徐曉敏　黃光明

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心(210011)

顯微鏡下結(jié)腸炎的治療進(jìn)展

徐曉敏黃光明*

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心(210011)

摘要顯微鏡下結(jié)腸炎(MC)是一種以慢性非血性水樣腹瀉、結(jié)腸鏡下黏膜正常而病理學(xué)檢查可見特異性改變的臨床病理綜合征，包括淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎和膠原性結(jié)腸炎兩種亞型。目前，多項(xiàng)研究提示多種藥物對(duì)MC治療有效。本文就MC的治療進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞結(jié)腸炎，顯微鏡下；淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎；膠原性結(jié)腸炎；治療；布地奈德

顯微鏡下結(jié)腸炎(microscopic colitis, MC)是一種以慢性非 血性水樣瀉、結(jié)腸鏡下腸黏膜正常而病理學(xué)檢查可見特異性改 變的臨床病理綜合征，包括淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎(lymphocytic colitis, LC)和膠原性結(jié)腸炎(collagenous colitis, CC)兩種亞型。MC曾被認(rèn)為是罕見病，現(xiàn)在認(rèn)為是引起慢性腹瀉的主要病因。MC的治療主要集中于癥狀緩解，多項(xiàng)小樣本研究發(fā)現(xiàn)多種藥物對(duì)MC治療有效，但缺乏相應(yīng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。布地奈德是惟一經(jīng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)對(duì)MC有效的藥物，其起效快、療效佳，能提高患者生活質(zhì)量，但停藥后復(fù)發(fā)率較高。本文就MC的治療進(jìn)展作一綜述。

一、流行病學(xué)

MC發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，美國一項(xiàng)流行病學(xué)研究[1]顯示，LC年發(fā)病率為12.0/10萬，CC 為9.1/10萬。MC是慢性腹瀉的常見病因，以老年人常見，平均發(fā)病年齡為 53~69歲，在年輕人甚至是兒童亦可見相關(guān)報(bào)道[2]。Wickbom等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，MC患者以女性多見，LC男女發(fā)病率為1∶6，CC為1∶3~1∶9。吸煙是MC的危險(xiǎn)因素，Vigren等[4]的研究顯示，與正常對(duì)照組相比，CC患者吸煙的頻率顯著增高，與不吸煙者相比，吸煙者患病提早10年。

二、病因和發(fā)病機(jī)制

MC的病因、發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，目前推測(cè)可能與機(jī)體對(duì)腸腔內(nèi)特異性抗原異常反應(yīng)、自身免疫、藥物等因素有關(guān)。

1. 對(duì)腸腔內(nèi)抗原異常反應(yīng)：Pardi等[5]認(rèn)為MC可能與腸黏膜對(duì)腸腔內(nèi)抗原異常反應(yīng)有關(guān)，回腸造瘺可改善病變炎癥程度。

2. 自身免疫：與其他免疫性疾病類似，女性較男性更易患MC。MC患者通常合并乳糜瀉、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎等自身免疫性疾病。Roth等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，MC患者血清抗核抗體(ANA)、抗釀酒酵母抗體(ASCA)、抗甲狀腺過氧化物酶(TPO)抗體水平升高，約為普通人群的2倍，但至今仍未發(fā)現(xiàn)診斷MC的特異性抗體。

3. 藥物：多種藥物如非甾體消炎藥(NSAIDs)、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、他汀類等藥物均可誘發(fā)MC，但具體病因不明。

NSAIDs與MC關(guān)系密切，Keszthelyi等[7]指出，約2/3的MC患者有NSAIDs服藥史，NSAIDs與PPI同時(shí)服用可顯著增加腸道損傷，停藥后患者臨床癥狀和組織病理學(xué)改變均明顯改善。Simondi等[8]對(duì)80例LC患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)21例為藥源性MC，其中服用PPI者7例，NSAIDs 5例，SSRI和噻氯匹定各3例，丙戊酸、二甲雙脈以及阿米替林各1例。盡管上述藥物的致病機(jī)制尚未明確，但懷疑有MC的患者應(yīng)慎用此類藥物。

