制提供了依據(jù)。張靜艷等[23]通過與正常對(duì)照組相比，抑郁模型組大鼠海馬CA3區(qū)細(xì)胞凋亡數(shù)明顯升高；與模型組比較，西藥組、中藥組大鼠海馬CA3區(qū)凋亡細(xì)胞數(shù)目明顯降低。表明柴胡皂苷可以有效改善抑郁模型大鼠海馬神經(jīng)元凋亡情況。徐德峰等[24]對(duì)巴戟天寡糖抗抑郁作用機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)巴戟天寡糖不僅能改善抑郁模型大鼠糖水偏愛、強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間等行為學(xué)表現(xiàn)，而且還可以明顯提高抑郁癥模型大鼠海馬組織BDNF、p-GSK-3β及突觸蛋白的表達(dá)，有效調(diào)控神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)突觸可塑性，促進(jìn)其海馬齒狀回的神經(jīng)細(xì)胞的再生。陸玉丹等觀察玉郎傘多糖對(duì)慢性應(yīng)激抑郁小鼠行為學(xué)及海馬結(jié)構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)玉郎傘多糖組小鼠海馬的形態(tài)結(jié)構(gòu)明顯改善，細(xì)胞數(shù)量增加，提示玉郎傘多糖能有效對(duì)抗慢性應(yīng)激引起的海馬神經(jīng)元損傷和病理結(jié)構(gòu)的改變，發(fā)揮抗抑郁作用。梁衛(wèi)青等[25]觀察柴胡白芍總皂苷對(duì)慢性應(yīng)激大鼠行為學(xué)和海馬組織單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響,發(fā)現(xiàn)柴胡白芍總皂苷大劑量組能明顯提高模型動(dòng)物海馬中L-NE、DA、5-HT的水平，闡明了提高腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平是柴胡白芍總皂苷抗抑郁作用機(jī)理之一。

3 針刺及電針對(duì)海馬結(jié)構(gòu)的影響

近年來，針刺及電針的抗抑郁作用開始受到重視。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，針刺不同穴位可以不同程度地調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元凋亡與再生，繼而發(fā)揮抗抑郁作用。

羅強(qiáng)等[26]通過針刺放血抑郁模型大鼠雙側(cè)太沖穴，觀察大鼠海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)針刺放血法可通過增強(qiáng)海馬齒狀回SDF-1免疫陽性細(xì)胞的表達(dá)，促使海馬苔蘚纖維軸突的出芽，調(diào)控大鼠BDNF激活腦內(nèi)抗氧化系統(tǒng)等信號(hào)傳導(dǎo)通路而達(dá)到抗抑郁作用。紀(jì)倩等[27]發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激抑郁模型組大鼠海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞(Hippocampal Astrocyte，As)的數(shù)量和突起數(shù)量明顯降低，神經(jīng)膠質(zhì)酸性蛋白(Glial Fibrillary Acidic Protein，GFAP)蛋白和mRNA表達(dá)均明顯下降，音樂電針、脈沖電針可改善此病理變化，提示音樂電針和脈沖電針可通過增加海馬內(nèi)GFAP表達(dá)、促進(jìn)As增殖而發(fā)揮抗抑郁作用。梁佳等[28]觀察慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬組織中抗凋亡因子(Bcl-2)和生長(zhǎng)相關(guān)蛋白-43(GAP-43)表達(dá)，發(fā)現(xiàn)電針組的表達(dá)則顯著高于模型組，揭示電針可能通過調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元凋亡與再生而改善慢性應(yīng)激抑郁大鼠的行為學(xué)癥狀而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。符文彬等[29]通過針刺合谷穴和太沖穴，并加電針，觀察抑郁模型大鼠海馬超微結(jié)構(gòu)的變化，發(fā)現(xiàn)針刺組神經(jīng)元胞體正常，核內(nèi)異染色質(zhì)明顯減少，核緣光滑，線粒體內(nèi)嵴清晰，高爾基體及粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常。提示針刺組大鼠海馬神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)變化相對(duì)較輕，針刺可以逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激所造成的抑郁大鼠海馬神經(jīng)元的損傷。姜碩等[30]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，電針?biāo)年P(guān)穴可以有效修復(fù)慢性應(yīng)激致抑郁大鼠海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)損傷，推測(cè)這可能是其發(fā)揮抗抑郁作用的重要機(jī)制之一。

