康新桂，吳小濤

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 骨科，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

堿性成纖維生長因子在椎間盤退變中作用的研究進(jìn)展

康新桂1，吳小濤2

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 骨科，江蘇 南京 210009)

椎間盤變性、突出等退行性改變是臨床腰腿痛的常見病因，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。盡管手術(shù)摘除突出的椎間盤能在一定程度上緩解腰腿痛的癥狀，但不能從根本上逆轉(zhuǎn)椎間盤退行性改變。近年來，基于基因調(diào)控生物學(xué)修復(fù)的研究為早期從病因?qū)W層面治療椎間盤退變打開嶄新思路。堿性成纖維生長因子在椎間盤退變中有重要的生物學(xué)作用，能夠促進(jìn)血管形成、干預(yù)細(xì)胞增殖、分化、基質(zhì)合成等。作者就堿性成纖維生長因子在椎間盤退變中的作用作一綜述。

堿性成纖維生長因子；椎間盤；文獻(xiàn)綜述

近80%的成人一生中至少經(jīng)歷一次腰腿痛，其中持續(xù)性腰腿痛癥狀約占18%，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[1]。以往認(rèn)為，神經(jīng)根受壓所產(chǎn)生的相應(yīng)神經(jīng)分布區(qū)疼痛是下腰疼(low back pain，LBP)主要原因。近期研究發(fā)現(xiàn)，在纖維環(huán)破裂后的損傷再修復(fù)進(jìn)程中，炎癥反應(yīng)對神經(jīng)根的損傷才是LBP的主要原因[2]。有研究[3]發(fā)現(xiàn)，椎間盤性LBP患者椎間盤有血管化肉芽組織形成，在纖維環(huán)破裂處有廣泛的神經(jīng)浸潤，這也支持上述觀點(diǎn)。目前以神經(jīng)減壓為目標(biāo)的手術(shù)治療雖能在一定程度上緩解疼痛癥狀，但都不能逆轉(zhuǎn)椎間盤退變的病理生理進(jìn)程，且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，再手術(shù)的原因主要為復(fù)發(fā)突出(殘移)、瘢痕粘連和繼發(fā)性腰椎不穩(wěn)[4-5]。近年來，應(yīng)用生物學(xué)方法修復(fù)退變椎間盤發(fā)展迅速，通過對相關(guān)基因的轉(zhuǎn)染，阻礙或延緩椎間盤退變成為新的研究課題[6]。作者現(xiàn)對堿性成纖維生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)在椎間盤相關(guān)疾病中的作用作一綜述。

1 椎間盤的組分及功能

椎間盤中細(xì)胞數(shù)目較少，位于外層纖維環(huán)中的是與膠原纖維平行排列的梭形成纖維樣細(xì)胞，位于內(nèi)層的是圓形軟骨樣細(xì)胞。髓核組織區(qū)域主要為脊索細(xì)胞和髓核軟骨樣細(xì)胞[3]，這些細(xì)胞在正常椎間盤可使細(xì)胞外基質(zhì)趨于穩(wěn)定狀態(tài)。當(dāng)椎間盤發(fā)生退變時(shí)，合成代謝與分解代謝的平衡被打破，新陳代謝失衡[7]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，退變椎間盤中bFGF表達(dá)增加，促進(jìn)椎間盤細(xì)胞增殖[8]。正常椎間盤中的聚集蛋白聚糖含量較高，約占髓核的70%，占纖維環(huán)的25%。聚集蛋白聚糖提供的高電荷密度可使髓核區(qū)域處于高滲透壓狀態(tài)，使髓核區(qū)域處于富水狀態(tài)[3]。相關(guān)研究已證實(shí)椎間盤退變開始于髓核區(qū)域，與蛋白多糖丟失有關(guān)[4]。bFGF可促進(jìn)聚集蛋白聚糖及Ⅱ型膠原的表達(dá)，說明bFGF能延緩甚至逆轉(zhuǎn)椎間盤的退變進(jìn)程[10]。

2 bFGF在椎間盤中的生物學(xué)作用

成纖維生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)家族中的bFGF也稱作成纖維生長因子-2(fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2)，分布廣泛，可作用于不同的靶細(xì)胞，具有血管形成、腫瘤發(fā)生、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、創(chuàng)傷修復(fù)、組織重塑等多種生物學(xué)功能[11-12]。bFGF在退變椎間盤組織中顯著增高，被認(rèn)為是可靠的退變標(biāo)記物之一[13]。