4. 細(xì)菌感染：鉍劑、考來烯胺(消膽胺)等具有抑菌作用的藥物對(duì)治療MC有效，提示MC與細(xì)菌感染有關(guān)，但目前尚未發(fā)現(xiàn)MC的明確病原體。

5. 膽汁酸吸收障礙：MC患者常合并膽汁酸吸收障礙，F(xiàn)ernández-Baares等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，44%CC患者存在膽汁酸吸收障礙。

6. 腸道體液和炎性物質(zhì)代謝異常：MC患者腹瀉與腸道吸收、滲透障礙有關(guān)。CC患者膠原基質(zhì)減少、間質(zhì)基質(zhì)沉積，導(dǎo)致Na+、Cl-吸收減少以及Cl-主動(dòng)分泌，從而引起水樣瀉[10]。 Wagner等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，CC與嗜酸細(xì)胞、CD4+、CD8+T細(xì)胞活性增強(qiáng)有關(guān)。目前諸多研究關(guān)注于細(xì)胞因子在MC腸道炎癥反應(yīng)中的作用。

8. 腸道上皮細(xì)胞功能障礙：體外腸黏膜活檢可見CC患者腸道黏膜屏障功能障礙，短期服用布地奈德不能改善黏膜屏障功能。

三、臨床表現(xiàn)

慢性非血性水樣瀉是MC的主要特征，可伴夜間腸蠕動(dòng)增加、惡心、疲勞、體重減輕、關(guān)節(jié)痛等非特異性表現(xiàn)，與其他腸病(如腸易激綜合征)癥狀相似，難以區(qū)分。MC患者常伴乳糜瀉、關(guān)節(jié)炎、橋本甲狀腺炎等自身免疫性疾病，因此，對(duì)于有自身免性疾病且伴慢性腹瀉的患者應(yīng)考慮MC。MC多呈慢性反復(fù)發(fā)作，預(yù)后良好，目前暫無證據(jù)表明MC與腸癌有關(guān)，但有研究[13]顯示MC患者并發(fā)結(jié)直腸新生物的風(fēng)險(xiǎn)較低。

四、診斷

MC診斷主要依靠結(jié)腸鏡和組織病理學(xué)檢查，可根據(jù)以下幾點(diǎn)診斷：①有服用PPI或NSAIDs等藥物史，停藥后腹瀉癥狀消失。②慢性非血性水樣瀉，可伴腹痛、疲勞、體重減輕等。③組織病理學(xué)特征：LC可見上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多，每100個(gè)表皮細(xì)胞中上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(IEL)≥20個(gè)，上皮下膠原層厚度<10 μm，固有層炎性細(xì)胞浸潤；CC可見上皮下膠原層明顯增厚伴毛細(xì)血管增生，可達(dá)10~20 μm，每100個(gè)表皮細(xì)胞中IEL<20個(gè)，局部輕度隱窩炎癥。MC病變呈斑塊狀改變，分布于全結(jié)腸，故建議行全結(jié)腸多部位活檢，若僅活檢乙狀結(jié)腸或直腸可能漏診。右半結(jié)腸較左半結(jié)腸更易發(fā)生MC特征病理性改變，活檢診斷價(jià)值更大。④藥物激發(fā)試驗(yàn)陽性。⑤止瀉劑、美沙拉嗪、糖皮質(zhì)激素等藥物治療有效。

五、治療

MC治療的主要目的是獲得臨床緩解，提高患者生活質(zhì)量，因此首先須停用可能致病的藥物，其次是對(duì)癥治療。

1. 止瀉劑、次水楊酸鉍、美沙拉嗪： 輕度腹瀉患者可用止瀉劑。洛哌丁胺、地芬諾酯常用于MC輕度腹瀉患者，但均未經(jīng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。Olesen等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，給予 2~16 mg/d止瀉劑是安全有效的，但其對(duì)腸道炎癥無效，不能維持臨床緩解。若止瀉劑無效可予次水楊酸鉍，2~3片/次，3~4次/d，療程2~4周，腹瀉癥狀可得到改善。Narla等[15]給7例MC患者服用次水楊酸鉍，中位療程6.8周，其中2例獲得完全緩解，1例部分緩解，4例無反應(yīng)。對(duì)次水楊酸鉍無效者，可選用美沙拉嗪。Calabrese等[16]對(duì)41例LC和23例CC患者進(jìn)行研究，隨機(jī)給予美沙拉嗪2.4 g/d或考來烯胺4 g/d聯(lián)合美沙拉嗪2.4 g/d，治療6個(gè)月后，LC和CC患者的臨床緩解率分別為85%和91%，考來烯胺聯(lián)合美沙拉嗪使CC的緩解率由73%增至100%，LC的緩解率則無顯著改變，提示美沙拉嗪聯(lián)合考來烯胺治療MC更有效。

