朱為梅，李莎莉

（大理學(xué)院昆明附屬醫(yī)院，昆明650011）

腸道套細(xì)胞淋巴瘤6例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

朱為梅，李莎莉

（大理學(xué)院昆明附屬醫(yī)院，昆明650011）

目的：提高對腸道套細(xì)胞淋巴瘤的認(rèn)識。方法：回顧性分析廣州中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)鏡中心2008年5月至2012年6月經(jīng)腸鏡及免疫組化檢查確診為腸道套細(xì)胞淋巴瘤6例患者的臨床資料，尤其是病理及腸鏡表現(xiàn)。結(jié)果：腸道套細(xì)胞淋巴瘤主要好發(fā)于老年男性，腸鏡下腸道多呈多發(fā)性淋巴瘤樣息肉改變。免疫組化顯示幾乎所有病例均表達(dá)T細(xì)胞相關(guān)抗原CD5，過度表達(dá)細(xì)胞周期素D1（CyclinD1），部分可表達(dá)CD43而CD23、CD10（-）。結(jié)論：腸道套細(xì)胞淋巴瘤是一種難治性淋巴瘤，預(yù)后較差，腸鏡下獲取優(yōu)良的病理標(biāo)本并進(jìn)行免疫分型是診斷的最重要手段。

套細(xì)胞淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤；預(yù)后

從疾病定義上來講，非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一組起源于淋巴組織的具有異質(zhì)性的腫瘤群體，有別于霍奇金淋巴瘤。它包括許多不同的類型且具體表現(xiàn)在不一樣的形態(tài)特征、臨床表現(xiàn)、預(yù)后情況以及對治療的敏感性。西方國家NHL中，85%為B細(xì)胞型，其中最常見的為彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤，其次為套細(xì)胞淋巴瘤、MALT型結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤、彌漫性小細(xì)胞性淋巴瘤（即慢性淋巴細(xì)胞白血病型）〔1〕。

套細(xì)胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma，MCL）是一種具有特殊臨床病理表現(xiàn)的B細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤。典型的臨床表現(xiàn)為淋巴結(jié)累及和結(jié)外病變，尤其是胃腸道和骨髓累及。目前認(rèn)為MCL是一種介乎于惰性（低度）NHL和侵襲性（中－高度）NHL之間的相當(dāng)獨特的類型。

本文回顧性分析廣州中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)鏡中心2008年5月至2012年6月經(jīng)腸鏡及免疫組化檢查確診為腸道套細(xì)胞淋巴瘤患者的病理及內(nèi)鏡表現(xiàn)，進(jìn)一步提高對腸道套細(xì)胞淋巴瘤的認(rèn)識。

1 臨床資料

1.1 一般資料本組腸道套細(xì)胞淋巴瘤患者6例，全部為男性（100%）病例，全部患者發(fā)病年齡段為42～76歲，中位年齡為60歲。本組患者均有腹痛、消瘦、貧血及大便異常癥狀（100%），3例患者有不規(guī)則發(fā)熱（50%），2例患者有不完全腸梗阻表現(xiàn)（33%），3例患者行相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)、肝脾腫大，2例配合血液檢查發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶升高，本組患者均為門診檢查患者，因均有腹痛、消瘦、貧血及大便異常癥狀，故門診將腸鏡檢查作為首選檢查手段，部分患者腸鏡確診后即失訪，因此無法完善所有相關(guān)檢查，無法同時尋找腫瘤全身浸潤的范圍并做好淋巴瘤的臨床分期。是否存在骨髓、咽淋巴環(huán)受累等未能進(jìn)一步確診。本組所有患者均通過結(jié)腸鏡多點取材及免疫組化確診。因確診后2例患者自行轉(zhuǎn)院至腫瘤專科醫(yī)院，1例因高齡放棄治療，其他3例患者腸鏡確診后即失訪，無法對本組患者治療及預(yù)后作系統(tǒng)的歸納、總結(jié)。

1.2 腸鏡及病理結(jié)果所有6例患者腸鏡下均表現(xiàn)為大小不等的多發(fā)性息肉樣改變（100%），息肉樣增生表面可光滑或伴部分糜爛、潰瘍形成。6例患者中除1例因橫結(jié)腸脾曲巨大粘膜腫物阻塞腸腔，無法進(jìn)鏡進(jìn)一步觀察剩余腸段病變外，余5例患者腸鏡下病變均累及全結(jié)腸，同時累及回腸末段4例。腸鏡下受累腸段均分別多點取材。