2.1 bFGF刺激新生血管形成

血管的形成非常復(fù)雜，是組織生長、再生必不可少的條件。血管在形成過程中主要經(jīng)歷細(xì)胞外基質(zhì)水解、內(nèi)皮細(xì)胞擴(kuò)增與遷移、細(xì)胞外基質(zhì)改變等過程[12]。bFGF處理兔椎間盤后，巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞數(shù)目增加，bFGF處理區(qū)域出現(xiàn)血管組織。硬膜外注射bFGF能促進(jìn)兔突出椎間盤重吸收，這與血管形成密切相關(guān)[6-7]。Melrose等[14]對羊纖維環(huán)作環(huán)形切口制作纖維環(huán)損傷模型，發(fā)現(xiàn)在纖維環(huán)損傷部位有血管長入。纖維環(huán)病變部位的細(xì)胞中bFGF、TGF-β及骨粘連蛋白染色明顯。而正常羊椎間盤中，只有纖維環(huán)中有稀疏分布的bFGF、TGF-β及骨粘連蛋白染色陽性的細(xì)胞。

在疼痛椎間盤中有血管化肉芽組織形成，伴隨bFGF、TGF-β等因子的顯著表達(dá)；在無疼痛癥狀的退變椎間盤中沒有血管化的肉芽組織，只有少量生長因子[3]。組織損傷后機(jī)體迅速啟動(dòng)損傷修復(fù)機(jī)制，炎癥反應(yīng)是機(jī)體和細(xì)胞對損傷的最初反應(yīng)。在LBP患者的椎間盤組織中可發(fā)現(xiàn)血管化肉芽組織從纖維環(huán)破裂處向位于中心部位的髓核組織生長，在這些血管化肉芽組織中有大量巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤，巨噬細(xì)胞不僅是炎癥反應(yīng)期主要的吞噬細(xì)胞，還可以分泌大量生長因子和細(xì)胞因子如bFGF、TGF-β、IL-1和TNF-α。這些因子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的擴(kuò)增與分化，促進(jìn)肉芽組織和新血管的形成[1]。

Kokubo等[15]研究發(fā)現(xiàn)，椎間盤突出與椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬的退變進(jìn)程不同：椎間盤突出物上調(diào)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、bFGF、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)，引發(fā)椎間盤退變；而椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬有較厚的骨化終板，影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，是由營養(yǎng)障礙引發(fā)的退變。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，突出椎間盤并有肉芽組織的纖維環(huán)外層退變程度比椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬的纖維環(huán)外層高，而軟骨終板和內(nèi)層纖維環(huán)退變程度比椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬標(biāo)本低。突出椎間盤和椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬樣本中均有明顯的血管形成，可能與bFGF、VEGF表達(dá)增高有關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，吸煙、過度勞累與新血管形成之間有顯著的相關(guān)性，肥胖和久坐也會增加新血管的形成。戒煙、控制體重、鍛煉腹部和椎旁肌肉、避免過度勞累后新血管形成的百分比分別下降32%、21%、16%和31%，因此，可以通過上述減少新血管形成的方法來預(yù)防血管形成型椎間盤退變的發(fā)生[12]。

2.2 bFGF促進(jìn)細(xì)胞增殖

當(dāng)椎間盤發(fā)生退變時(shí)，椎間盤細(xì)胞常表現(xiàn)出增殖的特性。正常椎間盤常量表達(dá)的生長因子及其受體在退變組織中過表達(dá)[8]。在正常未退變的椎間盤組織中，細(xì)胞因子及其受體的釋放主要依賴自分泌與旁分泌方式；而在退變的椎間盤中，尤其是有新生血管長入的椎間盤，外源性生長因子可能為主要的致有絲分裂因素，而且在退變的椎間盤中表達(dá)增強(qiáng)的生長因子主要是血小板衍生因子(PDGF)、IGF-1和bFGF[16]。bFGF作為重要的促有絲分裂原，可直接作用于組織修復(fù)細(xì)胞的有絲分裂周期，縮短G1期，延長G2和M期，縮短有絲分裂周期的時(shí)間，加速細(xì)胞分裂增殖[1]。Pratsinis等[8, 16]發(fā)現(xiàn)，PDGF、bFGF、IGF-1這3種經(jīng)典的促有絲分裂原，經(jīng)MEK/ERK和PI-3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，刺激人和牛椎間盤纖維環(huán)與髓核細(xì)胞增殖。盡管這3種生長因子有明顯的促有絲分裂效應(yīng)，但對椎間盤內(nèi)穩(wěn)態(tài)的總效應(yīng)不盡相同。牛髓核中的bFGF與IGF-1對細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)作用截然相反，這可能是物種差異和(或)培養(yǎng)條件不同所致[16]。Heqewald等[17]分別從有癥狀患者的椎間盤突出區(qū)和髓核區(qū)分離細(xì)胞，并添加人血清和bFGF培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)椎間盤突出區(qū)域分離的細(xì)胞去分化現(xiàn)象明顯，Ⅱ型膠原與聚集蛋白聚糖的表達(dá)顯著下降。說明椎間盤組織突出區(qū)和髓核區(qū)的椎間盤細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)效果不同。

