程 瑤,高 瑞,張 紅,夏春華,熊玉卿

(1.江西省婦幼保健院婦科； 2.南昌大學(xué)臨床藥理研究所,南昌 330006)

他汀類(lèi)藥與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究進(jìn)展

程 瑤1,高 瑞2,張 紅2,夏春華2,熊玉卿2

(1.江西省婦幼保健院婦科； 2.南昌大學(xué)臨床藥理研究所,南昌 330006)

他汀類(lèi)藥； 高血脂； 聯(lián)合用藥； 綜述

高血脂是導(dǎo)致冠心病和中風(fēng)的主要原因之一，而冠心病、中風(fēng)等心腦血管疾病又是全球人口的主要死因。隨著我國(guó)人口老齡化及生活水平的提高，特別是飲食習(xí)慣的改變，高血脂患者呈逐年增多趨勢(shì)，調(diào)節(jié)血脂藥物的全球年銷(xiāo)售額已達(dá)100億美元。目前在臨床上常用的降脂藥主要分為兩大類(lèi)，即他汀類(lèi)藥物和煙酸類(lèi)藥物。雖然它們都有一定降脂作用，但療效均相對(duì)單一。20世紀(jì)80年代陸續(xù)上市的他汀類(lèi)藥物即3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，對(duì)HMG-CoA還原酶具有強(qiáng)力和高度專(zhuān)一性抑制作用，已成為當(dāng)前治療高脂血癥的首選藥物，也被藥理學(xué)界贊譽(yù)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)史上的奇跡。其可抑制膽固醇在肝細(xì)胞內(nèi)的合成，增加位于肝細(xì)胞上高親和力的低密度脂蛋白(LDL)受體的表達(dá)，大量LDL被攝取，使血漿總膽固醇及LDL濃度降低，故其降低LDL-C具有顯著效果，但對(duì)增加高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)僅有輕微的作用[1]。煙酸是現(xiàn)在僅有的對(duì)所有脂質(zhì)譜都產(chǎn)生有益作用的藥物，相比較可言，在所有現(xiàn)在可用的調(diào)脂藥物中，與他汀類(lèi)藥物正好相反，煙酸升高HDL-C作用最大，但只有輕度的降低LDL-C作用。兩者都能降低三酰甘油(TG)。

目前已知高膽固醇血癥和混合型異常脂血癥患者發(fā)生心血管病變的風(fēng)險(xiǎn)很高，LDL-C升高與心血管事件發(fā)病危險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。單用他汀類(lèi)藥物降低升高的LDL-C濃度不足以降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。多年來(lái)的臨床研究[2-6]表明，單用某一降脂藥，存在以下四方面的問(wèn)題：1)降脂譜單一，不能全面改善患者的血脂水平，如他汀類(lèi)主要降LDL-C，煙酸類(lèi)主要升高HDL-C，貝特類(lèi)主要降TG；2)一些降脂藥的半衰期短，不能持續(xù)有效地降低血脂；3)不良反應(yīng)大，患者難以長(zhǎng)期服藥。因此，只有將不同類(lèi)別、不同作用機(jī)制的降脂藥合用，才能獲得全面降脂作用，從而進(jìn)一步提高血脂達(dá)標(biāo)率，減少發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)，這已成為目前國(guó)內(nèi)外臨床降脂治療的主要趨勢(shì)。如美國(guó)KOS公司開(kāi)發(fā)的洛伐他汀煙酸緩釋片作為第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的復(fù)方制劑，開(kāi)創(chuàng)了將他汀類(lèi)與煙酸類(lèi)藥物合用的先河。又由于高血脂癥患者往往伴有其他疾病的發(fā)生，據(jù)有關(guān)資料[7]統(tǒng)計(jì)，50歲以上的Ⅱ型糖尿病(NIDDM)患者的高脂蛋白血癥的發(fā)病率高達(dá)75%。故臨床上常將其與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。本文就他汀類(lèi)藥與其他藥物聯(lián)用的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 他汀類(lèi)藥物合用其他降血脂藥物

他汀類(lèi)藥物和煙酸類(lèi)藥物由于作用機(jī)制具有較強(qiáng)的互補(bǔ)性，能全面改善患者的血脂水平，同時(shí)降低毒副作用，減少服藥次數(shù)，提高患者依從性。