2. 激素：MC患者經(jīng)上述治療后若癥狀仍不能控制，可考慮使用糖皮質(zhì)激素。布地奈德是惟一經(jīng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)對(duì)MC有效的藥物。2002年Baert等[17]首次對(duì)28例CC患者進(jìn)行布地奈德治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中14例口服布地奈德9 mg/d，14例給予安慰劑，8周后布地奈德組的反應(yīng)率為57.1%，安慰劑組的反應(yīng)率為21.4%，布地奈德組結(jié)腸鏡下腸黏膜固有層炎性細(xì)胞浸潤顯著減少，獲得組織學(xué)緩解。另有兩項(xiàng)隨機(jī)空白對(duì)照試驗(yàn)[18-19]亦證實(shí)給予MC患者布地奈德可獲得臨床緩解。Miehlke等[20]比較了布地奈德組、美沙拉嗪組和空白對(duì)照組CC患者治療8周后的臨床緩解率，結(jié)果顯示分別為80.0%、44.0% 和37.8%，三組不良反應(yīng)無明顯差異，提示布地奈德較美沙拉嗪短期治療效果更佳，是MC短期治療安全有效的藥物。布地奈德長期治療亦可達(dá)到理想效果，兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[19,21]顯示CC患者服用布地奈德持續(xù)6個(gè)月可達(dá)維持緩解，反應(yīng)率達(dá)83%，結(jié)腸鏡下膠原層厚度減少，獲得組織學(xué)緩解。但布地奈德停藥后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%~80%，復(fù)發(fā)中位時(shí)間為2周，多數(shù)患者需再次藥物治療[19]。

中長效激素亦可有效治療MC。Munck等[22]對(duì)12例CC患者隨機(jī)予以潑尼松龍50 mg/d或安慰劑2周，潑尼松龍組有效率為55.6%，安慰劑組為0%，但因樣本量少、治療時(shí)間短、未行結(jié)腸鏡檢查，該研究缺乏有力證據(jù)證實(shí)潑尼松龍的療效。美國一項(xiàng)隊(duì)列研究[23]納入80例MC患者，17例予以潑尼松龍，63例予以布地奈德，結(jié)果顯示75.6%的患者獲得完全緩解，20.3%獲得部分緩解，停藥后70.4%復(fù)發(fā)。與潑尼松龍組相比，布地奈德組完全緩解率更高(82.5%對(duì)52.9%)，復(fù)發(fā)率低，不良反應(yīng)小。

布地奈德治療MC有效可能由于MC患者右半結(jié)腸的病理改變更為嚴(yán)重，且MC病變主要集中于回腸，而布地奈德主要于末端回腸和右半結(jié)腸定位起效。布地奈德可通過上調(diào)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)基因的表達(dá)促進(jìn)膽汁酸吸收，改善腸道水鹽代謝。歐洲MC學(xué)會(huì)[24]建議采用布地奈德治療活動(dòng)性MC，9 mg/d可誘導(dǎo)臨床緩解，之后以6 mg/d繼續(xù)服用，若MC癥狀緩解，劑量可減少至3 mg/d?；颊呓?jīng)6~12個(gè)月治療獲得緩解后，可嘗試中止布地奈德治療，如短時(shí)間內(nèi)再次復(fù)發(fā)，應(yīng)給予最低有效劑量布地奈德治療。

當(dāng)考慮進(jìn)行激素治療時(shí)，應(yīng)重新評(píng)估患者病情，感染患者慎用激素。長期接受布地奈德治療的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)激素相關(guān)不良反應(yīng)和骨密度，必要時(shí)加強(qiáng)鈣劑和維生素D的攝入。

