孫　鑫　王承黨

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科　福建醫(yī)科大學(xué)消化系病研究室(350005)

吸煙對潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病和免疫功能的影響

孫鑫*王承黨#

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科福建醫(yī)科大學(xué)消化系病研究室(350005)

摘要潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，其發(fā)病與遺傳、環(huán)境、免疫等因素密切相關(guān)。流行病學(xué)資料表明UC在戒煙者和從不吸煙者中更為多見，目前吸煙者UC患病率較低且臨床癥狀較輕。研究顯示吸煙可能通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞功能以及Th1/Th2免疫平衡，起到改善UC腸道炎癥的作用。本文就吸煙對UC發(fā)病以及患者免疫功能的影響作一綜述。

關(guān)鍵詞吸煙；尼古丁；結(jié)腸炎，潰瘍性；免疫；Th1-Th2平衡；細(xì)胞因子類

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一組病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性 結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)。目前觀點認(rèn)為IBD與遺傳、環(huán)境、免疫等因素密切相關(guān)。流行病學(xué)資料表明UC在戒煙者和從不吸煙者中更為多見，目前吸煙者UC患病率較低且臨床癥狀較輕。本文就吸煙對UC發(fā)病以及患者免疫功能的影響作一綜述。

一、UC患者免疫功能的變化

1. 體液免疫：UC患者血清IgG、IgA水平明顯升高，IgM水平無明顯變化，部分患者外周血中可檢測到免疫復(fù)合物。應(yīng)用免疫熒光法的研究發(fā)現(xiàn)UC患者結(jié)腸黏膜固有層存在IgG補體3c和免疫復(fù)合物，補體3c表達隨IgG水平升高而增強，尤以活動期UC為著[1]。免疫復(fù)合物可激活補體系統(tǒng)，造成腸黏膜損傷，導(dǎo)致胃腸道慢性病變。UC患者免疫球蛋白水平的變化和免疫復(fù)合物的形成系由CD4+Th細(xì)胞所介導(dǎo)，CD4+Th細(xì)胞釋放的淋巴因子可刺激B細(xì)胞增殖、成熟，分泌免疫球蛋白，導(dǎo)致免疫復(fù)合物形成。應(yīng)用人類血清蛋白和抗血清白蛋白預(yù)制成的復(fù)合物可成功復(fù)制UC動物模型，證實免疫復(fù)合物在UC發(fā)病中起一定作用。

2. 細(xì)胞免疫：UC患者外周血T細(xì)胞、白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率、巨噬細(xì)胞游走抑制試驗的移動指數(shù)均降低，提示細(xì)胞免疫功能下降?；颊呓Y(jié)腸黏膜中可檢測到大量漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子，在局部炎癥和免疫反應(yīng)中起重要作用。其中白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等是介導(dǎo)UC發(fā)病的重要細(xì)胞因子，IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等則具有抗炎作用，兩類細(xì)胞因子處于動態(tài)平衡以維持腸道正常免疫功能，一旦失衡，則易發(fā)生UC[2]。

①Th細(xì)胞：正常狀態(tài)下，Th1與Th2細(xì)胞處于動態(tài)平衡，兩者相互作用，調(diào)節(jié)機體免疫平衡。Th1型細(xì)胞因子主要有IL-12、干擾素-γ(IFN-γ)、TNF-α，介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答；而Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13，介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，并參與黏膜防御反應(yīng)。Th1/Th2細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子形成互為因果的細(xì)胞-細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，Th1/Th2平衡紊亂可致促炎與抗炎細(xì)胞因子失衡，后者的失衡又影響Th1/Th2細(xì)胞功能，進而引發(fā)IBD。有研究指出Th1細(xì)胞在CD中占優(yōu)勢，Th2細(xì)胞則與UC關(guān)系密切；但亦有研究認(rèn)為UC發(fā)病是Th2與Th1細(xì)胞共同作用的結(jié)果，UC早期Th1型免疫應(yīng)答增強，晚期則以Th2型免疫應(yīng)答占優(yōu)勢[3]。

②細(xì)胞因子：促炎細(xì)胞因子主要包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α、IFN-γ等，抗炎細(xì)胞因子主要包括IL-4、IL-10、TGF-β等。UC患者血清、結(jié)腸黏膜促炎細(xì)胞因子水平常明顯升高。有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸黏膜IL-1、IL-8 mRNA表達與UC炎癥程度呈正相關(guān)，可作為臨床疾病嚴(yán)重程度和療效判斷指標(biāo)[4-5]。IL-6的生物學(xué)效應(yīng)類似于IL-1β，在慢性腸道炎癥的發(fā)病中起重要作用。UC患者血清、結(jié)腸黏膜IL-6水平均高于正常對照；活動期UC患者結(jié)腸黏膜IL-6水平高于緩解期，但與病變部位、病變范圍無關(guān)[6]。TNF-α在UC發(fā)病中起重要作用，其檢測可能對了解UC疾病嚴(yán)重程度和活動度具有重要意義[7]。針對TNF-α的單克隆抗體如英夫利西單抗對UC具有一定誘導(dǎo)緩解和維持緩解作用。

