錢柏鋒，尹鑫，石欣

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2.中國藥科大學(xué) 英語系，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

乳腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞臨床研究進(jìn)展

錢柏鋒1，尹鑫2，石欣1

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2.中國藥科大學(xué) 英語系，江蘇 南京 210009)

目前，乳腺癌治療已逐步進(jìn)入分子分型治療時(shí)代，為患者提供了有效的個(gè)體化治療。而乳腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)更能為乳腺癌個(gè)體化治療提供了新的治療靶點(diǎn)、監(jiān)控指標(biāo)以及療效和預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)。作者就近年來乳腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞與乳腺癌化療、內(nèi)分泌治療及分子靶向治療的相關(guān)臨床研究作一綜述。

乳腺癌；循環(huán)腫瘤細(xì)胞；個(gè)體化治療；文獻(xiàn)綜述

腫瘤轉(zhuǎn)移是乳腺癌引起患者死亡的主要原因，但到目前為止，腫瘤的轉(zhuǎn)移機(jī)制仍然是一個(gè)謎。有研究者發(fā)現(xiàn)，乳腺癌早期就有腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶脫落，進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致全身擴(kuò)散[1]，這種腫瘤細(xì)胞被稱為循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells，CTCs)。CTCs在腫瘤的轉(zhuǎn)移過程中起重要作用，它能反映腫瘤負(fù)荷、預(yù)測(cè)疾病發(fā)展，從而協(xié)助治療決策。然而CTCs在血液中的數(shù)量極為稀少，晚期患者中每10億個(gè)正常血細(xì)胞中大約有1個(gè)癌細(xì)胞，使其檢測(cè)困難，故未在臨床廣泛應(yīng)用。Cellsearch系統(tǒng)的問世證實(shí)了轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者外周血CTCs的個(gè)數(shù)是影響預(yù)后的獨(dú)立因素[2]，掀起了對(duì)乳腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞的研究熱潮。作者將對(duì)乳腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞與臨床治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 CTCs與乳腺癌化療

研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性全身化療可改變外周血中CTCs的數(shù)量。Usiakova等[3]利用AdnaTest檢測(cè)乳腺癌患者CTCs對(duì)化療的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)早期無轉(zhuǎn)移的新輔助化療乳腺癌患者組，CTCs陽性率由化療前的35%降至5%，輔助化療組從26%降至13%，轉(zhuǎn)移性乳腺癌組從43%降至12%。另外，該研究發(fā)現(xiàn)，治療后CTCs轉(zhuǎn)變?yōu)殛栃曰虺掷m(xù)陽性是發(fā)展成轉(zhuǎn)移性乳腺癌的高危因素。Pachmann等[4]利用激光掃描儀檢測(cè)91例輔助化療前、化療期間及化療結(jié)束后的CTCs數(shù)量，發(fā)現(xiàn)與化療前相比，化療結(jié)束后CTCs數(shù)量減少至1/10的有28例，變化在1/10與10倍之間的有30例，增加10倍的有33例；觀察40個(gè)月后，復(fù)發(fā)的患者各為1例、5例、14例，3組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，表明治療前、后CTCs數(shù)目增加10倍以上(即使最初治療有效)是腫瘤具有侵襲性的標(biāo)志，也是腫瘤復(fù)發(fā)的強(qiáng)力預(yù)測(cè)指標(biāo)。

對(duì)于早期化療過程引起的CTCs變化是否需要更改化療方案，最近有研究[5]已得出結(jié)論：對(duì)于在接受一線化療21 d后出現(xiàn)持續(xù)增長CTCs的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，早期改變化療方案并不延長總體生存率，對(duì)于這些患者而言，一個(gè)有效的綜合治療方案，要好于標(biāo)準(zhǔn)化療。然而，如何利用CTCs檢測(cè)化療效果及指導(dǎo)臨床治療仍需更多相關(guān)的臨床研究。