2.3 bFGF促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解

正常髓核組織中Ⅱ型膠原明顯高于Ⅰ型，當(dāng)前者表達(dá)量的下降會影響椎間盤組織負(fù)重載荷的彈性和強(qiáng)度，加速椎間盤退變[18]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，bFGF能刺激牛椎間盤髓核細(xì)胞Ⅰ、Ⅱ型膠原的合成，但Ⅰ型膠原合成量明顯高于Ⅱ型膠原，Ⅱ型膠原與Ⅰ型膠原的比值下降，有異于正常健康椎間盤中Ⅱ型膠原富集狀態(tài)[7]。Tolonen等[19-20]研究發(fā)現(xiàn)，人退變椎間盤組織中細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，正常未退變狀態(tài)下梭形的纖維環(huán)細(xì)胞逐漸變得渾圓，形似軟骨樣細(xì)胞，而且這種細(xì)胞容易形成細(xì)胞集落從而影響基質(zhì)的更新。退變椎間盤組織不同區(qū)域的不同細(xì)胞中相關(guān)生長因子的表達(dá)情況不同，bFGF在突出椎間盤纖維環(huán)前后緣軟骨樣細(xì)胞中的表達(dá)最明顯。這說明bFGF不僅能通過改變細(xì)胞形態(tài)影響基質(zhì)更新，還能促進(jìn)水解酶活性促進(jìn)基質(zhì)的降解。

2.4 bFGF在細(xì)胞分化中的作用

在椎間盤退變早期，可以采用向退變髓核區(qū)域注入有活性的髓核細(xì)胞的方法治療。這種方法的順利實(shí)行需要大量的髓核細(xì)胞，然而人髓核細(xì)胞的數(shù)目及增殖活性較低，不能滿足細(xì)胞療法的需求[2]。Tsai等[21]研究發(fā)現(xiàn)，bFGF可維持TGF-β1對牛髓核軟骨樣細(xì)胞的表型分化作用。Ehlicke等[2]又發(fā)現(xiàn)，在缺少TGF-β3條件下，IGF-1、bFGF、和PDGF-BB能誘導(dǎo)人間充質(zhì)干細(xì)胞(hMSCs)分化為髓核樣細(xì)胞，這樣就解決了細(xì)胞數(shù)目缺乏的難題，促進(jìn)椎間盤生物細(xì)胞療法的發(fā)展。說明bFGF不僅可以維持TGF-β1對髓核細(xì)胞的表型分化作用，其本身也有誘導(dǎo)分化作用。

3 bFGF對椎間盤損傷再修復(fù)的積極與消極作用

某些生長因子如bFGF、TFG-β可能是組織修復(fù)的促進(jìn)者，然而這些生長因子又能誘導(dǎo)產(chǎn)生非正常改變，如基質(zhì)纖維化、異常細(xì)胞分化等。bFGF在損傷椎間盤中有修復(fù)作用還是促進(jìn)椎間盤退變?nèi)圆磺宄1]。