送檢6例患者病理標(biāo)本鏡下均可見彌漫分布的淋巴細(xì)胞，細(xì)胞具異型性，呈不規(guī)則小細(xì)胞，其細(xì)胞核為小或中等大小，數(shù)目不等，形態(tài)不規(guī)則，染色質(zhì)較粗糙，核仁不明顯，胞漿少。免疫表型分析送檢6例患者腸鏡病理標(biāo)本均表達(dá)T細(xì)胞相關(guān)抗原CD5（100%）和細(xì)胞周期素D1（CyclinD1）（100%），CD5、CyclinD1呈（+）或強(qiáng)（+）；2例表達(dá)CD43，CD43呈（+）（33%），Ki-67本組中30%～40%（＋），6例均不表達(dá)CD23（100%）、CD10（100%），CD23、CD10均呈（-）。

2 結(jié)果

腸道套細(xì)胞淋巴瘤主要好發(fā)于老年男性，腸鏡下腸道多呈多發(fā)性淋巴瘤樣息肉改變，腸道MCL可表現(xiàn)為淋巴瘤樣息肉病。免疫組化顯示幾乎所有病例均表達(dá)T細(xì)胞相關(guān)抗原CD5。部分可表達(dá)CD43，而CD23、CD10（-），過度表達(dá)細(xì)胞周期素D1（CyclinD1）。

3 討論

因確診后本組患者2例自行轉(zhuǎn)院至腫瘤?？漆t(yī)院，1例因高齡放棄治療，其他3例患者腸鏡確診后即失訪，無法對本組患者治療及預(yù)后作系統(tǒng)的歸納、總結(jié)，遺憾地僅能對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

近年來，非霍奇金淋巴瘤（NHL）的發(fā)病率逐年上升，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，淋巴瘤發(fā)病率年增長率為7.5%，是目前發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤之一，在美國NHL新發(fā)病例數(shù)以每年3%～4%的速度逐年增長〔2〕。根據(jù)FRANCIM（法國癌癥發(fā)病與死亡率統(tǒng)計網(wǎng)絡(luò)）數(shù)據(jù)表明，1993年至1997年，每年每10萬人口中，男性和女性發(fā)病率分別為11.1和6.7〔3〕。

MCL是一類獨特的B細(xì)胞NHL型，在細(xì)胞遺傳學(xué)方面，其特征性為t（11；14）染色體易位激活了BCL1基因，導(dǎo)致其編碼的CyclinD1蛋白過表達(dá)。免疫組化顯示幾乎所有病例均表達(dá)T細(xì)胞相關(guān)抗原CD5，部分可表達(dá)CD43和Ki-67，而CD23、CD10（-）。過去的分類中，因其細(xì)胞形態(tài)為小細(xì)胞，而將其視作低度惡性淋巴瘤，但近年來發(fā)現(xiàn)其5年生存率低于30%，因此低度惡性之說已被否認(rèn)。此外，還發(fā)現(xiàn)了一種母細(xì)胞樣變型，可能由于疾病進(jìn)展而急變所致〔4〕。

MCL是一類較少見的NHL，在西方國家占NHL的3%～10%，在我國的發(fā)病率目前暫不清楚，小系列報道約占NHL的13%〔5〕。大多數(shù)病例疾病初期表現(xiàn)為緩慢無痛性進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大，脾腫大和血液累及，易被忽略，以后疾病進(jìn)展表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大和骨髓侵犯。肝脾腫大常見，半數(shù)病例脾臟累及且可以是該病的唯一受累部位。結(jié)外病變常見，可以表現(xiàn)為胃腸道多發(fā)性淋巴瘤樣息肉病〔4〕，由于腸道為其結(jié)外病變受累的重要臟器，故在腸鏡下取得優(yōu)良的病理標(biāo)本獲取形態(tài)學(xué)材料證據(jù)為正確診斷本病的重要前提。取材的好壞十分重要，它必須滿足組織學(xué)和免疫表型技術(shù)分析需要。同時尚需積極尋找腫瘤全身浸潤的范圍并做好淋巴瘤的臨床分期〔1〕，以指導(dǎo)治療。

被確定為獨立亞型的10余年來，MCL的基礎(chǔ)研究和臨床診療水平有了很大提高。療效的改善除了一線治療采用了更強(qiáng)烈的化療方案包括造血干細(xì)胞移植作為鞏固治療外，二線、三線新藥及維持治療的探索使MCL得以控制。但總體說來，MCL的治療尚缺乏有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，早期應(yīng)用惰性淋巴瘤化療如COP、MCP方案，總反應(yīng)率（ORR）達(dá)70%～90%，中位生存32～48個月〔6〕，但此型淋巴瘤比較特殊，它的預(yù)后遠(yuǎn)不如其他任何惰性淋巴瘤，其緩解期持續(xù)時間不長，且大部分患者極易復(fù)發(fā)，逐漸變得難治。目前尚無令人信服的證據(jù)提示任何常規(guī)化療能治愈本病。部分原因可能要歸因于微小殘留病灶的存在，常規(guī)的化療方案無法清除微小殘留病灶〔5〕。加強(qiáng)的聯(lián)合化療方案（如Hyper?CVAD∕MTX-AraC和EPOCH等方案）伴隨自體或異基因骨髓移植常適用于年輕患者。