2 CTCs與乳腺癌內(nèi)分泌治療

目前臨床上根據(jù)乳腺癌原發(fā)腫瘤雌激素受體(estrogen receptor，ER)及孕激素受體(progesterone receptor，PR)過表達(dá)情況，來決定是否用內(nèi)分泌治療。但研究發(fā)現(xiàn)，同樣存在著原發(fā)腫瘤組織學(xué)ER及PR表達(dá)與外周血中CTCs的ER及PR表達(dá)不一致性及原發(fā)腫瘤細(xì)胞脫落變成CTCs過程中的ER及PR表達(dá)存在著丟失和獲得的情況。Gradilone等[6]發(fā)現(xiàn)16例原發(fā)腫瘤組織學(xué)ER陽性的患者中有10例患者外周血CTCs ER陰性，而在12例原發(fā)腫瘤組織學(xué)ER陰性的患者中未發(fā)現(xiàn)外周血中CTCs ER陽性者。同樣，Aktas等[7]發(fā)現(xiàn)在62例原發(fā)腫瘤組織學(xué)ER陽性的患者中有48例CTCs ER陰性者，而原發(fā)腫瘤組織學(xué)PR陽性的53例患者中有46例CTCs不表達(dá)PR。至今僅有1篇研究報(bào)道了乳腺癌內(nèi)分泌治療對(duì)CTCs中ER表達(dá)的影響。Nadal等[8]研究乳腺癌輔助治療(包括化療、內(nèi)分泌及靶向治療)3個(gè)周期后CTCs中ER、PR的變化，發(fā)現(xiàn)治療前、后8例原發(fā)腫瘤組織學(xué)ER陽性患者中有2例由CTCs ER陽性轉(zhuǎn)變成陰性，對(duì)此，尚需更多的相關(guān)臨床研究。

目前，乳腺癌中存在著原發(fā)腫瘤與CTCs ER表達(dá)的異質(zhì)性，但由于檢測(cè)方法尚未統(tǒng)一，定義CTCs ER表達(dá)陽性的閾值尚未明確，仍需大量研究確定與臨床預(yù)后相關(guān)的閾值。另外，乳腺癌內(nèi)分泌治療是否讓原發(fā)腫瘤組織學(xué)ER陰性但CTCs ER陽性的患者受益同樣需要相關(guān)臨床研究證實(shí)。

3 CTCs與乳腺癌分子靶向治療

作為乳腺癌的分子靶向治療的目標(biāo)，原癌基因人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)的表達(dá)在治療及預(yù)后過程中非常重要。因?yàn)镠ER2在20%～50%乳腺癌患者的原發(fā)腫瘤中是過表達(dá)的，其過表達(dá)意味著乳腺癌患者預(yù)后不良[9]。目前，抗HER2治療的藥物有曲妥珠單抗、拉帕替尼等，它們聯(lián)合化療或序貫治療均可以顯著降低乳腺癌的局部復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后[10-11]。

現(xiàn)在有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者外周血中的CTCs也存在著HER2過表達(dá)，而且同一乳腺癌患者原發(fā)腫瘤與CTCs中HER2表達(dá)存在顯著差異。2009年P(guān)eatrin等[12]用CellSearch系統(tǒng)檢測(cè)66例進(jìn)展期乳腺癌患者外周血中CTCs HER2的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)29%(8/28)的原發(fā)腫瘤組織學(xué)HER2陰性但CTCs HER2陽性，42%(5/12)的原發(fā)腫瘤組織學(xué)HER2陽性但CTCs HER2陰性。另外，2012年Hayashi等[13]用CellSearch系統(tǒng)檢測(cè)52例剛開始第一個(gè)系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者外周血中CTCs HER2表達(dá)，發(fā)現(xiàn)14%(3/22)的原發(fā)腫瘤組織學(xué)HER2陰性但CTCs HER2陽性，44%(4/9)的原發(fā)腫瘤組織學(xué)HER2陽性但CTCs HER2陰性。

只有少量的研究探討CTCs HER2過表達(dá)的臨床意義，發(fā)現(xiàn)不管原發(fā)腫瘤組織學(xué)HER2水平如何，CTCs HER2陽性是原發(fā)性乳腺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一個(gè)不利的預(yù)后指標(biāo)。Apostolaki等[14]利用RT-PCR研究了Ⅰ期、Ⅱ期乳腺癌輔助化療后外周血CTCs HER2陽性與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)化療后CTCs HER2陽性與無病生存期的減少相關(guān)(P=0.006)，但與總生存期無關(guān)(P=0.2)。另外，Hayashi等[13]利用CellSearch研究轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者外周血CTCs HER2陽性與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)治療后外周血CTCs HER2陽性者比陰性者的無病進(jìn)展期(P=0.001)和總生存期(P=0.013)更短。