美國(guó)KOS制藥公司在這方面的工作走在世界前列，2001年12月，KOS開(kāi)發(fā)的洛伐他汀煙酸緩釋片(商品名：Advicor)獲得FDA批準(zhǔn)首次在美國(guó)上市。作為第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的復(fù)方制劑，Advicor開(kāi)創(chuàng)了將他汀類(lèi)藥物與煙酸類(lèi)藥物合用的先河，具有劃時(shí)代的意義。LDL-C、煙酸較強(qiáng)的升HDL-C、及兩者都能夠降低總膽固醇(TC)、TG的雙重優(yōu)勢(shì)，可顯著全面改善總的血脂狀況。臨床試驗(yàn)[8]也證實(shí)了Advicor達(dá)到了最初研發(fā)的目的，在降低LDL-C方面，Advicor與阿托伐他汀相當(dāng)，而Advicor升高HDL-C作用優(yōu)于后者，并且全面改善血脂譜效果更明顯，各組間因肝酶異常中斷治療的比例相似，亦未見(jiàn)肌病發(fā)生。表明聯(lián)合使用煙酸緩釋片和洛伐他汀的作用是相加的，緩解高膽固醇血癥的療效要比僅服用單方制劑更為明顯，同時(shí)減少了服藥次數(shù)，毒副反應(yīng)降低。該公司研制的辛伐他汀與煙酸緩釋片組成的復(fù)方制劑(商品名：Simcor)也于2008年2月在美國(guó)上市。臨床研究[9]表明，給藥24周后，Simcor 2000/20和Simcor 1000/20降低非HDL-C的作用統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)于辛伐他汀20 mg(P<0.05)。Simcor 2000/40和Simcor 1000/40降低非HDL-C的作用不低于辛伐他汀80 mg。Simcor降低LDL-C的作用不優(yōu)于辛伐他汀，但降低TG和升高HDL的作用優(yōu)于辛伐他汀。

2 他汀類(lèi)藥物合用心血管系統(tǒng)疾病藥物

他汀類(lèi)藥物是心血管疾病一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中的基礎(chǔ)用藥，臨床上常與其他心血管類(lèi)藥聯(lián)合應(yīng)用。Godberg等[2]比較單用阿托伐他汀、單用非諾貝特的活性代謝物非諾貝酸ABT-335以及二者聯(lián)合治療混合型高脂血癥患者613例,結(jié)果顯示阿托伐他汀與ABT-335聯(lián)合治療優(yōu)于任何一種單藥的治療效果。一項(xiàng)研究[3]表明，與單用辛伐他汀組相比，加用非諾貝特組能使TG、TC顯著下降。Karas等[4]評(píng)估了煙酸緩釋劑聯(lián)合辛伐他汀的安全性和有效性,結(jié)果顯示在聯(lián)合治療過(guò)程中無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生,且降脂療效優(yōu)于辛伐他汀單藥治療組。此外，程艷杰等[5]研究發(fā)現(xiàn)，氨氯地平聯(lián)合阿托伐他汀比單獨(dú)應(yīng)用氨氯地平血壓下降幅度更明顯，達(dá)標(biāo)率更高，提示兩者有良好的協(xié)同作用。劉新紅等[6]研究表明應(yīng)用鹽酸貝那普利及阿托伐他汀鈣治療高血壓合并高血脂患者取得了良好的效果，患者血壓及血脂水平較治療前顯著改善，明顯優(yōu)于單用鹽酸貝那普利的對(duì)照組；且觀察組患者24h尿蛋白及C反應(yīng)蛋白水平明顯低于對(duì)照組，提示兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)腎臟保護(hù)作用優(yōu)于對(duì)照組。另外，安曉香等[10]觀察了雷米普利聯(lián)合阿托伐他汀在高血壓并發(fā)陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者中預(yù)防心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)及維持竇性心律的作用，結(jié)果顯示在血壓均達(dá)標(biāo)的情況下雷米普利聯(lián)合阿托伐他汀可以有效降低血清C反應(yīng)蛋水平,縮小左心房?jī)?nèi)徑,使房顫的復(fù)發(fā)明顯減少。而在石雪麗等[11]的研究中發(fā)現(xiàn)，合并高尿酸血癥的慢性充血性心力衰竭患者，在充分抗心肌缺血基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀和依那普利,均可改善臨床癥狀,降低血尿酸 UA水平，且二者連用無(wú)不良反應(yīng)，從而對(duì)慢性心力衰竭的常規(guī)治療可能產(chǎn)生積極的影響。

3 他汀類(lèi)藥物合用血液系統(tǒng)疾病藥物

近年來(lái)，有研究[12-15]顯示他汀類(lèi)藥物具有促凝活性和血小板功能，這些功能對(duì)于心血管疾病和非心血管疾病均有利，臨床上將其與血液系統(tǒng)藥物聯(lián)用治療血栓，動(dòng)脈粥樣硬化等疾病。王月等[12]研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療腦血栓的臨床效果十分理想，顯著提高了臨床效果，患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜一中層厚度明顯變薄，頸動(dòng)脈斑塊的面積明顯縮減。翟萬(wàn)慶等[13]研究表明，阿托伐他汀聯(lián)合抗血小板藥阿司匹林，具有減輕頸動(dòng)脈粥樣硬化及穩(wěn)定板塊的趨勢(shì)，說(shuō)明阿托伐他汀與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用具有緩解動(dòng)脈硬化、穩(wěn)定斑塊、減少和預(yù)防心血管的作用。高晗等[14]研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷可以降低血小板的活性，同時(shí)氯吡格雷的抗血小板活性未受到他汀類(lèi)的影響。王燕慧等[15]研究急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者在抗血小板治療 (阿司匹林和氯毗格雷)后再聯(lián)用阿托伐他汀對(duì)對(duì)氯吡格雷羧酸衍生物血濃度和血小板聚集率的影響，發(fā)現(xiàn)在雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上，無(wú)論是否加用他汀，其血漿氯吡格雷羧酸衍生物濃度和血小板聚集率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示阿托伐他汀并不影響氯吡格雷的抗血小板治療效果。