蛋白酶體抑制劑硼替佐米（bortezomib）是一種新型蛋白酶體抑制劑，對難治復(fù)發(fā)套細(xì)胞淋巴瘤已顯現(xiàn)出初步的療效，可與化療藥物或生物靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用。另外，還有flavopiridol（周期蛋白依賴的激酶抑制劑），雷帕霉素類似物替西羅莫司及吉西他濱應(yīng)用于MCL治療。

基于MCL致病機(jī)制中包括CyclinD1分子的過度表達(dá)，其預(yù)后差的特性促使人們正努力尋找更好的治療方式例如靶向治療藥物。MCL對放療是敏感的，不幸的是治療后腫瘤縮小的患者短時間內(nèi)又出現(xiàn)廣泛播散，不能獲得長期緩解。自體骨髓和干細(xì)胞支持下的高劑量放化療是一個活躍的研究領(lǐng)域期〔3〕。嵌合型抗CD20抗體利妥昔單抗是近年來治療的重要進(jìn)展之一，多個臨床試驗已顯示聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗（R）和化療有更好的臨床結(jié)果。

總之MCL的預(yù)后雖然近幾年有明顯改善，但生存期的延長并不意味著疾病被真正治愈，MCL具有獨特的病理學(xué)表現(xiàn)，濾泡性淋巴瘤的國際預(yù)后指數(shù)（FLIPI）和彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤的國際預(yù)后指數(shù)（IPI）不適合于MCL。歐洲學(xué)者在2008年提出的MCL預(yù)后因素（MIPI）曾在短期內(nèi)被接受而應(yīng)用。目前認(rèn)為MCL是一種介乎于惰性（低度）NHL和侵襲性（中－高度）NHL之間的相當(dāng)獨特的類型，其具有中－高度侵襲性NHL自然史，又有低度惡性淋巴瘤的化療不敏感性。標(biāo)準(zhǔn)劑量和高劑量化療及干細(xì)胞支持均無法改變其自然進(jìn)程〔3〕。近2年來，對預(yù)后因素的認(rèn)識有很大的改變，這為進(jìn)一步理解MCL的異質(zhì)性并為患者的個體化治療提供了依據(jù)。

由于該病臨床表現(xiàn)呈侵襲性，常伴胃腸道受累，有時消化道癥狀是疾病的唯一表現(xiàn)，提示除血液?？漆t(yī)生外，消化科特別是消化內(nèi)鏡專業(yè)醫(yī)生，對本病也需高度警惕。

〔1〕Gisselbrecht.非霍奇金淋巴瘤〔M〕.陳賽娟，譯.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：1-83.

〔2〕Fisher S G，F(xiàn)isher R I.The epidemiology of non-Hodgkin's lymphoma〔J〕.Oncogene，2004，23（38）：6524-6534.

〔3〕Grossbard.惡性淋巴瘤〔M〕.周立強(qiáng)，李陶，譯.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：135-151.

〔4〕沈志祥，朱雄增.惡性淋巴瘤〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：487-502.

〔5〕邱錄貴.高度侵襲性非霍奇金淋巴瘤的規(guī)范化治療〔J〕.白血病·淋巴瘤，2010，19（8）：452-456.

〔6〕Herrmann A，Hoster E，Zwingers T，et al.Improvement of overall survival in advanced stage mantle cell lymphoma〔J〕. J Clin Oncol，2009，27（4）：511-518.

Clinical Analysis and Literature Review of Six Cases of Intestinal Mantle Cell Lymphoma

Zhu Weimei,Li Shali
（Affiliated Hospital of Dali University in Kunming,Kunming 650011,China）

Objective:To improve the awareness of intestinal mantle cell lymphoma.Methods:Six clinical cases which were identified as intestinal mantle cell lymphoma through colonoscopy and immunohistochemistry by the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University from May 2008 to June 2012 were retrospectively analyzed.Results:It is clear that a significant percentage of intestinal mantle cell lymphoma occurs in old aged male.Multiple lymphomatous polyposis has been found in intestine under colonoscopy.Furthermore,immunohistochemistry presents that most all cases express T-cell associated antigen CD5,and over express cycling D1.At the same time,some cases also express CD43,while others show the negative CD23 and CD10.Conclusion:Intestinal mantle cell lymphoma is a refractory lymphoma with limited curative effect.Biopsy specimen by colonoscopy and process immunophenotype is an important diagnosis method.

mantle cell lymphoma;non-Hodgkin lymphoma;prognosis

R735.3

B

1672-2345（2015）08-0022-03

10.3969∕j.issn.1672-2345.2015.08.007

（責(zé)任編輯 董杰）

2014-09-25

朱為梅，副主任醫(yī)師，主要從事消化內(nèi)科及消化內(nèi)鏡研究.