目前，臨床上依據(jù)原發(fā)腫瘤組織學(xué)的HER2表達(dá)情況，來決定是否給予患者以抗HER2的靶向治療。而對(duì)于存在著原發(fā)腫瘤組織學(xué)HER2陰性而CTCs HER2陽性的乳腺癌患者，早在2004年Meng等[15]對(duì)其進(jìn)行了研究。他們篩選出的9例原發(fā)腫瘤組織學(xué)HER2陰性而CTCs HER2陽性的患者，4例接受曲妥珠單抗治療，其中3例有效(1例患者完全緩解，2例患者部分緩解)。說明在一定程度上，原發(fā)腫瘤組織學(xué)HER2陰性而CTCs HER2陽性的患者仍可在曲妥珠單抗治療中獲益。另外，Liu等[16]對(duì)原發(fā)腫瘤組織學(xué)HER2陽性的27例患者根據(jù)其CTCs HER2的陽性情況(閾值為HER2 3+>30%)和是否接受曲妥珠單抗治療分成4組，發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤組織學(xué)HER2陽性及CTCs HER2陽性接受曲妥珠單抗治療組的中位無病進(jìn)展期明顯優(yōu)于其他各組。另外，原發(fā)腫瘤組織學(xué)HER2陽性而CTCs HER2陰性者接受曲妥珠單抗治療與不接受曲妥珠單抗治療相比較，中位無病進(jìn)展期無明顯提高(2.5個(gè)月vs0.9個(gè)月，P=0.499)，這在一定程度上說明，即使原發(fā)腫瘤組織學(xué)HER2陽性而CTCs HER2陰性對(duì)接受曲妥珠單抗治療未必獲益。所以，乳腺癌患者外周血中CTCs HER2表達(dá)水平對(duì)其在抗HER2治療中是否獲益，仍需要做大量相關(guān)的臨床研究。

原發(fā)腫瘤組織學(xué)及外周血中CTCs HER2表達(dá)存在差異，可能部分源于檢測(cè)技術(shù)或方法的不同及靈敏度或閾值的不同，但不能否認(rèn)的是，有部分來源于病理生理的原因。Munzone等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌進(jìn)展或治療過程中存在CTCs HER2的丟失和獲得的現(xiàn)象，這也證實(shí)HER2表達(dá)的差異有源于乳腺癌病理生理的可能。雖然有部分研究已證實(shí):原發(fā)腫瘤組織學(xué)HER2陰性而CTCs HER2陽性的患者仍可在曲妥珠單抗治療中獲益，原發(fā)腫瘤組織學(xué)HER2陽性而CTCs HER2陰性者接受曲妥珠單抗治療未必獲益，但這些研究都是小樣本、單中心研究。關(guān)于是否依據(jù)CTCs HER2過表達(dá)水平來對(duì)乳腺癌進(jìn)行抗HER2治療，仍需要前瞻性、大樣本、多中心、雙盲的研究。

4 結(jié) 論

乳腺癌CTCs對(duì)于評(píng)價(jià)療效、指導(dǎo)臨床治療及評(píng)估臨床預(yù)后均有一定臨床價(jià)值。但由于目前尚缺乏統(tǒng)一的公認(rèn)的CTCs檢測(cè)儀器及評(píng)價(jià)臨床療效的閾值，其應(yīng)用于臨床檢測(cè)及指導(dǎo)臨床治療為時(shí)尚早，仍需要大量的前瞻性、大樣本、多中心的相關(guān)臨床研究。盡管如此，但我們相信在乳腺癌的分子分型治療時(shí)代，外周血中CTCs的分子分型將代替原發(fā)腫瘤組織學(xué)的分子分型，這將更好地指導(dǎo)臨床治療，使患者得到更佳的臨床療效，最終實(shí)現(xiàn)乳腺癌個(gè)體化治療。

[1] HüSEMANN Y,GEIGL J B,SCHUBERT F,et al.Systemic spread is an early step in breast cancer[J].Cancer Cell，2008,13(1):58-68.