3. 免疫抑制劑：免疫抑制劑如硫唑嘌呤(AZA)、6-巰基嘌呤(6-MP)或甲氨蝶呤通常不用于治療MC，但可用于激素依賴性MC患者。免疫抑制劑對(duì)大多數(shù)激素依賴性MC患者有效，但亦有研究[25]指出有效率低于50%。Riddell等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，低劑量甲氨蝶呤(5~25 mg/周)對(duì)CC治療有效，可用于激素抵抗患者。Münch等[27]對(duì)46例MC患者予以AZA 100 mg/d，持續(xù)治療4個(gè)月，13例獲得臨床緩解；33例患者予以6-MP治療，6例獲得臨床緩解，總反應(yīng)率為41%，提示免疫抑制劑對(duì)MC治療有效。

4. 抗腫瘤壞死因子：抗腫瘤壞死因子可用于治療難治性MC患者。Esteve等[28]對(duì)5例難治性MC患者給予阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗治療，結(jié)果顯示患者腸蠕動(dòng)減少了60%~90%，其中3例治療有效(2例阿達(dá)木單抗，1例英夫利西單抗)。Münch等[29]對(duì)3例難治性MC患者給予阿達(dá)木單抗治療，6周后2例患者臨床癥狀和生活質(zhì)量明顯改善，但組織學(xué)未見改變。目前尚缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)抗腫瘤壞死因子可使MC獲得臨床緩解。

5. 益生菌：Tromm等[30]對(duì)14例CC患者予以非致病性大腸桿菌持續(xù)治療4周，64%的患者腹瀉緩解，50%的患者大便性狀改善，提示益生菌可改善MC患者癥狀。

6. 手術(shù)：對(duì)藥物治療無效的難治性MC可選擇手術(shù)。J?rnerot等[31]對(duì)8例CC患者行回腸造口術(shù)，術(shù)后患者均獲得臨床和組織學(xué)緩解。

六、治療方案

目前對(duì)MC的治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。輕癥MC患者可予止瀉劑，活動(dòng)性MC患者可短期服用布地奈德，若停藥后復(fù)發(fā)，可繼續(xù)予以低劑量布地奈德長期服用。癥狀較輕且對(duì)布地奈德無效者可服用考來烯胺、次水楊酸鉍或美沙拉嗪。目前仍無研究證實(shí)免疫抑制劑或抗腫瘤壞死因子治療MC的有效性和安全性。外科手術(shù)可作為對(duì)藥物無效的頑固性MC的治療手段。

七、結(jié)語

MC是引起慢性非血性水樣瀉的主要原因，具體病因尚未完全闡明。診斷依靠結(jié)腸鏡結(jié)合多點(diǎn)病理活檢。治療的主要目的為緩解癥狀，布地奈德是治療MC的有效藥物，不良反應(yīng)小，但停藥后復(fù)發(fā)率較高，因此研究布地奈德最小有效劑量、減少復(fù)發(fā)尤為重要。難治性MC患者生活質(zhì)量不佳，免疫抑制劑和抗腫瘤壞死因子有望使患者癥狀緩解，但缺乏相應(yīng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。綜上所述，未來應(yīng)進(jìn)一步證實(shí)藥物對(duì)MC的治療療效，并探討相關(guān)治療標(biāo)準(zhǔn)，尤其著力于探討免疫抑制劑和抗腫瘤壞死因子的療效及其安全性。

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(2014-07-14收稿；2014-08-06修回)

·綜述·

Advances in Study on Treatment of Microscopic Colitis

XUXiaomin,HUANGGuangming.DepartmentofDigestiveEndoscopyandMedicalCenterforDigestiveDiseases,theSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing(210011)

Correspondence to: HUANG Guangming, Email: hgming@njmu.edu.cn

AbstractMicroscopic colitis (MC) is a group of clinicopathologic syndrome characterized by chronic non-bloody watery diarrhea, no significant endoscopic abnormalities, but with specific pathologic changes, which includes lymphocytic colitis and collagenous colitis. Recently, several agents have been reported to be effective for the treatment of MC. This article reviewed the advances in study on treatment of MC.

Key wordsColitis, Microscopic;Lymphocytic Colitis;Collagenous Colitis;Therapy;Budesonide

通信作者*本文，Email: hgming@njmu.edu.cn

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.01.012