葉冬平等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在退變?nèi)俗甸g盤髓核細(xì)胞中，bFGF注射試驗(yàn)組在短期內(nèi)(實(shí)驗(yàn)第7天)可明顯促進(jìn)軟骨糖胺多糖(GAG)及Ⅱ型膠原mRNA的表達(dá)，增加細(xì)胞外基質(zhì)中GAG及Ⅱ型膠原的含量。雖然在實(shí)驗(yàn)第14天和21天GAG及Ⅱ型膠原mRNA的表達(dá)量顯著降低，但在細(xì)胞外基質(zhì)中的含量仍高于對照組，說明bFGF注射后的短期內(nèi)能刺激退變的椎間盤修復(fù)。Hegewald等[9]研究發(fā)現(xiàn)，bFGF處理纖維環(huán)細(xì)胞后，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原及MMP-13的合成增加，蛋白聚糖總量增加。這也可以解釋在以前對牛纖維環(huán)細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究中，由于bFGF對細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用，當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)胞數(shù)目后，蛋白多糖含量下降的現(xiàn)象[7]。說明bFGF的總效應(yīng)是纖維軟骨組織的合成代謝調(diào)解者，可作為纖維環(huán)生物學(xué)修復(fù)因子。Walsh等[24]對鼠尾施壓靜態(tài)壓誘導(dǎo)椎間盤退變，然后在椎間盤內(nèi)注射物分化誘導(dǎo)因子-5(GSF-5)、TGF-β、IGF和bFGF，與注射生理鹽水的對照組相比，外源性生長因子注射組纖維環(huán)細(xì)胞數(shù)目增多，聚集蛋白聚糖及Ⅱ型膠原表達(dá)增強(qiáng)，椎間盤高度增加。髓核中蛋白多糖的增加可改善髓核的抗壓能力，纖維環(huán)中膠原的增加有利于纖維環(huán)結(jié)構(gòu)的修復(fù)，說明bFGF對退變椎間盤有修復(fù)作用?？寡姿幦绲厝姿?DEX)能降低移植物相關(guān)炎癥反應(yīng)，并可促進(jìn)細(xì)胞分化，聚乳酸-羥基乙酸共聚物(poly-lactic-co-glycolic acid，PLGA)無細(xì)胞毒性[10]。Liang等[10]將DEX/bFGF加載到PLGA微球支架上，發(fā)現(xiàn)DEX/bFGF加載組與非加載組相比，Ⅱ型膠原及GAG含量增加，聚集蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖及Ⅱ型膠原表達(dá)增加。應(yīng)用DEX/bFGF加載的PLGA支架能顯著提高兔骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(rMSCs)增殖，促進(jìn)rMSCs分化為髓核樣細(xì)胞，且能降低椎間盤生物療法的炎癥反應(yīng)。上述研究說明bFGF在椎間盤修復(fù)或再生方面有積極作用，能促進(jìn)椎間盤修復(fù)。

未退變的人椎間盤髓核和纖維環(huán)獲取的聚集蛋白聚糖有抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附和遷移的作用，而且這種作用存在濃度依賴關(guān)系。未退變椎間盤中高濃度的聚集蛋白聚糖有阻礙血管及神經(jīng)浸潤性生長的能力，聚集蛋白聚糖含量的下降是引起椎間盤血管及神經(jīng)浸潤性生長的重要原因。軟骨細(xì)胞受到機(jī)械損傷后釋放的bFGF可促進(jìn)MMP-13的表達(dá)、抑制蛋白多糖的合成、對有軟骨細(xì)胞合成代謝活性的骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(bone morphogenetic protein-7，BMP-7)有拮抗作用[7]。Nagano等[25]研究發(fā)現(xiàn)，鼠退變椎間盤組織中正常梭形的纖維環(huán)細(xì)胞變成圓形的軟骨細(xì)胞，而且bFGF在這些細(xì)胞中的免疫反應(yīng)性及其受體的mRNA表達(dá)增強(qiáng)，bFGF可能是椎間盤退變相關(guān)的軟骨細(xì)胞增殖刺激因子，在椎間盤退變進(jìn)程中逐步取代正常的纖維環(huán)細(xì)胞引起椎間盤退變，而正常鼠椎間盤組織中bFGF免疫反應(yīng)性及其受體mRNA不表達(dá)，即正常椎間盤不表達(dá)bFGF及其受體。上述研究又說明bFGF在椎間盤修復(fù)和再生方面有消極作用，能促進(jìn)椎間盤退變。

4 問題與展望

退變椎間盤的修復(fù)有兩個(gè)主要目標(biāo)：修復(fù)椎間盤的結(jié)構(gòu)、消除疼痛。椎間盤結(jié)構(gòu)恢復(fù)后能否緩解疼痛仍不清楚[26]。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，體內(nèi)注射生長因子能緩解疼痛，然而生長因子的最佳治療注射量及注射時(shí)機(jī)的把握仍需進(jìn)一步研究。由于缺乏足夠的人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，注射到退變椎間盤組織后是否會引發(fā)癌變也不清楚[27]。基因轉(zhuǎn)染技術(shù)治療椎間盤退變還需要找到合適的轉(zhuǎn)染載體，這樣才能實(shí)現(xiàn)基因的持久性表達(dá)[28]。生長因子注射療法目前正在臨床試驗(yàn)中，生長因子注射療法在臨床試驗(yàn)中的不斷開展，有望從根本上解決椎間盤退變問題[3]。在這些治療方法實(shí)現(xiàn)之前，bFGF在椎間盤病理生理方面作用的深入研究是必不可少的。

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2014-12-23

2014-12-31

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81272035)

康新桂(1989-)，男，山東青島人，在讀碩士研究生。E-mail:xinguikang@163.com

吳小濤 E-mail:wuxiaotao@medmail.com.cn

康新桂，吳小濤.堿性成纖維生長因子在椎間盤退變中作用的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2015,34(3)：425-428.

R681.53

A

1671-6264(2015)03-0425-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.03.023