4 他汀類(lèi)藥物合用內(nèi)分泌及代謝性疾病藥物

針對(duì)糖尿病、代謝綜合征等疾病高甘油TG、低HDL-C的血脂譜特點(diǎn)，臨床上多以他汀類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療以提高合并糖尿病、代謝綜合征等心血管高危人群的血脂達(dá)標(biāo)率，同時(shí)降低不良反應(yīng)發(fā)生率[16-20]。蔡蘭云等[21]研究發(fā)現(xiàn)羅格別酮聯(lián)合辛伐他汀治療2型糖尿病合并老年冠心病有明顯的降糖作用，單用羅格列酮與聯(lián)用的降糖作用相近，但聯(lián)用方案的降糖作用更為明顯。馬燕峰等[22]采用阿托伐他汀鈣聯(lián)合氫氯吡格雷對(duì)糖尿病周?chē)懿∽兓颊哌M(jìn)行治療,臨床療效顯著,可有效改善患者全血黏度高切、全血黏度低切、血漿黏度、纖維蛋白原等血液流變學(xué)指標(biāo)，改善患者臨床癥狀及體征,從而提升患者生活質(zhì)量。譚雁儀等[23]研究將二甲雙胍和阿托伐他汀聯(lián)合使用用于2型糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化患者的治療,結(jié)果顯示,經(jīng)過(guò)治療能夠有效地降低患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度,同時(shí)治療后患者的TC、TG、LDL指標(biāo)與治療前相比均有顯著降低,治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明二甲雙胍聯(lián)合阿托伐他汀治療2型糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化比使用二甲雙胍和其他將糖類(lèi)藥物在控制血糖緩解動(dòng)脈粥樣硬化方面更具有優(yōu)勢(shì)。馬林霞等[24]研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物聯(lián)合川芎嗪治療早期糖尿病腎病尿白蛋白的排泄率明顯下降,與單用川芎嗪比較有明顯差異，說(shuō)明他汀類(lèi)聯(lián)合川芎嗪治療早期糖尿病腎病,效果顯著。嚴(yán)鵬霄等[25]研究發(fā)現(xiàn)阿侖磷酸納和辛伐他汀均有促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收的作用，兩者聯(lián)合作用能明顯刺激骨細(xì)胞增殖，抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，表明二者有一定的協(xié)同作用。

5 他汀類(lèi)藥物合用抗菌藥

近年來(lái)關(guān)于炎性反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化及缺血性腦血管病的關(guān)系是一個(gè)研究熱點(diǎn)[26-27]，梁蘭等[28]研究將青霉素、阿托伐他汀和阿司匹林3種藥物聯(lián)合應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)超敏C反應(yīng)蛋白及纖維蛋原(炎性反應(yīng)急性期蛋白,是炎性標(biāo)志物)水平在早期可迅速下降,且超敏C反應(yīng)蛋白下降時(shí)段及下降幅度均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明聯(lián)合應(yīng)用抗感染作用有增強(qiáng)效應(yīng)，且在使用過(guò)程中,無(wú)明顯毒副作用,不良反應(yīng)未見(jiàn)增加；有研究[19-20]發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能夠預(yù)防左心肥厚,降低血漿C反應(yīng)蛋白(CRP，一種反應(yīng)機(jī)體各種急慢性炎癥最敏感的蛋白指標(biāo))、基質(zhì)金屬胰蛋白酶13(MMP-13)濃度,從而減緩細(xì)胞外基質(zhì)(ECM )的降解改善心功能,對(duì)阿霉素所致心衰兔具有一定的保護(hù)作用。

綜上所述，他汀類(lèi)藥物應(yīng)用廣泛，除了降脂作用外，還可發(fā)揮其他許多調(diào)脂外作用，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)心肌病、心力衰竭、糖尿病腎病、病毒性心肌炎等患者均具有良好的治療效果，在臨床上具有重要意義。

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(責(zé)任編輯：況榮華)

2015-06-10

江西省青年科學(xué)家培養(yǎng)計(jì)劃(20133BCB23006)；國(guó)家十二五重大專(zhuān)項(xiàng)(2011ZX09302-007-03)

夏春華，教授， E-mail：xch720917@163.com。

R972+.6

A

1009-8194(2015)12-0099-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.12.042