4 討論

海馬作為情緒調(diào)節(jié)的高級(jí)中樞，與應(yīng)激反應(yīng)、抑郁癥的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。臨床研究表明[31-32]，抑郁癥患者海馬容積縮小，神經(jīng)元萎縮死亡，且其程度與抑郁持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。抑郁癥的發(fā)病與腦海馬形態(tài)學(xué)及超微結(jié)構(gòu)變化有關(guān)。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[33]，慢性應(yīng)激可引起海馬神經(jīng)元損傷及海馬結(jié)構(gòu)發(fā)生病理改變，主要表現(xiàn)在海馬細(xì)胞結(jié)構(gòu)不完整，排列紊亂、細(xì)胞萎縮和死亡。臨床上多采用化學(xué)藥物進(jìn)行治療，西藥抗抑郁劑能緩解海馬神經(jīng)元萎縮及逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的海馬體積的減少，然而治療中不良反應(yīng)繁多，如體質(zhì)量增加、失眠、嗜睡、虛弱等，還具有撤藥綜合征，不利于長(zhǎng)期服用，治愈后的復(fù)發(fā)率仍然較高。中醫(yī)藥在改善海馬神經(jīng)元形態(tài)變化有明顯的干預(yù)治療作用，且毒副作用較少。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，中藥及其提取物、針刺抑郁動(dòng)物模型可使其海馬神經(jīng)元數(shù)目增多，維持細(xì)胞及其細(xì)胞器形態(tài)完整和規(guī)則，從而穩(wěn)定海馬結(jié)構(gòu)，達(dá)到緩解及治療抑郁癥的目的。本文綜述近年來中醫(yī)藥對(duì)抑郁動(dòng)物模型腦海馬結(jié)構(gòu)影響的研究，目的是進(jìn)一步探討中醫(yī)藥抗抑郁的作用機(jī)制，明確中醫(yī)藥在抗抑郁治療中的地位，為臨床遣方用藥提供理論依據(jù)。

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(2014-11-01收稿 責(zé)任編輯：張文婷)

Progress of Research on the Effects of Chinese Medicine on Hippocampal Formation in Depression Animal Models

Li Hongna, Yan Hong

(TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjing300193,China)

Depression is a common psychological disorder characterized by persistent depressive feelings, and its incidence increased year by year and its recurrence rate is high. In recent years, the research on the etiology of depression has made certain progresses. Hippocampus formation is closely related to emotion and cognition response. In recent years, the relationship between the morphology and ultrastructure of hippocampus and the changes of ultrastructure and depression have drawn increasing attention. Hippocampal neurons atrophy, variation and death of the hippocampus have been found in animals with depression, which were accompanied by regeneration dysfunction. Besides, there are more and more studies have confirmed that the variation and low activity of the hippocampus are the pathogenesises of depression. In treating depression, Chinese medicine has the advantage of with seldom side effects and excelled in syndrome differentiation. At present, the mechanism of anti depression of Chinese medicine is not clear, especially about its effect on the morphology and ultrastructure of the hippocam, which were mainly based on animal experiments. This article analyzed literature in recent years and discussed the effects of Chinese medicine on depression from following aspects: the impacts of traditional Chinese medicine compound, Chinese medicine, herbal extracts, acupuncture, electro acupuncture on the structure of the hippocampus.

Depression; Hippocampal formation; Summary

青年科學(xué)基金項(xiàng)目“從致炎細(xì)胞因子對(duì)下丘腦的影響探討復(fù)方丹參方干預(yù)心肌梗死預(yù)后的機(jī)制”(編號(hào)：814043332)

李鴻娜(1978—)，女，漢族，天津人，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療神志病的基礎(chǔ)與臨床研究，Tel：(022)27432610，E-mail：ruixiaobanma@sina.cn

R2-03；R749.4

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.11.044