[2] CRISTOFANILLI M,BUDD G T,ELLIS M J,et al.Circulating tumor cells,disease progression,and survival in metastatic breast cancer[J].New Engl J Med，2004,351(8):781-791.

[3] USIAKOVA Z,MIKULOVA V,PINTEROVA D,et al.Circulating tumor cells in patients with breast cancer:monitoring chemotherapy success[J].InVivo,2014,28(4):605-614.

[4] PACHMANN K,CAMARA O,KAVALLARIS A,et al.Monitoring the response of circulating epithelial tumor cells to adjuvant chemotherapy in breast cancer allows detection of patients at risk of early relapse[J].J ClinOncol,2008,26(8):1208-1215.

[5] SMERAGE J B,BARLOW W E,HORTOBAGYI G N,et al.Circulating tumor cells and response to chemotherapy in metastatic breast cancer:SWOG S0500[J].J Clin Oncol,2014，32(31)：3483-3489.

[6] GRADILONE A,NASO G,RAIMONDI C,et al.Circulating tumor cells (CTCs) in metastatic breast cancer (MBC):prognosis,drug resistance and phenotypic characterization[J].Ann Oncol,2010,22(1):86-92.

[7] AKTAS B,MüLLER V,TEWES M,et al.Comparison of estrogen and progesterone receptor status of circulating tumor cells and the primary tumor in metastatic breast cancer patients[J].Gynecol Oncol,2011,122(2):356-360.

[8] NADAL R,GONZALEZ L,ALBANELL J,et al.Biomarkers characterization of circulating tumor cells in breast cancer patients[J].Breast Cancer Res,2012,14(3):R71.

[9] HARRIS J R,LIPPMAN M E,MORROW M,et al.乳腺病學(xué)[M].4版.濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社，2006：946

[10] ROMOND E H,PEREZ E A,BRYANT J,et al.Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer[J].N Engl J Med,2005,353(16):1673-1684.

[11] SMITH I,PROCTER M,GELBER R D,et al.2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer:a randomised controlled trial[J].Lancet,2007,369(9555):29-36.

[12] PEATRIN M,BESSI S,GALARDI F,et al.Correlation of HER2 status between primary tumors and corresponding circulating tumor cells in advanced breast cancer patients[J].Breast Cancer Res Treat,2009,118(3):523-530.

[13] HAYASHI N,NAKAMURA S,TOKUDA Y,et al.Prognostic value of HER2-positive circulating tumor cells in patients with metastatic breast cancer[J].Int J ClinOncol,2012,17(2):96-104.

[14] APOSTOLAKI S,PERRAKI M,PALLIS A,et al.Circulating HER2 mRNA-positive cells in the peripheral blood of patients with stage I and II breast cancer after the administration of adjuvant chemotherapy:evaluation of their clinical relevance[J].Ann Oncol,2007,18(5):851-858.

[15] MENG S,TRIPATHY D,SHETE S,et al.HER-2 gene amplification can be acquired as breast cancer progresses[J].Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(25):9393-9398.

[16] LIU Y,LIU Q,WANG T,et al.Circulating tumor cells in HER2-positive metastatic breast cancer patients:a valuable prognostic and predictive biomarker[J].BMC Cancer,2013,13:202.

[17] MUNZONE E,NOLé F,GOLDHIRSCH A,et al.Changes of HER2 status in circulating tumor cells compared with the primary tumor during treatment for advanced breast cancer[J].Clin Breast Cancer,2010,10(5):392-397.

2014-10-23

2015-01-23

錢柏鋒(1990-)，男，浙江慈溪人，在讀碩士研究生。E-mail:mike1232006@126.com

石欣 E-mail:shixined@126.com

錢柏鋒，尹鑫，石欣.乳腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞臨床研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2015，34(3):476-478.

R737.9

A

1671-6264(2015)03-0476-03

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.03.037