IL-4對淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β、TNF-α和氧自由基，作用具有量-效關(guān)系[8]。UC患者 IL-4分泌細(xì)胞數(shù)量減少、IL-4 mRNA表達和蛋白分泌均明顯下調(diào)，因此IL-4可作為監(jiān)測UC疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。IL-10是典型的抗炎和抑制性細(xì)胞因子，IL-10基因敲除小鼠可產(chǎn)生結(jié)腸炎癥狀?；顒悠赨C患者血清IL-10水平明顯降低，尤以病變范圍大、病情嚴(yán)重者為著，緩解期時雖有所上升，但仍低于正常對照；IL-10表達亦與疾病活動度有關(guān)，隨病變加重呈下降趨勢，血清IL-10水平與UC疾病活動指數(shù)和CRP均呈負(fù)相關(guān)，因此可作為評估UC疾病狀態(tài)的參考指標(biāo)[9]。TGF-β是一種多功能細(xì)胞因子，能調(diào)節(jié)多種免疫和非免疫細(xì)胞的生長、分化，對結(jié)腸黏膜炎癥具有明顯抑制作用，是UC發(fā)病的主要抗炎因子[5]。

二、吸煙與UC的關(guān)系

大量研究表明吸煙對UC具有保護作用，但可增加CD發(fā)生風(fēng)險，而戒煙則可使UC惡化，并改善CD病情；UC主要發(fā)生于不吸煙和戒煙人群中。Mahid等[10]的研究顯示，與終生不吸煙者相比，目前吸煙者的UC發(fā)生風(fēng)險降低(OR=0.58, 95% CI: 0.45~0.75)，已戒煙者的UC發(fā)生風(fēng)險增加(OR=1.79, 95% CI: 1.37~2.34)；兒童期主動吸煙可增加UC發(fā)生風(fēng)險(10歲前吸煙，OR=7.02；10~15歲吸煙，OR=3.46)，出生前母親被動吸煙者UC發(fā)生風(fēng)險有增加趨勢(OR=1.53, 95% CI: 0.93~2.49)。UC發(fā)病后，吸煙可改善病程，減少患者對結(jié)腸切除術(shù)的需求。一項納入1 489例UC患者的分析顯示，目前吸煙者行結(jié)腸切除術(shù)的概率低于不吸煙者(OR=0.57, 95% CI: 0.38~0.85)[11]。

吸煙對UC的影響與性別和診斷時年齡有關(guān)。保護作用主要是針對青壯年(18~54歲)，對兒童和老年人(>55歲)則無明顯保護作用；目前吸煙可推遲男性的UC診斷年齡(吸煙者對不吸煙者：40.1歲對36.3歲，P=0.039)，目前吸煙女性診斷UC的平均年齡則較不吸煙者提前[12]。一項關(guān)于吸煙與女性IBD發(fā)生風(fēng)險的前瞻性研究[13]發(fā)現(xiàn)，與從不吸煙者相比，目前吸煙的女性發(fā)生UC的HR為0.86(95% CI: 0.61~1.20)，既往吸煙HR為1.56(95% CI: 1.26~1.93)，戒煙后2~5年HR高達3.06(95% CI: 2.00~4.67)，且風(fēng)險增加可持續(xù)20年以上。

主動吸煙對激素依賴IBD患者對硫唑嘌呤的應(yīng)答無明顯影響，但可能降低患者對藥物的耐受性[14]。已戒煙的難治性UC患者復(fù)吸小劑量煙草(平均8.6支/d)，可在停用激素后維持臨床緩解[15]。與安慰劑相比，經(jīng)皮尼古丁貼劑治療4~6周可有效促進UC臨床緩解(OR=2.56, 95% CI: 1.02~6.45)，但尼古丁并不比常規(guī)藥物更具優(yōu)勢且不良反應(yīng)較明顯[16]。

關(guān)于吸煙與UC的關(guān)系，亦有研究持不同觀點。我國一項針對UC危險因素開展的大樣本多中心病例對照研究[17]未發(fā)現(xiàn)吸煙與UC發(fā)病間存在相關(guān)性；研究亦未發(fā)現(xiàn)吸煙與UC在猶太人中存在內(nèi)在聯(lián)系。

三、吸煙對UC免疫功能的影響

T細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞激活在IBD發(fā)病中起重要作用。吸煙的CD患者外周血單核細(xì)胞功能受損，分泌趨化因子和細(xì)胞因子的能力降低，吸煙的UC患者單核細(xì)胞功能則不受影響[18]。研究[19]發(fā)現(xiàn)人類腸黏膜固有層T細(xì)胞存在尼古丁乙酰膽堿受體(nAChR)，慢性尼古丁刺激可通過nAChR調(diào)節(jié)免疫平衡而使Th1型免疫應(yīng)答占優(yōu)勢，從而改善Th2型腸炎，這可能是尼古丁對UC發(fā)揮保護作用的分子機制之一。以惡唑酮和三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎模型(兩種模型分別以IL-4和IL-12升高為主，即Th2型和Th1/Th17型結(jié)腸炎模型)，發(fā)現(xiàn)尼古丁治療可減輕惡唑酮誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，伴結(jié)腸調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比率增高和Th17細(xì)胞減少，IL-10表達上調(diào)，IL-17產(chǎn)生受抑；對于TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，尼古丁則可使炎癥加劇。進一步探討尼古丁對兩種結(jié)腸炎模型呈現(xiàn)不同作用的機制，發(fā)現(xiàn)與惡唑酮和TNBS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子環(huán)境分別能上調(diào)和下調(diào)結(jié)腸CD4+T細(xì)胞的抗炎性α7nAChR表達有關(guān)[20]。將小鼠暴露于香煙煙霧(模擬人類吸煙習(xí)慣)2周，再以葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)結(jié)腸炎模型，結(jié)果顯示模型小鼠結(jié)腸炎癥明顯改善，伴結(jié)腸Th1/Th17型促炎細(xì)胞因子TNF、IFN-γ、IL-17等表達降低，抗炎細(xì)胞因子IL-10等表達增高，恒定自然殺傷T細(xì)胞(iNKT細(xì)胞)募集在此保護效應(yīng)中起關(guān)鍵作用[21]。研究[22]發(fā)現(xiàn)僅口服小劑量(12.5~25 mg/mL)尼古丁可減輕DSS結(jié)腸炎小鼠模型的疾病嚴(yán)重程度和結(jié)腸組織學(xué)損害，降低結(jié)腸TNF-α水平，皮下注射和微泵注入的給藥方式以及口服大劑量尼古丁均無此作用，表明吸煙對UC腸黏膜免疫功能的影響與其劑量和作用途徑有關(guān)。此外，尼古丁對UC的保護作用還與其調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達失調(diào)，進而影響細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡有關(guān)[23]。

煙草的另一重要成分一氧化碳(CO)可促進腸梗阻性結(jié)腸炎小鼠IL-10表達，表達量為未予CO治療小鼠的3倍[24]，提示除尼古丁之外，CO亦參與了煙草對UC的保護效應(yīng)。

四、結(jié)語與展望

UC的發(fā)病與CD4+Th細(xì)胞介導(dǎo)的免疫球蛋白水平變化和免疫復(fù)合物形成激活補體系統(tǒng)、造成腸黏膜損傷，以及Th1/Th2平衡紊亂引起的促炎與抗炎細(xì)胞因子失衡有關(guān)。吸煙可能通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞功能以及Th1/Th2免疫平衡，起到改善UC腸道炎癥的作用，T細(xì)胞上的α7nAChR表達上調(diào)和iNKT募集參與了此調(diào)節(jié)過程。煙草成分用于UC治療的主要問題在于其長期使用的致癌風(fēng)險，有待進一步研究加以解決。

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(2014-07-12收稿；2014-08-07修回)

Effects of Smoking on Occurrence and Immune Function of Ulcerative Colitis

SUNXin,WANGChengdang.DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity;InstituteofDigestiveDiseases,FujianMedicalUniversity,Fuzhou(350005)

Correspondence to: WANG Chengdang, Email: wangcdhl@sina.com

AbstractUlcerative colitis (UC) is a chronic non-specific inflammatory bowel disease of uncertain etiology; genetic, environmental factors and immune disorders are thought to be involved in the pathogenesis of UC. Epidemiological studies revealed that UC was frequently diagnosed in ex-smokers and non-smokers, whereas the prevalence and clinical symptoms of UC were reduced in current smokers. It has been demonstrated that smoking may exert anti-inflammatory effect in UC by modulating T cells and mononuclear macrophages and balancing Th1/Th2 immune responses. In this review article, the effects of smoking on occurrence and immune function of UC were summarized.

Key wordsSmoking;Nicotine;Colitis, Ulcerative;Immunity;Th1-Th2 Balance;Cytokines

通信作者#本文，Email: wangcdhl@sina.com

DOI:*Email: 623634897@qq.com